專利名稱：口服羥絲肽w/o微乳制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羥絲肽制劑，尤其是一種可延長羥絲肽的半衰期、提高羥絲肽的口服生物利用度的口服羥絲肽w/ο微乳制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
羥絲肽，化學(xué)名為環(huán)反式-4左旋-羥脯氨酰絲氨酸，首先是從日本抗肝炎藥物L(fēng)aermec (人胎盤水解物商品名)提取分離出來的具有活性的二肽，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
目前由株式會社日本生物制劑公司人工合成羥絲肽并已經(jīng)公開銷售。已有實(shí)驗表明羥絲肽具有良好的抗肝炎活性，不良反應(yīng)小。但是，羥絲肽水溶性好且分子量小(200道爾頓左右)，屬于低滲透性的藥物，滲透系數(shù)約為5. 01 X 10_6 (cm/sec)，即口服藥物的膜滲透性較差，難以通過生物膜屏障。另外由于胃腸道內(nèi)存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，直接口服羥絲肽極易發(fā)生首過效應(yīng)而被肝臟代謝消除。實(shí)驗結(jié)果是大鼠直接口服羥絲肽后，t1/2只有 3(T40min，口服吸收不完全，生物利用度約為30%，只能通過頻繁給藥，才能達(dá)到治療效果， 費(fèi)時費(fèi)力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是為了解決現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述技術(shù)問題，提供一種可延長羥絲肽的半衰期、提高羥絲肽的口服生物利用度的口服羥絲肽W/ο微乳制劑及其制備方法。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是一種口服羥絲肽W/Ο微乳制劑，其特征在于含有如下質(zhì)量百分比的組分羥絲肽0. 3 0. 4%、藥用油10 40%、乳化劑10 50%、無水乙醇10 50%及余量的去離子水。所述藥用油為三油酸甘油酯、Miglyol 812中的至少一種。所述的乳化劑為吐溫80、司盤80、單辛/癸酸甘油酯中的至少一種?！N上述口服羥絲肽W/Ο微乳制劑的制備方法，其特征在于按如下步驟進(jìn)行a.取計量的乳化劑、無水乙醇和藥用油，攪拌混合均勻，制得油相；
b.取計量的羥絲肽加到去離子水中，溶解均勻，制得水相；
c.在磁力攪拌下，將水相緩慢加入到油相中，攪拌至外觀呈澄清的油狀溶液。本發(fā)明是以羥絲肽為主要藥理成分，同時含有藥用油、乳化劑、無水乙醇(助乳化劑)及去離子水的微乳制劑，所用原料易得，制備工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定可控，外觀澄清，粒徑分布在l(Tl00nm，各相同性且熱力學(xué)穩(wěn)定，載藥量較高(0.3、.4%質(zhì)量百分比)。本發(fā)明通過口服給藥后，由于表面張力較低，可經(jīng)淋巴管吸收，能夠克服肝臟的首過效應(yīng)以及藥物分子通過胃腸道上皮細(xì)胞膜時的障礙，增大了羥絲肽與胃腸道上皮細(xì)胞接觸后的親和性， 延長羥絲肽的半衰期，提高羥絲肽口服的生物利用度，并且還具有增加療效、降低毒性的特性。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例3的透射電鏡圖。圖2為本發(fā)明實(shí)施例3的大鼠口服微乳制劑和藥物水溶液后體內(nèi)藥動學(xué)曲線圖。
具體實(shí)施例方式a.取藥用油Miglyol 812 1. 757g，乳化劑單辛/癸酸甘油酯(0D0_L)4. 771 g和無水乙醇2. 386g，在室溫下磁力攪拌均勻，得油相；
b.稱取羥絲肽35mg，超聲溶解于Iml去離子水，得水相；
c.在磁力攪拌下，在室溫下將水相緩慢加入到油相中，繼續(xù)攪拌均勻，直至得到外觀澄清的油狀溶液，采用壓制法制得軟膠囊，得到羥絲肽口服微乳制劑。所得到的微乳平均粒徑為90nm，羥絲肽含量為0. 35% (W/W)。實(shí)施例2:
a.取乳化油三油酸甘油酯3.706 g，乳化劑司盤80 1.5625g和吐溫80 0. 3125g，無水乙醇3. 751g在室溫下磁力攪拌均勻，得油相；
b.稱取羥絲肽35mg，超聲溶解于Iml去離子水，得水相；
c.將水相在室溫下滴入油相中，攪拌混勻，制得外觀澄清的油狀溶液，采用壓制法制得軟膠囊，得到羥絲肽口服微乳制劑。得到的微乳平均粒徑為80nm，羥絲肽含量為0. 33% (W/W)。實(shí)施例3
a.取乳化油三油酸甘油酯1.849g，乳化劑單辛/癸酸甘油酯(ODO-L) 3. 565g，無水乙醇3. 565g，在室溫下磁力攪拌均勻，得油相；
b.稱取羥絲肽40mg，超聲溶解于1.2mL去離子水，得水相；
c.將水相在室溫下滴入油相中，攪拌混勻，制得外觀澄清的油狀溶液，采用壓制法制得軟膠囊，得到羥絲肽口服微乳制劑。得到的微乳平均粒徑為70nm，羥絲肽含量為0. 39% (W/W)。用透射電鏡觀察本發(fā)明實(shí)施例3的羥絲肽口服微乳制劑(外觀澄清的油狀溶液)， 其透射電鏡圖如圖1所示，本發(fā)明實(shí)施例3的羥絲肽口服微乳呈球形，粒徑在70nm左右。取本發(fā)明實(shí)施例3進(jìn)行大鼠體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗，分別口服灌胃本發(fā)明實(shí)施例3(16mg/kg)和游離羥絲肽水溶液(25mg/kg)后的大鼠血藥濃度如圖2所示。結(jié)果表明本發(fā)明實(shí)施例3的羥絲肽微乳制劑在體內(nèi)的生物利用度有顯著提高，有較顯著的緩釋作用，以水溶液為對照，本發(fā)明實(shí)施例3對水溶液的AUC值之比為221. 6%。
權(quán)利要求
1.一種口服羥絲肽W/0微乳制劑，其特征在于含有如下質(zhì)量百分比的組分羥絲肽 0. 3 0. 4%、藥用油10 40%、乳化劑10 50%、無水乙醇10 50%及余量的去離子水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服羥絲肽W/0微乳制劑，其特征在于所述藥用油為三油酸甘油酯、Miglyol 812中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的口服羥絲肽W/0微乳制劑，其特征在于所述的乳化劑為吐溫80、司盤80、單辛/癸酸甘油酯中的至少一種。
4.一種如權(quán)利要求1所述的口服羥絲肽W/0微乳制劑的制備方法，其特征在于按如下步驟進(jìn)行a.取計量的乳化劑、無水乙醇和藥用油，攪拌混合均勻，制得油相；b.取計量的羥絲肽加到去離子水中，溶解均勻，制得水相；c.在磁力攪拌下，將水相緩慢加入到油相中，攪拌至外觀呈澄清的油狀溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開一種可延長羥絲肽的半衰期、提高羥絲肽的口服生物利用度的口服羥絲肽W/O微乳制劑，含有如下質(zhì)量百分比的組分羥絲肽0.3~0.4%、藥用油10~40%、乳化劑10~50%、無水乙醇10~50%及余量的去離子水。制備方法是取計量的乳化劑、無水乙醇和藥用油，攪拌混合均勻，制得油相；取計量的羥絲肽加到去離子水中，溶解均勻，制得水相；在磁力攪拌下，將水相緩慢加入到油相中，攪拌至外觀呈澄清的油狀溶液。
文檔編號A61K9/107GK102552138SQ201210047090
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月28日
發(fā)明者劉克辛, 李磊, 王長遠(yuǎn), 田燕, 蔡蕓 申請人:大連醫(yī)科大學(xué)