專利名稱：一種含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物及應(yīng)用，特別涉及一種能使糖尿病患者痊愈的含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA)是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖卟?其特征是對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，以雙手、腕、肘、膝跺和足關(guān)節(jié)的疼痛腫脹及晨僵為常見?；颊呖捎邪l(fā)熱、貧血、皮下結(jié)節(jié)、血管炎、心包炎、淋巴結(jié)腫大等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，其發(fā)病病因尚未明確，可能與感染、遺傳、自身免疫反應(yīng)有關(guān)，其病理改變主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的滑膜炎，隨著病情的進(jìn)展，以后可波及到關(guān)節(jié)軟骨、骨組織、關(guān)節(jié)韌帶、肌膜以及漿膜、心、肺和眼等結(jié)締組織。關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)為滑膜炎癥、滲出、細(xì)胞增殖、肉芽腫形成，當(dāng)累及軟骨和骨質(zhì)時(shí)造成軟骨及骨組織破壞出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直及功能障礙。其癥狀和體征依病情和病程有個(gè)體差異，從短暫、輕微的少關(guān)節(jié)炎到急劇進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎。受累關(guān)節(jié)以近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、肩、膝和足趾關(guān)節(jié)最為多見；頸椎、顆領(lǐng)關(guān)節(jié)、胸鎖和肩鎖關(guān)節(jié)也可受累，并伴活動(dòng)受限；骸關(guān)節(jié)受累少見。關(guān)節(jié)炎常表現(xiàn)為對(duì)稱性、持續(xù)性腫脹和壓痛，晨僵常長(zhǎng)達(dá)Ih以上。最為常見的關(guān)節(jié)畸形是腕和肘關(guān)節(jié)強(qiáng)直、掌指關(guān)節(jié)的半脫位、手指向尺側(cè)偏斜和呈“天鵝頸”樣及鈕孔花樣表現(xiàn)。重癥患者關(guān)節(jié)呈纖維性或骨性強(qiáng)直，并因關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮、痙攣失去關(guān)節(jié)功能，致使生活不能自理。除關(guān)節(jié)癥狀外，還可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外或內(nèi)臟損害，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，心、肺、腎、周圍神經(jīng)及眼等病變。傳統(tǒng)的“金字塔”治療模式是從患者接受疾病教育，理療及非留體類抗炎藥的使用開始，至少要持續(xù)6個(gè)月到I年的時(shí)間，當(dāng)療效不好時(shí)在過度到慢作用藥物，在到免疫抑制劑的使用，往往錯(cuò)過了早期控制疾病的最佳時(shí)期，導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。通過近十幾年的發(fā)展及對(duì)疾病病理特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)，防止關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，最大限度的提高患者的生活質(zhì)量，是人們治療的目標(biāo)，因此，選擇治療時(shí)機(jī)及合適的治療藥物就顯得非常重要。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療可以選擇的藥物和治療模式眾多，但早期聯(lián)合治療是近年來受到公認(rèn)的治療模式，適用于多數(shù)的RA患者。如何選擇聯(lián)用藥物及如何發(fā)揮聯(lián)合用藥最大效應(yīng)化和最小毒副作用，這顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
依據(jù)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最新治療理念，本發(fā)明的目的在于提供了一種療效更好、見效快，毒副作用小的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及醫(yī)藥用途。該藥物組合物在抗炎免疫方面的療效顯著，特別適合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其中白芍總苷和己酮可可堿的重量比為5-20 :1。優(yōu)選地，所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其中活性成分由白芍總苷和己酮可可堿組成。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其中白芍總苷和己酮可可堿的重量比為10-15 :1。再進(jìn)一步優(yōu)選地，所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其中白芍總苷和己酮可可堿的重量比為12. 5 :1。本發(fā)明所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，它是固體口服制劑。本發(fā)明所述的白芍總苷可按如下方法制備而成取干凈且干燥的白芍，粉碎，加入8-12倍重量的60%-80% (v/v)乙醇中，65-75°C保溫提取1-3次，每次2_4h，合并提取液，過濾，濾液經(jīng)減壓回收溶劑，真空濃縮成白芍粗提物；將所得白芍粗提物加入18-25倍重量的60%-80% (v/v)乙醇中溶解，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=5. 5-6. 5，采用聚苯乙烯骨架的 HPD-300大孔吸附樹脂對(duì)溶液進(jìn)行吸附，吸附至飽和后，先用水吸取雜質(zhì)至Molish反應(yīng)陰性，再用8-13倍樹脂量的60%-80% (v/v)乙醇，以1-5倍樹脂量/小時(shí)的流速洗脫，回收洗脫液，濃縮，干燥，得白芍總苷。按干燥品計(jì)算，芍藥苷(C23H28O11)含量高達(dá)65%-75%。根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，模型大鼠的血清抗CII抗體IgG、IgM水平顯著升高，炎癥關(guān)節(jié)觀察到滑膜組織、軟骨及骨破壞嚴(yán)重。與模型對(duì)照組相比，各單藥組對(duì)IgG、IgM水平的影響不顯著，而聯(lián)合用藥組卻顯示出了預(yù)料不到的治療效果，即顯著抑制了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠骨關(guān)節(jié)組織的病理學(xué)改變0° <0.01)，降低了血清中IgM和IgG的含量Gd <0.01)。與各單藥組相比，聯(lián)合用藥組的IgG、IgM含量水平及大鼠病理計(jì)分值均有極顯著性差異< O. 01)或顯著性差異< O. 05)，這表明本發(fā)明的藥物組合物中白芍總苷與己酮可可堿具有對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的協(xié)同性治療作用。因此，本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種醫(yī)藥新用途，即上述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述的關(guān)節(jié)炎為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明的藥物組合物在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面，獲得了白芍總苷和己酮可可堿的協(xié)同性治療作用，顯著抑制了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠骨關(guān)節(jié)組織的病理學(xué)改變，同時(shí)降低了血清中IgM和IgG的含量。另外，與其他抗風(fēng)濕藥相比，本發(fā)明的藥物價(jià)格便宜，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，便于長(zhǎng)期服用。
具體實(shí)施例以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明所述的白芍總苷按照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄V D)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液[O. 05mol/L 磷酸氫二鉀液-0.05mol/L 磷酸二氫鉀液(80:20)，pH 值為 7. 4]-甲醇(65:35)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于1500，芍藥苷峰與相鄰峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法取本品約20mg，精密稱定，置IOml量瓶中，加50%甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取芍藥苷對(duì)照品適量，加50%甲醇溶解并定量稀釋制成每Iml中含Img的溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
實(shí)施例I白芍總苷的提取純化
取干凈且干燥的白芍，粉碎，加入10倍重量的70% (v/v)乙醇中，65-75°C保溫提取3次，每次3h，合并提取液，過濾，濾液經(jīng)減壓回收溶劑，真空濃縮成白芍粗提物；將所得白芍粗提物加入20倍重量的70%( v/v)乙醇中溶解，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH=6，采用聚苯乙烯骨架的HPD-300大孔吸附樹脂對(duì)溶液進(jìn)行吸附，吸附至飽和后，先用水吸取雜質(zhì)至Molish反應(yīng)陰性，再用10倍樹脂量的70%(v/v)乙醇，以3倍樹脂量/小時(shí)的流速洗脫，回收洗脫液，濃縮，干燥，得淡黃棕色粉末白芍總苷。按干燥品計(jì)算，芍藥苷(C23H28O11)含量高達(dá)72. 2%。實(shí)施例2白芍總苷聯(lián)合己酮可可堿對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠抗炎免疫效果研究
健康雄性SD大鼠，清潔級(jí)，體重(170± 10) g。將大鼠隨機(jī)分為五組，模型對(duì)照組、正常對(duì)照組、白芍總苷組、己酮可可堿組、聯(lián)合用藥組，每組12只。除正常對(duì)照組外，其余3組按文獻(xiàn)(Xiong Cai, Hua Zhou, Yuen Fan Wong, etal. Suppression of the onset andprogression of collagen-induced arthritis in rats by QzFGJS,a preparation froman anti-arthritic Chinese herbal formula[J]. Journal of Ethno—pharmacology2007 (110):39 - 48.)方法制備膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎模型，造模后第7天開始給試驗(yàn)組大鼠灌胃給藥，每天I次，連續(xù)6周，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌服等容積蒸餾水。具體給藥方式參加表I。表I各組大鼠的灌胃受試物及劑量
權(quán)利要求
1.一種含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其中白芍總苷和己酮可可堿的重量比為 5-20 lo
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其特征在于活性成分由白芍總苷和己酮可可堿組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其特征在于白芍總苷和己酮可可堿的重量比為10-15 :1。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其特征在于白芍總苷和己酮可可堿的重量比為12. 5 :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其特征在于它是固體口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述的關(guān)節(jié)炎為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含白芍總苷和己酮可可堿的藥物組合物，其中白芍總苷和己酮可可堿的重量比為5-201。該藥物組合物在抗炎免疫方面的療效顯著，特別適合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102824422SQ20121034455
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月18日
發(fā)明者王學(xué)政, 魯俞江, 尤斌, 林愛弟, 陳旦鳳, 陳勝勝, 楊海玲, 孫卓亞 申請(qǐng)人:寧波立華制藥有限公司