專利名稱：遞送活性劑的快速溶解膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛地涉及快速溶解膜。更具體說，本發(fā)明涉及用 作活性劑遞送系統(tǒng)的膜，其中，局部、透皮或透粘膜給予活性劑。背景已設(shè)計(jì)了許多系統(tǒng)，將活性劑遞送至濕潤環(huán)境如口腔。與片劑、膠囊和必須吞咽的其它劑型相比，特別是當(dāng)患者群體包括兒童、老人或其它吞咽困難的患者時(shí)，這些系統(tǒng)尤其
王電相如Kim等的美國專利6，750，921所述，采用成膜劑生產(chǎn)經(jīng)皮或透皮應(yīng)用的藥物遞送制劑，但必須包含粘合劑組合物以使藥劑保留在原位足夠長時(shí)間有效緩釋活性成分。Zhang等的美國專利6，264，891描述了可配制成口服透粘膜貼片、錠劑或糖錠、棒棒糖或口香糖的系統(tǒng)。但是，這些系統(tǒng)需要在口中較長時(shí)間，常常不理想或不實(shí)用。Tapolsky等在美國專利5，800, 832中描述了生物溶蝕膜。該膜具有粘性層和非粘性背襯層，用于粘附粘膜表面。Biegajski等在美國專利5，700, 478中描述了適用于粘膜系體腔的水溶性壓敏型粘膜粘合劑。最近，開發(fā)了快速溶解膜。這些包括用于粘附口腔粘膜的即時(shí)潤濕粘膜粘合膜，如Zerbe等的美國專利5，948，430和6，709，671所述。Leung等的美國專利6，596，298描述了快速溶解口服消耗膜，它由成膜聚合物，優(yōu)選支鏈淀粉制成，用于遞送抗微生物劑和其它活性劑。干燥時(shí)膜無粘性，但是，一施加于粘膜組織就變粘。然而，不總是需要粘膜粘合劑，因?yàn)檫m當(dāng)應(yīng)用膜的困難降低了患者順應(yīng)性。另一方面，美國專利申請US 2002/0131990A1描述了不含支鏈淀粉的食用膜，指出支鏈淀粉昂貴和不易獲得。最近開發(fā)了一種方法，用于調(diào)整在許多應(yīng)用(包括藥物和化妝品)中采用的聚合物組合物的粘合特性。該方法基于對粘合性分子機(jī)制的新發(fā)現(xiàn)。例如，參見Feldstein等(1999) Polym. Mater. Sci. Eng, 81 :465-466 ；Feldstein 等，親水壓敏型粘合劑分子設(shè)計(jì)的一般方法(General approach to the molecular design of hydrophilicpressure-sensitive adhesives),粘合劑協(xié)會第25次年會及第2屆世界粘合劑與相關(guān)現(xiàn)象的大會(Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2th World Congress onAdhesion and Relative Phenomena), 2002 年 2 月，Orlando, FL,第 I 卷(口服制劑)(OralPresentations)，第 292-294 頁；和 Chalykh 等(2002) J. Adhesion 78(8) :667_694。如上所述，由兩種明顯不相容的分子結(jié)構(gòu)類型偶聯(lián)得到壓敏型粘合劑，強(qiáng)粘合相互作用能和提高的“自由體積”之間存在良好平衡。即，PSA(壓敏型粘合劑)聚合物組合物的分子結(jié)構(gòu)中提高的自由體積與宏觀水平上顯示的高粘性和PSA材料的液體樣流動性有關(guān)，這又使粘合鍵快速形成?！罢澈舷嗷プ饔媚堋被颉罢澈夏堋毕薅?PSA組合物的粘合韌性，并在粘合連接失敗過程中消散脫離能?；谶@些發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了獲得新型親水粘合劑的一般方法，如Feldstein等的美國專利6，576，712所述。在一個實(shí)施方式中，該方法包括將非粘合性親水高分子量聚合物與能夠通過氫鍵與該聚合物交聯(lián)的較低分子量增塑劑物理混合。雖然本領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，仍然需要快速溶解膜，它具有顯著的載藥容量，易于操作，口中或其它潤濕體位中快速溶解，立刻釋放藥物，并能夠提供各種活性劑的緩釋或控釋。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供符合上文列出的理想標(biāo)準(zhǔn)的快速溶解膜，解決了本領(lǐng)域中的上述需要。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明提供將活性劑給予體表的膜，該膜包含 (a)含親水聚合物的成膜粘合劑；(b)快速溶解聚合物材料；和(C)有效量的活性劑，其中，將膜施加于濕潤體表后，約10分鐘內(nèi)所述成膜粘合劑和快速溶解材料有效促進(jìn)膜的溶解。儲存期間和應(yīng)用之前優(yōu)選膜無粘性，從而易于從任何包裝中揭下，置于活性劑遞送區(qū)域中，例如舌下。通常選擇組分的比例以使膜不具有粘膜粘合性，即膜不能粘附于粘膜表面?？焖偃芙庾饔靡部捎糜诜乐箤Ψ胖媚さ捏w表的粘合。將膜施加于體表之后，膜在濕潤環(huán)境中快速溶解，從而促進(jìn)活性劑的快速釋放?！翱焖偃芙狻敝甘┘雍竽ねǔＴ谛∮诩s10分鐘內(nèi)溶解，通常至少5秒，優(yōu)選至少30秒。由于活性劑與膜的緊密結(jié)合，在優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性劑也被快速遞送。發(fā)明詳述在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解除非另有所述，本發(fā)明不限于具體的材料或制造方法，它們可以變化。也應(yīng)理解本文所用的術(shù)語目的是僅用于描述具體的實(shí)施方式，而非限制。必須注意在本說明書和附帶權(quán)利要求書中，除非文中有明確說明，所述英文單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)。因此，例如“親水聚合物”不僅包括一種親水聚合物，也包括兩種或多種不同親水聚合物的組合或混合物，對于“快速溶解材料”包括兩種或多種不同快速溶解材料的組合或混合物以及一種快速溶解材料等。在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中，按照以下所述的定義使用以下術(shù)語。“疏水”和“親水”聚合物的定義是基于在100%相對濕度下聚合物所吸收的水蒸汽量來確定的。按照這種分類，疏水聚合物在100%相對濕度(“rh”)下只能吸收至多I重量％水，而中等親水的聚合物可吸收1-10重量％水，親水聚合物能吸收10重量％以上的水，而吸濕聚合物吸收20%以上的水。“水可溶脹的”聚合物是當(dāng)浸泡在水性介質(zhì)中時(shí)所吸收的水量大于其本身重量至少25重量％，較好是至少其本身重量50重量％水的聚合物。術(shù)語“非共價(jià)”鍵包括氫鍵、靜電(離子)鍵、或任何其它弱相互作用如范德華力和疏水相互作用。術(shù)語“聚合物”或“聚合材料”包括線型和支鏈聚合物結(jié)構(gòu)，也包括交聯(lián)的聚合物以及共聚物(可以是交聯(lián)或不交聯(lián)的)，因此包括嵌段共聚物、交替共聚物、無規(guī)共聚物等。那些在本文中稱為“低聚物”的化合物是分子量低于約lOOODa，較好是低于約800Da的聚合物。術(shù)語“活性劑”、“藥理活性劑”和“藥物”在本文中可以互換使用，指能誘導(dǎo)所需的藥理學(xué)、生理學(xué)作用的化學(xué)物質(zhì)或化合物，包括治療有效、預(yù)防有效或藥用化妝品上有效的制劑。這些術(shù)語還包括本文具體提到的活性劑的藥學(xué)上可接受的、藥理活性的衍生物和類似物，包括但不限于它們的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、包含體復(fù)合物、類似物等。當(dāng)使用術(shù)語“活性劑”、“藥理活性劑”和“藥物”時(shí)，應(yīng)理解包括該活性劑本身以及其藥學(xué)上可接受的、藥理學(xué)活性的鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝產(chǎn)物、包含體復(fù)合物、類似物等。術(shù)語活性劑的“有效量”指無毒性但足以提供所需療效的活性劑的量。術(shù)語藥物或藥理活性劑的“有效量”或“治療有效量”意指無毒性但足以提供所需治療作用的藥物或藥理活性劑的量。“有效量”對于各對象可以不同，取決于個體的年齡和總體狀況、具體的活性劑或藥劑等等。因此，不一定總是能夠確定精確的“有效量”。然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來確定任何個體病例中的合適的“有效量”。此外，加入到本發(fā)明組合物或劑型中的活性劑的精確“有效量”不是關(guān)鍵性的，只要其濃度在足以能使該制劑容易施用的 范圍內(nèi)，以遞送治療有效量的活性劑。術(shù)語“治療”和“處理”在這里指降低癥狀嚴(yán)重性和/或頻率、消除癥狀和/或潛在的原因、防止癥狀和/或潛在原因的發(fā)生，以及改善或治療損傷。術(shù)語“表面”用在“粘膜”表面或“體表”意指包括體表如皮膚、指甲和粘膜組織(如，舌下、頰、陰道、直腸、尿道)，以及口腔內(nèi)和口腔周圍表面(如，牙齒、唇、牙齦、粘膜)，以及各種皮膚傷口的表面?！巴刚衬さ摹彼幬镞f送指將藥物給予個體的粘膜表面(例如，舌下、頰和其它口腔組織；陰道、直腸、眼睛、胃腸道和尿道組織)，以使藥物穿過粘膜組織并進(jìn)入個體血流中，從而提供全身性作用。術(shù)語“透粘膜的”也包括局部作用，因而包括例如在治療各種粘膜疾病中將藥劑局部遞送至粘膜，以提供局部作用。術(shù)語“粘性”和“粘著性”是定性的。但是在本文中，術(shù)語“基本上不粘著”、“稍粘著”和“粘著”可以用PKI或TRBT粘性測定法(如下所述)測得的值來定量?！盎旧喜徽持敝附M合物的粘性值小于約25g-cm/秒，“稍粘著”指組合物的粘性值約為25到100g-Cm/秒；“粘著”指組合物的粘性值至少為100g-cm/秒。術(shù)語“增塑劑”采用該術(shù)語的常規(guī)意義，指與聚合物或聚合物摻混物混溶且可降低其玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度和彈性模量的較低分子量的化合物。術(shù)語“局部”指緊靠著應(yīng)用部位內(nèi)的作用，或更具體地指鄰近應(yīng)用部位相同組織的區(qū)域內(nèi)的作用。局部應(yīng)用的本發(fā)明組合物將保留在組合物擴(kuò)散性質(zhì)所確定的應(yīng)用部位的距離范圍內(nèi)。術(shù)語“全身”指隨著循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，遠(yuǎn)至應(yīng)用部位遠(yuǎn)端且包括整個機(jī)體的區(qū)域內(nèi)的作用。本發(fā)明快速溶解膜組合物意在可提供足夠濕度以溶解膜的任何機(jī)體環(huán)境中使用，可作為藥物組合物用于治療多種病癥、疾病或其它不利生理狀態(tài)。膜具有快速溶解和包含在其中的活性劑的作用。合適的濕潤機(jī)體環(huán)境示例性而非限制性地包括，具有粘膜組織如口腔、陰道、尿道、眼睛、胃腸道和直腸的環(huán)境。也可應(yīng)用外部潤濕的皮膚或體被。由于膜快速溶解在水性環(huán)境中，由穿過體表的透粘膜遞送可實(shí)現(xiàn)藥物的遞送。雖然最典型的是局部遞送，本發(fā)明也考慮全身性遞送，例如口腔放置快速溶解膜，膜溶解且藥物釋放后產(chǎn)生全身性遞送，其中的一些可吞咽。膜包含成膜粘合劑、有效量的活性劑和快速溶解聚合物材料。成膜粘合劑包括親水聚合物，可與或不可與活性劑非共價(jià)結(jié)合。成膜粘合劑也可以是親水聚合物和能夠與親水聚合物氫鍵鍵合的互補(bǔ)低聚物的摻混物。應(yīng)用期間優(yōu)選膜無粘性以便于從包裝材料揭下并置于指定區(qū)域內(nèi)，例如舌下。在一個實(shí)施方式中，選擇組分比例，以使膜不具有粘膜粘合性，即不粘著于任何粘膜表面。此外，快速溶解作用也可用于防止粘著的發(fā)生。將膜施加于濕潤體表之后，隨著膜的溶解，成膜粘合劑和快速溶解材料的組合可 有效促進(jìn)活性劑在約10分鐘內(nèi)釋放。膜在濕潤環(huán)境中快速溶解，用于遞送各種活性劑，治療需要產(chǎn)生即時(shí)藥理學(xué)活性的適應(yīng)癥。術(shù)語“快速”指施加后膜在小于約10分鐘內(nèi)溶解，優(yōu)選施加后約5秒-10分鐘，最優(yōu)選施加后約30秒-10分鐘。膜被設(shè)計(jì)成在膜溶解的時(shí)間框架內(nèi)釋放活性劑。在一個實(shí)施方式中，置于濕潤環(huán)境如口腔內(nèi)之后，約30秒-10分鐘內(nèi)膜開始釋放藥物。在其它實(shí)施方式中，給藥后小于約30秒內(nèi)膜釋放藥物。成膜粘合劑由親水聚合物或親水聚合物與增塑劑的摻混物構(gòu)成，例如能夠與親水聚合物非共價(jià)鍵合和任選地能夠與親水聚合物離子或共價(jià)鍵合的互補(bǔ)低聚物。親水聚合物通常是較高分子量的聚合物，增塑劑通常是顯著較低分子量的低聚物。雖然不需要互補(bǔ)低聚物，但包含互補(bǔ)低聚物可促進(jìn)膜性質(zhì)的精確調(diào)整。當(dāng)存在互補(bǔ)低聚物時(shí)，親水聚合物與互補(bǔ)低聚物的重量比約為10 I到I : 10，優(yōu)選約為I. 5 : I到3 : 1，最優(yōu)選約為2 I。合適的親水聚合物包括衍生自N-乙烯基內(nèi)酰胺單體、羧基乙烯基單體、乙烯基酯單體、羧基乙烯基單體的酯、乙烯基酰胺單體和羥基乙烯基單體中的一個或多個單體的重復(fù)單元。這種聚合物示例性地包括 聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基乙酰胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(例如，聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯基胺、其共聚物以及它們與其它類型的親水單體(例如，乙酸乙烯酯)的共聚物。本文所用的聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)優(yōu)選是N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元的非交聯(lián)均聚物，其中，N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元代表聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)共聚物的總單體單元的大部分。用于本發(fā)明的優(yōu)選聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)通過一種或多種以下N-乙烯基內(nèi)酰胺單體的聚合來制備N_乙烯基-2-卩比咯燒酮、N-乙烯基-2-戍內(nèi)酰胺和N-乙烯基-2-己內(nèi)酰胺。與N-乙烯基內(nèi)酰胺單體單元一起使用的非-N-乙烯基內(nèi)酰胺共聚單體的非限制性例子包括N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、羥基乙基甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、2-丙烯酰氨基-2-甲基-I-丙磺酸或其鹽以及乙酸乙烯酯。聚(N-烷基丙烯酰胺)包括例如聚(甲基丙烯酰胺)和聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)。羧基乙烯基單體的聚合物通常由丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、衣康酸和酐、I，2-二羧酸如馬來酸或富馬酸、馬來酸酐或它們的混合物形成，這一類中優(yōu)選的親水聚合物包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，最優(yōu)選聚丙烯酸。本文優(yōu)選的親水聚合物如下 聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)，尤其是聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯基己內(nèi)酰胺(PVCap);聚(N-乙烯基乙酰胺)，尤其是聚乙酰胺本身；羧基乙烯基單體的聚合物，尤其是聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸，其共聚物和摻混物。尤其優(yōu)選PVP和PVCap。所述親水聚合物的分子量并不關(guān)鍵；但是，該親水聚合物的數(shù)均分子量通常約為100000-2000000,更典型地約為 500000-1500000。所述親水聚合物可與有效增塑聚合物的化合物組合。合適的增塑劑的例子包括但不限于烷基磷酸酯和芳基磷酸酯，例如磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；檸檬酸烷基酯和檸檬酸酯如檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯和乙?；鶛幟仕崛阴?、檸檬酸三丁酯和乙酰基檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ズ蜋幟仕崛乎?；甘油酸烷基酯(alkyl glycerolate)、葡糖酸燒基酯、己二酸二燒基酯如己二酸二辛酯(D0A,也稱為己二酸二(2-乙基己酯))、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙酯)和己二酸二己酯；鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環(huán)烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酯及混合的鄰苯二甲酸烷基芳基酯，包括鄰苯二甲酸酯，例如鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二戊酯 和鄰苯二甲酸二辛酯；癸二酸二烷基酯如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二丁酯和癸二酸二壬酯；琥珀酸二烷基酯如琥珀酸二乙酯和琥珀酸二丁酯；酒石酸二烷基酯，如酒石酸二乙酯和酒石酸二丁酯；乙二醇酯和甘油酯，如二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯(三醋精)、單乳酸二乙酸甘油酯、甲基鄰苯二甲?；掖妓嵋阴?、丁基鄰苯二甲酰基乙醇酸丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二丁酸酯和三乙二醇二丙酸酯；親水表面活性劑，優(yōu)選是親水非離子表面活性劑，如糖的部分脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醇醚和聚乙二醇山梨糖醇-脂肪酸酯，以及非離子表面活性劑如乙基溶纖劑；乙醇到辛醇的低級醇；山梨糖醇；酒石酸酯如酒石酸二丁酯；以及它們的混合物。與本發(fā)明聯(lián)用的優(yōu)選的增塑劑是與成膜粘合劑“互補(bǔ)”的雙官能團(tuán)低聚物，如上述Feldstein等的美國專利6，576，712所述。優(yōu)選地，互補(bǔ)低聚物末端為羥基、氨基或羧基。低聚物的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度Tg通常約為-100°C到-30°C，熔點(diǎn)Tm低于約20°C。所述低聚物也可以是無定形的。成膜粘合劑與互補(bǔ)低聚物的Tg值之間的差異優(yōu)選大于約50°C，更優(yōu)選大于約100°C，最優(yōu)選約為150-300°C。通常，低聚物的分子量約為45-800，優(yōu)選約為45-600。合適的低聚物的例子包括但不限于低分子量的多元醇(例如，甘油)；低聚亞烷基二醇，如乙二醇和丙二醇；醚醇類(例如，乙二醇醚)；來自丁二醇到辛二醇的烷基二醇，包括聚亞烷基二醇的羧基末端和氨基末端的衍生物。本文優(yōu)選含羧基末端的聚亞烷基二醇，分子量約為300-600的聚乙二醇是最佳的互補(bǔ)低聚物。本發(fā)明膜還可包含兩種或多種增塑劑的組合，例如檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯，檸檬酸三乙酯和聚乙二醇400，聚乙二醇400和鄰苯二甲酸鹽二辛酯等等。膜還可包含至少一種快速溶解聚合物材料。示例性材料包括水溶性糖、半合成和合成的聚合物以及市售崩解劑。合適的快速溶解糖為藥學(xué)上可接受的單糖、雙糖、多糖和糖醇。單糖的例子包括阿拉伯糖、赤蘚糖、果糖、半乳糖、葡萄糖和葡萄糖一水合物、D-甘露糖、核糖、核酮糖、山梨糖、蘇糖和木糖。雙糖的例子包括拉克替醇(Iactitol)、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、麥芽酮糖、蔗糖和海藻糖。多糖的例子包括支鏈淀粉、直鏈淀粉、殼多糖、葡聚糖、葡萄糖醛(glucuronan)、果聚糖、甘露聚糖、麥芽糊精和果膠。糖醇的例子包括赤蘚糖醇、氫化異麥芽酮糖、拉克替醇、麥芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇。尤其感興趣的是麥芽糊精，它是糖的摻混物，通常包含單糖、雙糖、三糖和更長的多糖(50%及以上較長鏈的多糖)。多糖的鏈長影響水溶性(即較長鏈的分子水溶性低)和成膜能力(較長鏈的分子成膜更有效)。因此，可選擇麥芽糊精，多糖的比例使其作為本發(fā)明膜中采用的快速溶解材料的效用最優(yōu)化。適合作為快速溶解材料的市售聚合物包括分子量約為1，000-300，000的纖維素衍生物。纖維素衍生物的例子包括甲基纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基纖維素。其它快速溶解聚合物包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，例如BASF AG(德國)銷售的 KolIicoat-IR 和 Rohm Pharma (德國)銷售的 EudragitRD 100,以及Eudragit 家族丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物和三聚物中的pH-敏感型快速溶解聚合物。本發(fā)明單層膜可容納載藥量至多約300毫克/平方厘米的活性劑，但通常包含 約100-200毫克/平方厘米的活性劑。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，膜可容納的載藥量約為10-200毫克/平方厘米。最佳地，載藥量約為1-100毫克/平方厘米。在一個實(shí)施方式中，活性劑易溶于快速溶解膜中。然而，對于溶解性較差的藥物，可加入表面活性劑來改善藥物的溶解性。在其它實(shí)施方式中，例如對于不溶或高分子量藥齊U，該藥劑可包含入離散顆粒如控釋顆粒中，分散在整個膜中?？蓳饺氡景l(fā)明膜中和全身性遞送(例如，適用于藥物全身性給藥的透皮、口服或其它劑型)的合適的活性劑包括但不限于蘇醒藥；鎮(zhèn)痛藥；麻醉藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；呼吸藥物，包括平喘藥；抗癌藥，包括抗腫瘤藥；抗膽堿能藥；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗糖尿病藥；止瀉藥；抗蠕蟲藥；抗組胺藥；抗高脂血癥藥；抗高血壓藥；抗感染藥如抗生素和抗病毒藥；抗炎藥；抗偏頭痛藥；止惡心藥；抗帕金森病藥；止癢藥；抗精神病藥；退熱藥；解痙藥；抗結(jié)核病藥；抗?jié)兯?；抗病毒藥；抗焦慮藥；食欲抑制劑；注意缺陷障礙(ADD)和注意缺陷障礙伴多動(ADHD)藥物；心血管制劑包括鈣通道阻滯劑、抗心絞痛藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥、3 -阻滯劑和抗心律不齊藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥；咳嗽和感冒制劑，包括解充血藥；利尿藥；遺傳物質(zhì)；草藥；激素溶解藥(hormonolytics);安眠藥；降血糖藥；免疫抑制劑；白三烯抑制劑；有絲分裂抑制劑；肌松藥；麻醉拮抗劑；尼古丁 ；營養(yǎng)劑，例如維生素、必需氨基酸和脂肪酸；眼用藥物如抗青光眼藥物；副交感神經(jīng)阻滯藥；肽藥物；精神興奮藥；鎮(zhèn)靜藥；類固醇，包括孕激素、雌激素、皮質(zhì)激素、雄激素和蛋白同化藥物；戒煙藥物；擬交感神經(jīng)藥；安定藥；以及血管擴(kuò)張劑，包括總冠狀動脈、外周和腦血管擴(kuò)張劑。本發(fā)明粘合劑組合物可采用的具體活性劑非限制性地包括毒藜堿、辣椒堿、硝酸異山梨酯、氨基斯的明、硝酸甘油、維拉帕米、普萘洛爾、silabolin、foridone、可樂定、野靛堿、溴氯苯基二氫苯并二氮雜革酮(phenazepam)、硝苯地平、三氟丙嗪和沙丁胺醇。對于局部給藥，合適的活性劑示例性地包括以下藥物抑菌劑和殺菌劑合適的抑菌劑和殺菌劑示例性地包括鹵素化合物如碘、碘代聚乙烯吡咯烷酮復(fù)合物(即PVP和碘的復(fù)合物，也稱為“聚乙烯吡咯烷酮碘”，以商品名Betadine 購自Purdue Frederick)、碘化鹽、氯胺、氯己定和次氯酸鈉；銀和含銀化合物，例如磺胺喃唳、乙酰鞋酸蛋白銀(silver protein acetyltannate)、硝酸銀、醋酸銀、乳酸銀、硫酸銀和氯化銀；有機(jī)錫化合物，例如苯甲酸三-n-丁錫酯；鋅和鋅鹽；氧化劑，例如過氧化氫和高錳酸鉀；芳基汞化合物，例如硼酸苯汞或汞溴紅；烷基汞化合物，例如硫柳汞；苯酚，例如麝香草酚、鄰苯基苯酚、2-芐基-4-氯苯酚、六氯酚和己雷瑣辛；以及有機(jī)氮化合物，例如8-羥基喹啉、氯喹那多、氯碘羥喹、依沙吖啶、?？颂驵?、氯己定和安巴腙?？股睾线m的抗生素包括但不限于林可霉素類抗生素(指來源于林肯鏈霉菌的一類抗生素)、四環(huán)素類抗生素(指來源于金黃色鏈霉菌的一類抗生素)和硫基抗生素，即磺胺類藥物。林可霉素類抗生素的例子包括林可霉素本身(6，8_ 二脫氧-6-[[(l-甲基_4_丙基-2-批咯燒基)-擬基]氨基]-I-硫代-L-蘇-a -D-半乳羊基批喃糖苷)、克林霉素、林可霉素的7-脫氧，7-氯代衍生物(即7-氯代-6,7,8- 二脫氧-6_[ [ (I-甲基-4-丙基_2_批咯燒基)擬基]氨基_1-硫代_L_蘇-a -D-半乳-羊基批喃糖苷]、所述相關(guān)化合物，例如美國專利3，475，407,3, 509，127,3, 544，551和3，513，155所述，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。四環(huán)素類抗生素的例子包括四環(huán)素本身、4_( 二甲基氨基)-l，4，4a，5，5a，6,11,12 a -八氧-3,6,12,12 a -五輕基-6-甲基-1，11- 二氧代_2_蔡并蔡竣酸胺)、金霉素、土霉素、四環(huán)素、地美環(huán)素、羅利環(huán)素、美他環(huán)素和多西環(huán)素及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，尤其是酸加成物如鹽酸鹽。示例性硫基抗生素包括但不限于磺胺類藥物，磺胺醋酰、磺 胺苯酰、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲曝唑，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯如磺胺醋酰鈉。疼痛緩解劑合適的疼痛緩解劑是局部麻醉藥，包括但不限于醋胺丁香酚、阿法多龍醋酸酯、阿法沙龍、阿莫卡因(amucaine)、阿莫拉酮、阿米卡因、丁氧普魯卡因(benoxinate)、貝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、burethamine、布他卡因、butaben、布坦卡因、丁硫妥(buthalital)、丁氧卡因、卡替卡因、2-氯普魯卡因、辛可卡因、可卡乙堿(cocaethylene)、可卡因、環(huán)美卡因、辛可卡因、二甲異喹、二甲卡因、地哌冬、達(dá)克羅寧、去水芽子堿、芽子堿(ecgonine)、氨基苯甲酸乙酯、氯乙燒、依替卡因、乙苯卩惡唳、p_優(yōu)卡因、尤普羅辛、非那可明、福莫卡因、海索比妥、?？丝ㄒ颉⒘u孕二酮、羥普魯卡因、羥丁卡因、對氨苯酸異丁酯、凱他胺(kentamine)、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈爾、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、間丁氧卡因、美索比妥、甲基氯、咪達(dá)唑侖、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對乙氧卡因、非那卡因、苯環(huán)利定、苯酹、哌羅卡因、匹多卡因、聚乙二醇單十二醚、丙嗎卡因、丙胺卡因、普魯卡因、丙泮尼地、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙泊酚、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、利索卡因、鄰羥苯甲醇、丁卡因、硫烯比妥、thimylal、硫仲丁巴比妥、硫噴妥、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏以及它們的組合。丁卡因、利多卡因和丙胺卡因是本文優(yōu)選的疼痛緩解劑?？刹捎媚ぷ鳛樗幬镞f送系統(tǒng)來遞送的其它局部用藥物包括抗真菌劑，例如十一烯酸、托萘酯、咪康唑、灰黃霉素、酮康唑、環(huán)吡酮、克霉唑和氯二甲酚；角質(zhì)層分離劑，例如，水楊酸、乳酸和脲；起泡藥(vessicants),例如斑蝥素；抗痤瘡藥如有機(jī)過氧化物(例如,過氧化苯甲酰)、維甲酸類(例如，維A酸、阿達(dá)帕林和他扎羅汀)、磺胺類藥物(例如，磺胺醋酰鈉)、間苯二酚、皮質(zhì)激素(例如，曲安西龍)、a羥基酸(例如，乳酸和乙醇酸，)、a -酮酸(例如，乙醛酸)，以及特別指定用于治療痤瘡的抗菌劑，包括壬二酸、克林霉素、紅霉素、甲氯環(huán)素、米諾環(huán)素、那氟沙星、頭孢氨芐、多西環(huán)素和氧氟沙星；皮膚淡化和漂白劑，例如氫醌、曲酸、乙醇酸和其它a-羥基酸、桂木黃素和某些有機(jī)過氧化物；治療疣的藥劑，包括水楊酸、咪喹莫特、二硝基氯苯、斯夸酸二丁酯、鬼白樹脂、鬼白毒素、斑蝥素、三氯醋酸、博來霉素、西多福韋、阿德福韋及其類似物；和抗炎藥，例如皮質(zhì)激素和非留體抗炎藥(NSAID)，NSAID包括酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、苯嘯洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、布替布芬、芬布芬和噻洛芬酸。對于傷口敷料，合適的活性劑是那些用于治療傷口的活性劑，包括但不限于抑菌劑和殺菌劑、抗生素、疼痛緩解劑、血管擴(kuò)張劑、組織愈合增強(qiáng)劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、蛋白水解酶、細(xì)胞因子和多肽生長因子。膜還可包含任何藥物活性劑，用于治療涉及牙齒和牙周組織、粘膜組織的局部生理狀態(tài)以及需要全身性給藥的狀況?；钚詣┛梢允侨魏挝镔|(zhì)，從組合物中釋放，治療不良的生理狀態(tài)。適合用于穿過陰道組織的透粘膜遞送包括女性避孕或抗生素局部給藥。涉及直腸組織治療的狀況包括痔瘡，可通過穿過結(jié)腸組織的透粘膜遞送來治療的狀況包括疼痛控制和栓劑止吐。涉及采用本發(fā)明膜透粘膜給藥的其它應(yīng)用包括治療需要立即緩解的狀況。這種 應(yīng)用包括用a腎上腺素能藥如腎上腺素治療過敏性休克；用抗組胺藥治療過敏；用抗高血壓藥治療高血壓；用舒馬普坦、zomatriptan、5HT阻斷劑等治療偏頭痛；用止咳藥和鎮(zhèn)咳藥如右美沙芬緩解咳嗽；用a腎上腺素能藥治療男性勃起功能障礙；用鎮(zhèn)吐藥治療惡心；用@阻滯劑如普萘洛爾治療急性焦慮；用麻醉劑提供局部麻醉；用止痛劑如芬太尼治療疼痛；以及治療藥物如尼古丁、咖啡因和阿片的成癮性。適合用本發(fā)明膜口腔護(hù)理治療的涉及牙齒和牙周組織的不良生理狀態(tài)包括口臭；齦炎；牙周和口腔感染、牙周病損、齲齒或蛀牙、根除產(chǎn)生牙菌斑的微生物、牙齦炎以及其它牙周疾病，包括給予抗菌劑和抗微生物劑、口腔清新劑等。此外，本發(fā)明還可用于治療食管及周圍組織的疾病，例如治療腸胃炎和反射性食管炎?？刹捎帽景l(fā)明膜給予的合適的牙齒脫敏劑包括硝酸鉀和氯化鍶。合適的含氟防齲齒藥包括氟化鈉、氟化鉀和氟化銨?？刹捎帽景l(fā)明膜給予的防牙垢/防結(jié)石劑的例子包括磷酸鹽，如焦磷酸鹽、多磷酸鹽、聚膦酸酯(例如，乙烷-I-羥基-1，I-二膦酸酯、I-氮雜環(huán)庚烷-1，I- 二膦酸酯和直鏈烷基二膦酸酯)及其鹽；直鏈羧酸；檸檬酸鋅鈉以及它們的混合物。優(yōu)選的焦磷酸鹽是焦磷酸二堿金屬鹽、焦磷酸四堿金屬鹽；以及焦磷酸二氫二鈉(Na2H2P2O7)的水合或未水合形式、焦磷酸四鈉(Na4P2O7)和焦磷酸四鉀(K4P2O7)。焦磷酸鹽更詳細(xì)的描述參見Krik和《臨床技術(shù)百科全書》(Othmer, Encyclopedia of clinicalTechnology),第三版，17 卷,Wiley-Interscience Publishers (1982)所述。也可包含牙垢溶解劑如甜菜堿、胺氧化物和季銨鹽，如Zofchak的美國專利6315991所述。采用本發(fā)明膜也可遞送能夠抑制牙菌斑、結(jié)石或齲齒形成的酶類藥物。合適的酶包括但不限于能分解吸附在牙齒表面上形成表膜的唾液蛋白或第一層牙菌斑的蛋白酶；通過裂解形成細(xì)菌細(xì)胞壁和膜結(jié)構(gòu)組分的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)來破壞細(xì)菌的脂酶；葡聚糖酶，葡聚糖水解酶，內(nèi)切糖苷酶，和能破壞形成細(xì)菌粘附于牙齒的基質(zhì)的細(xì)菌骨架結(jié)構(gòu)的粘蛋白酶，以及防止分解結(jié)合鈣的碳水化合物-蛋白質(zhì)復(fù)合物而產(chǎn)生結(jié)石的淀粉酶。優(yōu)選的酶包括任何市售的蛋白酶、葡聚糖酶、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶、淀粉酶、突變酶(mutanase)、脂酶、粘蛋白酶以及它們的相容性混合物。用于局部遞送至牙齒和牙周組織的合適的營養(yǎng)補(bǔ)充劑包括維生素(例如，維生素C和D、硫胺、核黃素、泛酸鈣、煙酸、葉酸、煙酰胺、吡哆醇、氰鈷胺、對-氨基苯甲酸和生物黃酮類)；和礦物質(zhì)(例如，鈣、磷、氟化物、鋅、錳和鉀)；以及它們的混合物。在《藥物事實(shí)與比較》(Drug Facts and Comparisons)(活頁藥物信息服務(wù))，Wolters Kluer Company,St. Louis, Mo.，1997，第3_17頁中公開了本發(fā)明所用的維生素和礦物質(zhì)。膜還可包含任何美容活性劑，以使牙齒或牙周組織的外表產(chǎn)生所需的改變，賦予使用者社交所需特征，例如清新口氣。例如，美容活性劑可以是口氣清新劑或增白或漂白牙齒的試劑。牙齒增白劑的例子包括過氧化物，例如過氧化氫、過氧化鈣、過氧化脲；以及有機(jī)過氧化物，例如二烷基過氧化物，如過氧化叔丁基和2，2- 二(叔丁基過氧)丙烷，二?；^氧化物如過氧化苯甲酰和過氧化乙酰，過酸酯如過苯甲酸叔丁酯和過-2-乙基己酸叔丁酯，過二碳酸酯如過氧二碳酸聯(lián)(十六烷基)酯和過氧二碳酸二環(huán)己酯，過氧化酮如過氧化環(huán)己酮和過氧化甲乙酮，以及氫過氧化物如氫過氧化枯烯和氫過氧化叔丁酯；金屬亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈣、亞氯酸鋇、亞氯酸鎂、亞氯酸鋰、亞氯酸鈉和亞氯酸鉀；次氯酸鹽和二氧化氯；過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸以及它們的組合。膜中可包含其它增白劑。例如，也可存 在表面活性劑如去污劑，與上述增白劑一起起效，提供給牙齒更亮的外觀。為了優(yōu)化增白而不使牙齒脫礦化，膜中可包含鈣和/或氟化鹽。對于一些活性劑的局部和透皮給藥來說，在傷口敷料中，需要在組合物中加入滲透促進(jìn)劑以提高試劑進(jìn)入或穿過皮膚的速率。合適的促進(jìn)劑包括但不限于亞砜如二甲基亞砜(DMSO)和癸甲基亞砜(CltlMSO);醚如二甘醇單乙醚(以Transcutol 市售)和二甘醇單甲醚；表面活性劑如月桂酸鈉、月桂硫酸鈉、溴化十六烷基三甲銨、苯扎氯銨、泊洛沙姆(231，182，184)、吐溫(20，40，60，80)和卵磷脂(美國專利4，783，450) ; I-取代氮雜環(huán)庚-2-酮，尤其是1-n-十二烷基環(huán)氮雜-環(huán)庚-2-酮(以商品名Azone 得自NelsonResearch & Development Co. , Irvine, Calif.;參見美國專利 3，989，816、4，3I6, 893、4，405, 616和4，557，934);醇如乙醇、丙醇、辛醇、癸醇、芐基醇等；脂肪酸如月桂酸、油酸和纈草酸；脂肪酸酯如十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇和聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML ;例如，參見美國專利4，568，343);酰胺和其它含氮化合物如脲、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、2-吡咯烷酮、I-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；職類；鏈烯酮；以及有機(jī)酸，尤其是水楊酸和水楊酸鹽、檸檬酸和琥珀酸。也可使用兩種或多種促進(jìn)劑的混合物。通常，不包括活性劑，膜組合物還可包含約0-50重量％的快速溶解材料，優(yōu)選約0-40重量％，最優(yōu)選約10-40重量％ ;約1-99重量％的親水聚合物，優(yōu)選約30-70重量％，更優(yōu)選約40-60重量％ ;和約0-40重量％的互補(bǔ)低聚物，優(yōu)選約10-40重量％，更優(yōu)選約18-30重量％。對于不含互補(bǔ)低聚物的實(shí)施方式，不包括活性劑，膜組合物還包含約0-50重量％的快速溶解材料，優(yōu)選約0-40重量％，最優(yōu)選約10-40重量％ ;約30-70重量％的親水聚合物，優(yōu)選約40-60重量％。對于大多數(shù)應(yīng)用，所得膜的厚度至少為I毫米。通常，膜的厚度約為100-200毫米，不包括可層壓至膜的隔離襯墊和其它基材。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將明白，通過改變各種組分的濃度，可按照需要調(diào)節(jié)膜厚度、膜溶解時(shí)間和活性劑釋放分布?？蓪⒛で懈畛扇魏嗡铇?gòu)型，例如，圓形、橢圓形、正方形、矩形、異形等。通常，膜的表面積約為l_6cm2，雖然也可使用更大和更小尺寸以符合特定應(yīng)用或載藥量需要。
本發(fā)明組合物通常是可熔融擠出的，因此，可以用簡單的熱熔融摻混與擠出方法來制備，加入或不加入水。稱取組合物的組分，然后例如用Brabender或Baker Perkins摻混機(jī)混合，雖然通常并不需要在高溫，例如約100-17(TC，更典型地90-140°C下進(jìn)行。若需要可加入溶劑或水。所得組合物可用單螺桿或雙螺桿擠出機(jī)擠出或造粒?；蛘?，可將所述組合物的諸組分一次性熔融，混合后再擠出。優(yōu)選本發(fā)明膜無粘性和沒有粘膜粘合性。制備這種基本上無粘性組合物的優(yōu)選方法是溶液澆鑄。溶液澆鑄包括在合適的溶劑中混合膜組合物的組分(快速溶解材料、成膜粘合劑、活性劑及包含的任何其它組分)。當(dāng)組分是水溶性時(shí)采用水性溶劑。但是，也可使用其它揮發(fā)性溶劑，例如乙酸乙酯或低級烷醇(例如，乙醇、異丙醇等)或低級烷醇/水混合物，通常濃度約為35-60% (重量/體積)。當(dāng)用水不溶性材料(即這些材料在200°C的水溶性小于5重量％)制造時(shí)，這些溶劑尤其有用。制備溶液后，將混合物澆鑄到合適的基材如隔離襯墊上，如上所述?；旌吓c澆鑄宜在室溫下進(jìn)行。然后，加熱涂覆有膜的基材，除去溶劑。約70-120°C下水性溶劑蒸發(fā)，約50-100°C下非水溶劑蒸發(fā)，持續(xù)時(shí)間約為1-4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。
在一個實(shí)施方式中，組合物中包含諸如檸檬酸和碳酸氫鈉的物質(zhì)，它們的組合可提供澆鑄溶液中的泡騰效果，使得干燥時(shí)膜變得起泡和多孔。膜溶解釋放活性劑的速率是以下一些因素的函數(shù)，包括施加膜的體表微環(huán)境，膜的厚度，膜的組成，溫度和尺寸，以及活性劑和添加劑的化學(xué)性質(zhì)。在本發(fā)明中，膜一般在施加于濕潤體表后10分鐘內(nèi)溶解。優(yōu)選溶解速率約為30秒-10分鐘。本發(fā)明膜還包含一種或多種常規(guī)添加劑，它們可在配制過程中或摻入之后與膜的其它組分組合。任選的添加劑包括但不限于填充劑、PH調(diào)節(jié)劑、增粘劑、防粘劑、崩解劑、抗微生物劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑、芳香劑以及它們的組合。宜加入吸收性填充劑來控制當(dāng)膜置于皮膚或其它體表上時(shí)的水合程度。這種填充劑可以包括微晶纖維素、滑石、乳糖、高嶺土、甘露醇、膠體二氧化硅、氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、硅酸鎂、硅酸鋁鎂、疏水淀粉、硫酸鈣、硬脂酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈣二水合物、粘土如合成鋰皂石、織造和非織造紙和棉花材料。其它合適的填充劑是惰性的，即基本上是非吸附劑，包括例如聚乙烯類、聚丙烯類、聚氨酯聚醚酰胺共聚物、聚酯類和聚酯共聚物、尼龍和人造絲。優(yōu)選的填充劑是膠體二氧化娃，例如，Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston MA)。用作pH調(diào)節(jié)劑的化合物包括但不限于甘油緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和檸檬酸-磷酸鹽緩沖劑。緩沖劑系統(tǒng)用于確保(例如)吸收濕氣后的本發(fā)明膜PH，與個體體表的pH相一致。當(dāng)特定應(yīng)用需要將膜粘附于體表時(shí)，也可包含增粘劑以增加膜的粘性。增粘劑的例子包括粘性橡膠，例如聚異丁烯、聚丁二烯、丁基橡膠、聚苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡膠(聚氯丁二烯)。合適的增粘劑的其它例子是那些與壓敏型粘合劑常規(guī)使用的增粘劑，例如松香、松香酯、多萜和氫化芳香樹脂。在那些減少或不含粘合劑的實(shí)施方式中，也可使用常規(guī)防粘劑。合適的防粘劑包括交聯(lián)聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅膠、膨潤土等。本文優(yōu)選的增稠劑是天然存在的化合物或其衍生物，包括例如膠原；半乳甘露聚糖；淀粉；淀粉衍生物和水解產(chǎn)物；纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；膠體硅酸；以及糖類如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。也可以使用合成的增稠劑如聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物、聚乙二醇以及聚丙二醇。也可加入抗微生物劑?？刮⑸飫┩ㄟ^破壞微生物，防止其致病作用和/或抑制其生長而起效。抗微生物劑的理想性質(zhì)包括但不限于(I)能使細(xì)菌、病毒和真菌失活，(2)能在應(yīng)用的分鐘內(nèi)和初次應(yīng)用后長時(shí)間內(nèi)保持有效，⑶成本，⑷與組合物的其它組分的相容性，(5)室溫下的穩(wěn)定性且(6)無毒。代替或除任何抗微生物劑以外，本發(fā)明組合物中可包含抗氧化劑?？寡趸瘎┠軌蛞种蒲趸?，從而防止制劑通過氧化作用發(fā)生變質(zhì)。合適的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、一硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉和偏亞硫酸鈉，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。其它合適的抗氧化劑包括但不限于維生素C、丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)、亞硫酸氫鈉、維生素E及其衍生物、沒食子酸丙酯、亞硫酸鹽衍生物以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它抗氧化劑。
本發(fā)明膜中可包含的其它防腐劑包括例如對-氯-間苯甲酚、苯乙醇、苯氧基乙醇、氯丁醇、4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸丙酯、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶鎗、二乙酸氯己定或葡糖酸酯、乙醇和丙二醇。實(shí)踐中，可簡單地使用膜，從包裝中取出產(chǎn)品，揭去隔離襯墊(包括時(shí))并將膜置于濕潤環(huán)境中如舌上或舌下，直到膜溶蝕。本文所述膜可具有各種尺寸，取決于其指定應(yīng)用、所需的載藥量、溶蝕持續(xù)時(shí)間、藥物遞送持續(xù)時(shí)間等。需要時(shí)，可提供半透明膜，放置后不突?；虿灰撞煊X。除非另有所述，本發(fā)明的實(shí)施采用聚合物化學(xué)、粘合劑配方以及藥物遞送的常規(guī)技術(shù)，這些技術(shù)均在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。在文獻(xiàn)中詳細(xì)說明了這些技術(shù)。應(yīng)理解，雖然已經(jīng)結(jié)合優(yōu)選的具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，但是以上說明以及以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修改對本發(fā)明所涉及領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見。在實(shí)施例中采用了以下縮寫和商品名
HPC羥丙基纖維素；MW95，000
PEG400聚乙二醇 400
PEG540聚乙二醇 540
PG丙二醇
PVP K90Kollidon 90F 聚乙烯吡咯烷酮(BASF)
PVP VA64Kollidon VA64 聚乙烯吡咯烷酮(BASF)
實(shí)施例快速溶解膜的制備通過溶液澆鑄，制備含表I所列組分的膜組合物表I
權(quán)利要求
1.一種用于將活性劑給予體表的膜，所述的膜包含 (a)由1-99重量％親水聚合物和可與所述親水聚合物混溶的增塑劑構(gòu)成的摻混物，所述親水聚合物和所述增塑劑摻混以在所述親水聚合物和所述增塑劑之間形成非共價(jià)鍵合，所述親水聚合物和所述增塑劑的重量百分?jǐn)?shù)基于不含活性劑的膜組合物計(jì)； (b)快速溶解聚合物材料；和 (c)有效量的活性劑， 其中，將膜施加于濕潤體表后，10分鐘內(nèi)所述共混物和快速溶解材料有效促進(jìn)膜的溶解， 所述增塑劑要么選自鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環(huán)烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酷、混合的鄰苯~■甲酸燒基芳基酷、燒基憐酸酷、芳基憐酸酷、朽1fe酸燒基酷、朽1fe酸酷、己二酸烷基酯、酒石酸二烷基酯、癸二酸二烷基酯、琥珀酸二烷基酯、乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯、甘油酯以及它們的混合物，要么是各末端具有官能團(tuán)的分子量為45-800的雙官能團(tuán)直鏈低聚物，所述各末端官能團(tuán)能夠與所述親水聚合物非共價(jià)鍵合，且 所述快速溶解聚合物材料選自低聚糖、多糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和瓊脂。
2.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物包括得自以下單體的重復(fù)單元N-乙烯基內(nèi)酰胺單體、羧基乙烯基單體、乙烯基酯單體、羧基乙烯基單體的酯、乙烯基酰胺單體、羥基乙烯基單體及前述單體的組合，
3.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物選自 聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-乙烯基丙烯酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、聚(N-乙烯基乙酰胺)、取代和未取代的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯基胺、它們的共聚物和前述聚合物的摻混物。
4.如權(quán)利要求3所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物選自 聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)、聚(N-乙烯基酰胺)、聚(N-烷基丙烯酰胺)、它們的共聚物和前述聚合物的摻混物。
5.如權(quán)利要求2所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)。
6.如權(quán)利要求2所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物是聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)均聚物。
7.如權(quán)利要求5所述的膜，其特征在于，所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)選自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基己內(nèi)酰胺及前述聚合物的摻混物。
8.如權(quán)利要求6所述的膜，其特征在于，所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)是聚乙烯基吡咯烷酮。
9.如權(quán)利要求6所述的膜，其特征在于，所述聚(N-乙烯基內(nèi)酰胺)是聚乙烯基己內(nèi)酰胺。
10.如權(quán)利要求2所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物的數(shù)均分子量約為100，000-2，000，000。
11.如權(quán)利要求10所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物的數(shù)均分子量為500，000-1,500，000。
12.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二烷基酯、鄰苯二甲酸二環(huán)烷基酯、鄰苯二甲酸二芳基酯、混合的鄰苯二甲酸烷基芳基酯、烷基磷酸酯、芳基磷酸酯、檸檬酸烷基酯、檸檬酸酯、己二酸烷基酯、酒石酸二烷基酯、癸二酸二烷基酯、琥珀酸二烷基酯、乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯、甘油酯以及它們的混合物。
13.如權(quán)利要求12所述的膜，其特征在于，所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二(2-乙基己酯)、鄰苯二甲酸二異丙酯、鄰苯二甲酸二戊酯和鄰苯二甲酸二辛酯、磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯、磷酸三苯酯、檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三己酯、己二酸二辛酯、己二酸二乙酯、己二酸二(2-甲基乙酯)、己二酸二己酯、酒石酸二乙酯、酒石酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、癸二酸二壬酯、琥珀酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、單乳酸二乙酸甘油酯、乙醇酸甲基鄰苯二甲酰乙酯、乙醇酸丁基鄰苯二甲酰丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二丁酸酯、三乙二醇二丙酸酯以及它們的混合物。
14.如權(quán)利要求12所述的膜，其特征在于，所述增塑劑選自磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三苯酯、檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯。
15.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述增塑劑是各末端具有官能團(tuán)的雙官能團(tuán)直鏈低聚物，所述各末端官能團(tuán)能夠與所述親水聚合物非共價(jià)鍵合。
16.如權(quán)利要求15所述的膜，其特征在于，所述雙官能團(tuán)直鏈低聚物的分子量約為45-800克/摩爾。
17.如權(quán)利要求16所述的膜，其特征在于，所述雙官能團(tuán)直鏈低聚物的分子量約為45-600克/摩爾。
18.如權(quán)利要求15所述的膜，其特征在于，所述末端官能團(tuán)選自羥基、羧基和氨基。
19.如權(quán)利要求18所述的膜，其特征在于，所述末端官能團(tuán)選自羥基和羧基。
20.如權(quán)利要求19所述的膜，其特征在于，所述末端官能團(tuán)是羥基。
21.如權(quán)利要求20所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為1: 10 至Ij 10 : I。
22.如權(quán)利要求21所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為I. 5 I 到 3 I。
23.如權(quán)利要求22所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為2 I0
24.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述雙官能團(tuán)直鏈低聚物的分子量約為45-800克/摩爾。
25.如權(quán)利要求24所述的膜，其特征在于，所述雙官能團(tuán)直鏈低聚物的分子量約為45-600克/摩爾。
26.如權(quán)利要求25所述的膜，其特征在于，所述末端官能團(tuán)選自羥基、羧基和氨基。
27.如權(quán)利要求26所述的膜，其特征在于，所述末端官能團(tuán)選自羥基和羧基。
28.如權(quán)利要求25所述的膜，其特征在于，所述末端官能團(tuán)是羥基。
29.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為I: 10到 10 : I。
30.如權(quán)利要求29所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為I. 5 I 到 3 I。
31.如權(quán)利要求30所述的膜，其特征在于，所述親水聚合物與增塑劑的重量比為2 I0
32.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述快速溶解聚合物材料選自低聚糖和多糖。
33.如權(quán)利要求32所述的膜，其特征在于，所述快速溶解聚合物材料選自分子量為I,000-300, 000的纖維素衍生物。
34.如權(quán)利要求33所述的膜，其特征在于，所述快速溶解聚合物材料是麥芽糊精。
35.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述活性劑是藥理活性劑，有效量是治療有效量。
36.如權(quán)利要求35所述的膜，其特征在于，所述活性劑是局部作用試劑。
37.如權(quán)利要求35所述的膜，其特征在于，所述活性劑是全身作用試劑。
38.如權(quán)利要求35所述的膜，其特征在于，所述治療有效量至多300毫克/平方厘米。
39.如權(quán)利要求38所述的膜，其特征在于，所述治療有效量為100微克/平方厘米到200毫克/平方厘米。
40.如權(quán)利要求39所述的膜，其特征在于，所述治療有效量為1-100毫克/平方厘米。
41.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述活性劑與所述親水聚合物非共價(jià)結(jié)合。
42.如權(quán)利要求41所述的膜，其特征在于，所述活性劑與所述親水聚合物通過氫鍵結(jié)合 o
43.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述活性劑包含在分散在整個膜中的離散顆粒中。
44.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，將所述的膜施加于濕潤體表后5-30秒內(nèi)發(fā)生溶解。
45.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，將所述的膜施加于濕潤體表后小于30秒內(nèi)發(fā)生溶解。
46.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，膜厚度至少為I毫米。
47.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，還包含至少一種選自以下的添加劑填充劑、軟化劑、防粘劑、抗氧化劑、抗微生物劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑和著色劑。
48.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述至少一種添加劑包括軟化劑。
49.如權(quán)利要求48所述的膜，其特征在于，所述軟化劑是親水表面活性劑。
50.權(quán)利要求I所述的膜在制備包含活性劑的藥物中的用途，其中在使用藥物時(shí)，權(quán)利要求I所述的膜置于患者濕潤體表上并使所述膜溶解。
51.如權(quán)利要求50所述的用途，其特征在于，所述患者濕潤體表是粘膜組織。
52.如權(quán)利要求51所述的用途，其特征在于，所述濕潤體表是皮膚或外部濕潤的體被。
53.如權(quán)利要求I所述的膜，其特征在于，所述雙官能團(tuán)直鏈低聚物是聚乙二醇。
54.如權(quán)利要求53所述的膜，其特征在于，所述聚乙二醇的分子量為400。
全文摘要
提供了一種快速溶解膜，用于將活性劑遞送至濕潤體表如粘膜組織。該膜包含成膜粘合劑、快速溶解聚合物材料和活性劑。提供一種用于將活性劑給予體表的膜，所述的膜包含(a)由1-99重量％親水聚合物和可與所述親水聚合物混溶的增塑劑構(gòu)成的摻混物，所述親水聚合物和所述增塑劑摻混以在所述親水聚合物和所述增塑劑之間形成非共價(jià)鍵合，所述親水聚合物和所述增塑劑的重量百分?jǐn)?shù)基于不含活性劑的膜組合物計(jì)；(b)快速溶解聚合物材料；和(c)有效量的活性劑，其中，將膜施加于濕潤體表后，10分鐘內(nèi)所述共混物和快速溶解材料有效促進(jìn)膜的溶解。
文檔編號A61K9/00GK102764247SQ20121002120
公開日2012年11月7日 申請日期2005年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月30日
發(fā)明者D·R·拜拉莫夫, G·W·克利里, M·M·費(fèi)爾德斯坦, P·辛格, S·穆鄧巴, V·G·庫利奇辛 申請人:A.V.石化合成托普契夫研究所, 考里安國際公司