一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及醫(yī)療器械的滅菌技術(shù)，特別是一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法。本發(fā)明采用低溫、低濕的環(huán)氧乙烷滅菌的方法對可降解支架進行滅菌。該方法在滅菌過程中對高分子的分子鏈結(jié)構(gòu)不會產(chǎn)生影響，滅菌后支架材料的分子量與滅菌前相比幾乎沒有下降，滅菌后可降解支架的結(jié)晶度、韌性、強度等性能也不發(fā)生顯著變化，從而解決了現(xiàn)有的EO滅菌對可降解高分子材料的不良影響。
【專利說明】—種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及醫(yī)療器械的滅菌技術(shù)，特別是一種適用于生物可降解支架的低溫滅菌方法。
【背景技術(shù)】
[0002]支架是目前最常用的血管成形術(shù)中的器械之一，用于治療各種疾病導致的管腔狹窄。由于現(xiàn)有的金屬支架長期滯留人體內(nèi)，會引發(fā)支架內(nèi)血栓形成和血管晚期再狹窄，因此生物可降解的高分子支架成為了新一代血管支架的研究熱點。滅菌是支架制造和生產(chǎn)中必不可少的一道環(huán)節(jié)，現(xiàn)有的金屬支架(特別是藥物支架)滅菌主要是較高溫下以環(huán)氧乙烷(EO)的方式進行。環(huán)氧乙烷的滅菌機理是利用擴散能力強、穿透能力快的環(huán)氧乙烷氣體分子與細菌蛋白質(zhì)分子、酶、核酸中的氨基、羥基、羧基或巰基相結(jié)合，對菌體細胞的代謝產(chǎn)生不可逆的破壞，從而殺滅細菌。在環(huán)氧乙烷作用的過程中，必須有溫度和水兩個因素的輔助，溫度增強EO的滅活能力，水分子促進蛋白質(zhì)變性，所以目前的環(huán)氧乙烷滅菌的溫度范圍一般為40-55 °C。
[0003]EO滅菌涉及四要素:溫度、濕度、濃度和時間。溫度達到60°C以上，EO就會發(fā)生聚合，因此滅菌最適宜的溫度是55 °C左右。在40°C以下，溫度每升高I (TC，對芽孢的殺滅率提高一倍；4(T55°C，殺菌效果不隨溫度增加而增加。水提供了滅菌的介質(zhì)，既能促進EO開環(huán)，又能促使微生物蛋白質(zhì)變性。當相對濕度為30%飛0%時，殺菌效果是最佳的，濕度小于20%或者大于80%，殺菌效果減弱。EO濃度與殺菌效果的關(guān)系，根據(jù)不同的溫度來定，40°C以下，EO濃度越高 ，殺菌效率越高；40°C以上這種關(guān)系不明顯。濃度高也會造成其他負面影響，比如EO殘留量大，對產(chǎn)品解析造成困難等。滅菌時間越長，滅活效果越好。
[0004]可降解高分子支架與傳統(tǒng)的金屬支架不同，具有不耐高溫、不耐潮濕、抗輻射性能差、性能不穩(wěn)定等弱點，所以金屬支架的滅菌方法或者滅菌參數(shù)不適用于可降解高分子支架。環(huán)氧乙烷滅菌要求支架長時間置于較高溫、潮濕環(huán)境中，會導致可降解高分子的性質(zhì)發(fā)生變化，比如水解、結(jié)晶等。
[0005]由于EO滅菌的這些問題，目前也有一些研究利用電子束或者伽馬射線的方法對可降解支架進行輻射滅菌，但是輻射滅菌對高分子的分子量損傷很大，也存在著較大的問題。
[0006]美國專利N0.20110209442公開了一種利用電子束對可降解支架進行滅菌的方法，要求輻照劑量不得超過15kGy。另一篇美國專利N0.7964136公開了一種利用伽馬射線對可降解支架進行滅菌的方法，要求輻射劑量為2.5Mrad (轉(zhuǎn)換等于25kGy)，但在滅菌前必須使樣品密封在惰性氣體氛圍中。
[0007]上述這些專利采用減小劑量、氣體保護等方法，旨在盡量減小輻射滅菌過程對可降解高分子的損傷。但是高分子的分子量依然有20%_30%的下降。伴隨著分子量下降，高分子的強度、降解周期都會降低，從而影響可降解支架的性能。
[0008]目前還未見環(huán)氧乙烷滅菌方法應用于可降解支架滅菌的報道。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為了解決生物可降解支架的滅菌技術(shù)問題，克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足和缺陷，本發(fā)明專利申請?zhí)峁┝艘环N滅菌方法，采用了低溫、低濕的環(huán)氧乙烷滅菌的方法對可降解支架進行滅菌。該方法在滅菌過程對高分子的分子鏈結(jié)構(gòu)不會產(chǎn)生影響，滅菌后支架材料的分子量與滅菌前相比幾乎沒有下降，滅菌后可降解支架的結(jié)晶度、韌性、強度等性能也不發(fā)生顯著變化，從而解決了現(xiàn)有的EO滅菌對可降解高分子材料的不良影響。
[0010]具體而言，本發(fā)明提供一種適用于可降解聚合物支架的環(huán)氧乙烷滅菌方法，包括下列步驟:
[0011]提供可降解聚合物支架；
[0012]將支架壓握到輸送器上，并將支架連同輸送器一起，采用透析袋進行密封包裝；
[0013]送入滅菌室，然后設(shè)置EO滅菌參數(shù):溫度20_40°C，最優(yōu)溫度區(qū)間30_35°C;相對濕度20-60%，最優(yōu)濕度區(qū)間35-50% ；E0濃度500_800mg/L，最優(yōu)區(qū)間600_700mg/L ;滅菌時間4-8小時；以及
[0014]滅菌后對支架和輸送器進行解析，解析溫度20_45°C，最優(yōu)區(qū)間25-30°C，時間大于24小時，解析環(huán)境是真空。
[0015]根據(jù)本發(fā)明，該支架可以是裸支架也可以是帶藥物涂層的支架。支架采用的高分子聚合物材料包括但不限于聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、 酪氨酸聚碳酸酯，及它們的共混物或共聚物等。根據(jù)材料及其組分的不同，支架在人體內(nèi)的降解周期從兩個月到三年可以任意選擇。支架采用激光切割聚合物管材或者聚合物纖維編織的方法得到，形成圓柱形的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，能夠達到壓縮和擴張的目的。
[0016]根據(jù)本發(fā)明，支架輸送器包括球囊、導管、導絲、顯影點、連接件等組成部分，導管和導絲起到將支架導入人體病變部位的作用，球囊起到擴張支架的作用，顯影點起到在體內(nèi)跟蹤支架位置的作用。
[0017]根據(jù)本發(fā)明，滅菌室中的溫度和濕度在達到平衡前，可以進行預熱或預除濕的步驟。排出EO氣體可以采用抽真空、通空氣的方式反復進行換氣，直到支架和輸送器上的EO氣體殘留達到標準的要求。
[0018]滅菌后的支架分子量與滅菌前相比，下降的幅度不超過10%，力學性能維持在原水平上未見下降。支架和輸送器的無菌測試結(jié)果顯示，器械上存在存活微生物的概率能夠達到標準YY/T 0615-1:2007所要求的IXKT6以下。EO殘留量也在標準IS010993所要求的10 u g/cm2范圍內(nèi)。
【具體實施方式】
[0019]為了進一步理解本發(fā)明，下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的優(yōu)選方案進行描述。這些描述只是舉例說明本發(fā)明方法的特征和優(yōu)點，而非限制本發(fā)明的保護范圍。
[0020]實施例一:
[0021]本實施例中用熔融擠出的方法得到聚(左旋乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA，其中兩單體的共聚比例為85:15)管材,壁厚1.5mm,外徑3mm。將上述管材用飛秒激光機切割成長度15mm的支架。利用壓握機將支架壓在輸送器前端折疊好的球囊上，球囊平直段的長度要略大于支架長度。將帶有支架的輸送器放入盤管，并以透析袋進行密封包裝。
[0022]將包裝好的支架放入滅菌室，溫度設(shè)置為35°C，相對濕度設(shè)置為45%，預加溫加濕階段過后，滅菌環(huán)境基本穩(wěn)定。加入EO的濃度為600mg/L，使支架在EO環(huán)境中暴露時間為4小時。然后反復抽真空放氣，排凈EO氣體，解析在產(chǎn)品上殘留的E0，常溫72小時后殘留量即可滿足滅菌標準的要求。
[0023]滅菌后的樣品送檢進行無菌測試和細胞毒測試(測試分別依據(jù)標準GB18281.1-2000和GB/T 16886.5-2003進行)，測試結(jié)果顯示，支架和輸送器均達到理想的滅菌效果，且細胞毒測試結(jié)果為I級。支架的徑向支撐力與滅菌前在同一水平上，未見明顯下降；支架的分子量下降6%，不會影響其降解行為。
[0024]實施例二:
[0025]本實施例用直徑1_的左旋聚乳酸(PLLA)纖維編織出了長度為12_，外徑3.5mm的可降解支架。將支架壓握并以透析袋包裝，放入滅菌室。滅菌溫度設(shè)置為33°C，相對濕度為40%，EO濃度為700mg/L，滅菌暴露時間為6小時。滅菌后在30°C真空條件下解析72小時。
[0026]支架和輸送器的EO殘留量滿足標準要求的IOy g/cm2以下，產(chǎn)品表面及內(nèi)部均無菌，細胞毒試驗結(jié)果顯示0級。支架的徑向支撐力下降幅度不超過4%，分子量下降程度不超過6%，降解周期與滅菌前相比無變化。
[0027]實施例三:
[0028]本實施例中用熔融擠出的方法得到聚左旋乳酸(PLLA)管材，壁厚1.2mm，外徑
3.5_，用飛秒激光機切割成18_的支架。將藥物雷帕霉素與外消旋聚乳酸(PDLLA)以1:1的比例共混，并溶于四氫呋喃，采用噴涂的工藝，在支架表面形成藥物涂層。將該藥物支架壓握并以透析袋進行包裝。
[0029]支架放入滅菌室后，設(shè)置溫度32°C，濕度35%，EO濃度600mg/L，暴露時間4小時。常溫真空解析72小時。
[0030]滅菌后用顯微鏡觀察支架的表面，藥物涂層完整，未發(fā)現(xiàn)涂層脫落或者開裂的現(xiàn)象。藥物的HPLC測試結(jié)果表明，特征峰的面積和位置都未發(fā)生明顯變化，藥物結(jié)構(gòu)和功能不受滅菌過程的影響。在體外測試藥物釋放曲線，3天內(nèi)藥物釋放量達到60%，30天內(nèi)藥物釋放量達到80%。30天后，用顯微鏡觀察支架的表面，載藥涂層與支架表面貼合良好，未出現(xiàn)鼓脹和脫落現(xiàn)象。
[0031]本發(fā)明的有益效果
[0032]本發(fā)明專利申請采用了一種不同于現(xiàn)有的滅菌方法，即環(huán)氧乙烷(EO)對生物可降解支架進行滅菌。滅菌參數(shù)特點是低溫和低濕，區(qū)別于傳統(tǒng)的金屬支架。
[0033]滅菌后的支架分子量與滅菌前相比，下降的幅度不超過10%，力學性能維持在原水平上未見下降。支架和輸送器的無菌測試結(jié)果顯示，微生物殺滅率能夠達到標準要求，EO殘留量也在標準要求的范圍內(nèi)。
[0034]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的核心思想。應當指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明方法進行若干改進和修飾，但這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求請求保護的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種適用于可降解聚合物支架的環(huán)氧乙烷滅菌方法，包括下列步驟: 提供可降解聚合物支架； 將支架壓握到輸送器上，并將支架連同輸送器一起，采用透析袋進行密封包裝； 送入滅菌室，然后設(shè)置EO滅菌參數(shù):溫度20-40°C，最優(yōu)溫度區(qū)間30-35°C ;相對濕度20-60%，最優(yōu)濕度區(qū)間35-50% ;E0濃度500_800mg/L，最優(yōu)區(qū)間600_700mg/L ;滅菌時間4-8小時；以及 滅菌后對支架和輸送器進行解析，解析溫度20-45°C，最優(yōu)區(qū)間25-30°C，時間大于24小時，解析環(huán)境是真空。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中支架是裸支架，或是帶藥物涂層的支架。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中支架采用的高分子聚合物材料包括但不限于，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚己內(nèi)酯、聚二氧六環(huán)酮、聚酸酐、酪氨酸聚碳酸酯，及它們的共混物或共聚物。
4.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中根據(jù)材料及其組分的不同，支架在人體內(nèi)的降解周期從兩個月到三年任意選擇。
5.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中支架采用激光切割聚合物管材或者聚合物纖維編織的方法得到，形成圓柱形的網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，能夠壓縮和擴張。
6.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中支架輸送器包括球囊、導管、導絲、顯影點和連接件組成部分。
7.前述權(quán)利要求任一項所述的方法，其中滅菌室中的溫度和濕度在達到平衡前，可以進行預熱或預除濕的步驟，排出EO氣體可以采用抽真空、通空氣的方式反復進行換氣，直到支架和輸送器上的EO氣體殘留達``到標準要求。
【文檔編號】A61L101/44GK103656701SQ201210337139
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月12日
【發(fā)明者】王一涵, 黃楚波, 孟娟, 羅七一 申請人:上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團）有限公司