專利名稱：骨形成蛋白-4在篩選抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種蛋白的新用途,特別涉及骨形成蛋白-4 (bone morphogeneticprotein-4)及其細(xì)胞信號(hào)通路作為篩選抗心肌肥厚、抗心衰、抗心臟纖維化的藥物中的用途，本發(fā)明還涉及骨形成蛋白-4的拮抗劑及\或骨形成蛋白-4信號(hào)通路阻斷劑及其在制備抗心肌肥厚、抗心衰、抗心臟纖維化的藥物中的用途。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心肌肥厚、心衰、心律失常是危害嚴(yán)重的心臟疾病，可導(dǎo)致猝死發(fā)生。發(fā)展中國家大約2%成年人患心衰，超過65歲后，此比例可增加到6-10%。目前用于心肌肥厚、心衰長期治療的藥物主要有利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素I型受體拮抗劑、beta-腎上腺素受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑等；用于心律失常治療的藥物主要有鈉通道阻斷 齊U、鈣通道阻斷劑、鉀通道阻斷劑、beta-腎上腺素受體阻斷劑等。這些藥物主要是改善心衰癥狀而不能抑制心衰進(jìn)程，改善心律失常癥狀而不能徹底治愈心律失常，因此需要開發(fā)新型的能夠抑制心肌肥厚、心衰、心律失常發(fā)生發(fā)展的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供骨形成蛋白-4在篩選抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物中的用途；本發(fā)明的目的之二是是提供一種含有骨形成蛋白-4的拮抗藥及\或生成抑制藥及\或骨形成蛋白-4的信號(hào)阻斷藥的藥物組合物；本發(fā)明的目的之三是提供所述的藥物組合物在制備抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物中的用途。為了達(dá)到以上目的本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)了骨形成蛋白_4 (bone morphogenetic protein-4)及其細(xì)胞信號(hào)通路與心肌肥厚、心衰、心律失常病癥的相關(guān)性，因此提出了骨形成蛋白-4在篩選抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物中的用途。在本發(fā)明中，優(yōu)選的，所述的骨形成蛋白_4 (Bone morphogenetic protein4 [Homo sapiens])，其 GenBank 登錄號(hào)為 AAH20546. I，其氨基酸序列如 SEQ ID NO. I 所示。在本發(fā)明中，可用于篩選的藥物包括骨形成蛋白-4的生成抑制藥、骨形成蛋白-4的拮抗藥、骨形成蛋白-4的受體阻斷藥或骨形成蛋白-4的下游信號(hào)拮抗藥。進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種抗心肌肥厚、抗心衰、抗心臟纖維化的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中含有選自以下藥物中一種或幾種骨形成蛋白-4的生成抑制藥、骨形成蛋白-4的拮抗藥、骨形成蛋白-4的受體阻斷藥或骨形成蛋白-4的下游信號(hào)拮抗藥。骨形成蛋白-4是一種蛋白，能夠抑制骨形成蛋白-4轉(zhuǎn)錄過程、翻譯過程且能夠作為抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物均為在本發(fā)明權(quán)利要求書的保護(hù)范圍之內(nèi)。同時(shí)，能夠拮抗(中和)骨形成蛋白-4或阻斷骨形成蛋白-4與其受體結(jié)合或阻斷骨形成蛋白-4有關(guān)信號(hào)通路且能夠作為抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物均為在本發(fā)明權(quán)利要求書的保護(hù)范圍之內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，優(yōu)選的，所述的藥物組合物中含有的骨形成蛋白-4的拮抗藥為Noggin蛋白。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，更優(yōu)選的,所述的Noggin蛋白[Homo sapiens]其GenBank登錄號(hào)為AAA83259. I，其氨基酸序列如SEQ ID NO. 2所示。Noggin蛋白是人NOG基因編碼蛋白，本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，其具有中和骨形成蛋白_4，抑制心臟離子通道重構(gòu)、抑制心房纖顫及室性心律失常的作用。在本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施例中，優(yōu)選的，所述的藥物組合物中含有的骨形成蛋 白-4拮抗藥為4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]喹啉或以其為基礎(chǔ)進(jìn)行改造后的，仍具有骨形成蛋白-4拮抗功能的類似物，其中4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-3-基]喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.骨形成蛋白-4在篩選抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物中的用途。
2.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述的骨形成蛋白-4的氨基酸序列如SEQIDNO. I所示。
3.如權(quán)利要求I所述的用途，其特征在于所述的藥物包括骨形成蛋白-4的生成抑制藥、骨形成蛋白-4的拮抗藥、骨形成蛋白-4的受體阻斷藥或骨形成蛋白-4的下游信號(hào)拮抗藥。
4.一種抗心肌肥厚、抗心衰、抗心臟纖維化的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物中含有選自以下藥物中一種或幾種骨形成蛋白-4的生成抑制藥、骨形成蛋白-4的拮抗藥、骨形成蛋白-4的受體阻斷藥或骨形成蛋白-4的下游信號(hào)拮抗藥。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中含有的骨形成蛋白-4的拮抗藥為Noggin蛋白。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物,其特征在于所述的Noggin蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO. 2 所示。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中含有的骨形成蛋白-4拮抗藥為4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基]喹啉或以其為基礎(chǔ)進(jìn)行改造后的，仍具有骨形成蛋白-4拮抗功能的類似物，其中4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[I, 5-a]嘧啶-3-基]喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
8.權(quán)利要求4-7任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備抗心肌肥厚、抗心衰或抗心臟纖維化的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了骨形成蛋白-4在篩選抗心肌肥厚、抗心衰、抗心臟纖維化的藥物中的用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。篩選藥物類型包括骨形成蛋白-4生成抑制藥、骨形成蛋白-4拮抗藥、骨形成蛋白-4受體阻斷藥及骨形成蛋白-4下游信號(hào)拮抗藥。本發(fā)明還涉及所述藥物在制備抗心肌肥厚、抗心衰、抗心律失常的藥物中的用途。研究發(fā)現(xiàn)，骨形成蛋白-4能夠誘發(fā)心肌細(xì)胞肥厚、凋亡和心臟成纖維細(xì)胞膠原分泌增加，導(dǎo)致心肌肥厚和心臟纖維化、心衰、心律失常的發(fā)生，而拮抗骨形成蛋白-4及其細(xì)胞信號(hào)通路的藥物的使用可抑制心肌肥厚發(fā)生、抑制心臟纖維化、減少心肌細(xì)胞死亡和心律失常的發(fā)生。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)高通量的藥物篩選提供了理論基礎(chǔ)，具有實(shí)踐指導(dǎo)意義。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102813927SQ20121019079
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者董德利, 孫博, 楊寶峰, 霍蓉, 劉惠彬 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)