專利名稱：13-取代小檗堿衍生物及其制備方法和作為抗結(jié)核病藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的可作為細(xì)菌抑制劑的化合物，特別涉及一類具有抗菌活性的小檗堿衍生物及其制備方法，以及此類化合物在作為藥物特別是作為抗菌藥物例如抗結(jié)核病藥物方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌引起的傳染性疾病，近年來其流行重新加重。我國是全球22個TB高負(fù)擔(dān)國家之一，患病率高，耐藥率也高。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，我國約5. 5億人感染了結(jié)核菌，其中耐藥患者超過40萬，是世界上新增結(jié)核病例最多、多藥耐藥結(jié)核病發(fā)生率最高的國家之一。因此，TB重新成為全球、特別是我國十分關(guān)注的公共衛(wèi)生和社會問題。目前，臨床廣泛使用的抗TB藥物仍然是上世紀(jì)70年代前研發(fā)的藥物，如異煙肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是臨床TB治療的一線用藥。然而，由于此類藥物的長期使用以及TB患者的用藥療程長等緣故，已不可避免地產(chǎn)生了日趨嚴(yán)重的耐藥問題；同時這些藥物還存在肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)等毒副作用，部分限制了此類藥物的臨床使用4_7。尤其我國是一個TB高發(fā)國家，面臨的問題更加嚴(yán)峻。自上個世紀(jì)七十年代中期，RNA聚合酶抑制劑——利福平成功用于臨床以來，近40年來沒有一種專門用于TB治療的藥物開發(fā)成功；也未見新結(jié)構(gòu)骨架的抗結(jié)核候選物出現(xiàn)。因此，研究新靶點、新作用機制或新化學(xué)實體的抗TB新藥，以克服“TB治療藥物的耐藥”這一全球性難題，近年來已成為全球科學(xué)家研究的重點與熱點之一。 已經(jīng)知道，小檗堿(Berberine，BBR)，又稱為黃連素，是一種常見的異喹啉生物堿，其分子式為[C2tlH18NO4]+。它存在于小檗科等四個科十個屬的許多植物中，1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩爾坦首次從Xanthoxylonclava樹皮中首次獲得。小檗堿是一種季銨生物堿，從乙醚中可析出黃色針狀晶體；熔點145°C ;溶于水，難溶于苯、乙醚和氯仿。其鹽類在水中的溶解度都比較小，例如鹽酸鹽為I : 500，硫酸鹽為I : 30。小檗堿對痢疾桿菌、大腸桿菌、肺炎雙球菌、金葡菌、鏈球菌、傷寒桿菌及阿米巴原蟲有抑制作用。臨床常用的鹽酸小檗堿為其2水合物，主要用于腸道感染及菌痢等。近來還發(fā)現(xiàn)小檗堿具有抗心律失常作用以及可以用于治療糖尿病。小檗堿的抗菌譜廣，體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具抑菌作用，其中對溶血性鏈球菌、金葡菌、霍亂弧菌。腦膜炎球菌、志賀痢疾桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌等有較強的抑制作用，低濃度時抑菌，高濃度時殺菌。對流感病毒、阿米巴原蟲、鉤端螺旋體、某些皮膚真菌也有一定抑制作用。體外實驗證實黃連素能增強白細(xì)胞及肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力。痢疾桿菌、溶血性鏈球菌、金葡菌等極易對本品產(chǎn)生耐藥性。小檗堿與青霉素、鏈霉素等并無交叉耐藥性。目前小檗堿在臨床上主要用于治療胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道感染，對于眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等有效。人們?nèi)匀黄诖行路f而有效的抗菌藥例如抗結(jié)核病的藥物用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找具有有效的抗菌例如抗結(jié)核桿菌的新化合物。本發(fā)明人令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，具有式I結(jié)構(gòu)的取代小檗堿衍生物具有令人驚奇的效果。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了以下式I化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自直鏈C6_16烷基，優(yōu)選直鏈C7_16烷基，優(yōu)選直鏈C8_16燒基。
3.權(quán)利要求I的化合物，其中R1選自正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十烷基、正i^一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中所述的R2和R3各自獨立地選自氫、羥基、Cy烷基氧基、或Cy酰氧基，其中所述的烷基任選被苯基取代；或者R2和R3連接在一起形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
5.權(quán)利要求I的化合物，其中所述的R4選自氫、羥基、Cy烷基氧基、Cy酰氧基、苯甲?；?、苯磺酰基、苯基-(V4烷基氧基-，所述的苯基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氰1基、C1 _4燒基、齒代Cu燒基、C^4燒基氧基。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中所述的F選自Cr、F_、Br_。
7.權(quán)利要求I的化合物，其為選自下列的化合物 .2，3-亞甲二氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-羥基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-芐氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-(4-甲基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9- (4-三氟甲基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-(4-氰基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物；.2，3-亞甲二氧基-9-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2,3- 二羥基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3-亞乙二氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3- 二甲氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2，3- 二乙氧基-9,10- 二甲氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物；. 2，3- 二正丙氧基-9,10- 二甲氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物； .2，3- 二正丁氧基-9,10- 二甲氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物； .2，3- 二節(jié)氧基-9,10- 二甲氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物； .2-羥基-3-甲氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； . 2-羥基-3-乙氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2-羥基-3-正丙氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； . 2-羥基-3-正丁氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2-羥基-3-芐氧基-9，10- 二甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； . 2.3.9-三羥基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； .2.3.9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； . 2-輕基-3,9- 二乙氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物； . 2-輕基-3,9- 二正丙氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物； . 2-羥基-3，9- 二正丁氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； . 2-輕基-3,9- 二節(jié)氧基-13-正羊基原小梁喊氣化物； . 2，3-亞甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-乙酸基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-甲基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9，10- 二甲氧基-13-正癸基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9，10- 二甲氧基-13-正^^一基原小檗堿氯化物； . 2，3-亞甲二氧基-9，10- 二甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； . 2，3- 二輕基-9,10- 二甲氧基-13-正壬基原小梁喊氣化物； . 2, 3-亞乙遙氧基_9,10- 甲氧基-13-正壬基原小梁喊氣化物； . 2,3- 二乙氧基_9,10-二甲氧基-13-正壬基原小梁喊氣化物； .2，3-亞甲二氧基-9-羥基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； .2.3.9-三羥基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； . 2-羥基-3，9- 二乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； . 2.3.9-三芐氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； . 2，3-亞甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； . 2,3,9,10-四甲氧基-13-正壬基原小梁喊氣化物； . 2-羥基-3-乙氧基-9，10- 二甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； . 2.3.9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小梁喊氣化物； . 2，3-亞甲二氧基-9-0-正丙?；?10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-0-正丁酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； .2，3-亞甲二氧基-9-0-正辛?；?10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物；·2，3-亞甲二氧基-9-0-正己?；?10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； · 2，3-亞甲二氧基-9-0-乙?；?10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； · 2，3-亞甲二氧基-9-0-正壬?；?10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物； · 2，3-亞乙二氧基-9-(1-溴代乙氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗堿氯化物； ·2，3-亞乙二氧基-9-羥基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗堿氯化物， 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
8.制備權(quán)利要求I至7任一項所述化合物的方法，其包括以下步驟 a)在溶劑(例如甲醇)中，在堿(例如碳酸鉀、氫氧化鈉等及其組合)存在下，使硼氫 化鈉與小檗堿反應(yīng)，得到二氫小檗堿； b)在溶劑(例如含水醇，例如含水乙醇)中，在酸(例如有機酸，例如乙酸)存在下，使二氫小檗堿與式ClriH2lri-CHO的醛(其中n = 6 16)反應(yīng)，得到13_C6_16烷基化的小檗堿(例如 Y-191)； 任選的，c)使間苯三酚用硫酸溶液處理，然后加入13-(6_16烷基化的小檗堿(例如Y-191)進(jìn)行反應(yīng)，得到2，3-二羥基-13-(6_16烷基化的小檗堿(例如B-15)； 任選的，d)在有機溶劑(例如DMF)中，在堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)存在下，使2，3-二羥基-13-(6_16烷基化的小檗堿(例如B-15)與1，2-二溴乙烷反應(yīng)，得到2，3-亞乙二氧基-13-C6_16烷基化的小檗堿(例如B-16)； 任選的，e)使9-位羥基化，和任選的進(jìn)一步使9-位羥基取代。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I至7任一項所述化合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
10.權(quán)利要求I至7任一項所述化合物在制備用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(包括人)感染性疾病(例如由細(xì)菌感染引起的疾病，例如由結(jié)核桿菌感染引起的疾病，例如結(jié)核病)的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了13-取代小檗堿衍生物及其制備方法和用途，該小檗堿衍生物其為式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中各符號如說明書所述。本發(fā)明還公開了式I化合物的制備方法，包含它們的藥物組合物，以及它們作為抗感染性疾病的藥物的用途。本發(fā)明化合物具有有效的抗菌效果特別是抗結(jié)核分支桿菌感染的效果。
文檔編號A61P31/06GK102746291SQ201210076588
公開日2012年10月24日 申請日期2012年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月19日
發(fā)明者劉延新, 宋丹青, 李迎紅, 楊延輝, 汪燕翔, 肖春玲, 蔣建東 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所