Lippia salvifolia和lippia sidoides的植物治療性藥用組合藥物、植物治療性藥用組 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的植物治療性藥物形式，其包含Lippiasalvifolia和Lippiasidoides的精油混合物，適用于治療乳腺炎，尤其牛乳腺炎。本發(fā)明也涉及所述組合物的制備方法和它們的獸醫(yī)用途。
【專利說明】LIPPIA SALVIFOLIA 和 LIPPIA SI DO IDES 的植物治療性藥用組合藥物、植物治療性藥用組合物、制備植物治療性藥用組合物的方法和它們的獸醫(yī)用途
[0001]
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的植物治療性藥物形式，其包含Lippiasalvifolia取Lippia si do ides的精油混合物。所述組合物特別適用于治療乳腺炎、尤其牛乳腺炎。本發(fā)明也涉及所述組合物的制備方法和它們的獸醫(yī)用途。
[0003]具體地，作為本發(fā)明目的的獸醫(yī)藥物組合物包含就所述混合物中的麝香草酚和香芳:酹的平均含量而言處于平衡比率的salvifoliaM Lippia si do ides的精油混合物作為活性成分。
[0004]發(fā)明背景
牛乳腺炎被視為對牛奶生產(chǎn)造成最大經(jīng)濟(jì)損失的疾病，這歸因于數(shù)量的減少并損害所產(chǎn)生的乳的質(zhì)量，或甚至歸因于乳腺分泌能力完全喪失。乳腺炎是可以視為臨床或亞臨床的乳腺炎癥，通常是感染性的。臨床乳腺炎具有清晰體征，如水腫、溫度增加、硬化、乳腺內(nèi)疼痛、硬結(jié)、化膿或乳特征的任何變化。在亞臨床形式的乳腺炎中，沒有見到宏觀變化，而是乳組成的變化，即，不存在乳腺炎癥的可見體征。
[0005]在巴西，亞臨床乳腺炎是高度易發(fā)的，其中發(fā)病率達(dá)到約45和97.00%的牛儲備，并且牛奶生產(chǎn)量減少約25-43.0%。這是個巨大的數(shù)字，并且令人擔(dān)憂國家乳業(yè)。
[0006]乳腺炎的病因?qū)W(ethyology)復(fù)雜而多樣，其中主要的病原是來自葡萄球菌屬{Staphylococcus)和鏈球菌屬iStreptococcus)的細(xì)菌。乳腺炎可以分類為接觸傳染性的或環(huán)境性的，其中第一類主要由金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aareiAs.)、表皮葡萄球菌{S.、無乳鏈球菌^Streptococcus aga/aciiae)、停乳鏈球菌(S.辦、牛棒狀桿菌{Corynebacterium bovis)和化胺放線菌{Actinomyces
pyogenes)引起，它們是約80%乳腺炎病例的原因。在環(huán)境性乳腺炎中，主要介質(zhì)包括大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、幾鏈球菌(Streptococcus faecium)、諾卡氏菌屬某種(Nocardia spp)和銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
[0007]除了是作為與牛奶生產(chǎn)相關(guān)的最重要衛(wèi)生問題外，如上文所示，乳腺炎也造成巨大經(jīng)濟(jì)損失，所述巨大經(jīng)濟(jì)損失由乳的質(zhì)量和數(shù)量的降低、藥物成本、獸醫(yī)護(hù)理和生育動物的替代引起。
[0008]在過去數(shù)年中，植物作為科學(xué)研究的主要目標(biāo)已經(jīng)越來越突出，其具有多種多樣的結(jié)構(gòu)、化學(xué)性能和生物活性物質(zhì)。許多植物物種已經(jīng)為開發(fā)和合成新藥物做出突出貢獻(xiàn)。迄今巴西被視為世界上遺傳多樣性最豐富的國家，具有來自350，000至550，000個物種的估計總數(shù)約55，000個編目的物種。出于這種原因，在植物學(xué)、農(nóng)藝、植物化學(xué)、遺傳學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究已經(jīng)增加，以試圖探索和驗證用于治療目的的生物活性化合物。[0009]由合成藥物的持續(xù)使用引起的微生物耐藥性和副作用迫使人們搜索天然產(chǎn)物。另外，植物治療藥具有存在于植物中的多種組分與它們作用之間的協(xié)同作用，并且，由于它們具有眾多物質(zhì)，因此它們作用于不同的分子靶，因此引起較少的副作用。另外，由于研究和開發(fā)植物治療藥物的成本大大低于與合成性藥物相關(guān)的那些成本，因此它們更容易獲得并且植物治療藥的數(shù)量在當(dāng)前市場上激增。
[0010]待考慮的另一個方面是對臨床抗生素具有耐藥性的微生物增加，這需要開發(fā)新藥物。出于此原因，最近對具有治療潛力的芳香藥用植物的研究增加，這主要歸因于存在于精油中的單萜烯化合物經(jīng)證明具有抗微生物作用。
[0011]已經(jīng)從人類植物學(xué)、化學(xué)的和藥理學(xué)角度充分研究了立比草植物。來自這些研究的結(jié)果已經(jīng)證實抗炎、殺幼蟲、降壓、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、驅(qū)風(fēng)、抗微生物、細(xì)胞毒性、抗氧化和其他藥理學(xué)活性。
[0012]在巴西可獲得的立比草物種中，我們關(guān)注:白棘枝(Lippia alba)，其精油含有約40%香芹酮并且具有對抗革蘭氏陽性細(xì)菌的殺菌活性；Lippia javanica，其富含 micernone (36-62%)、香芳:酮(61-73%)、薄荷二烯酮(32-48%)、小蠢烯酮(ipsenone)(42-61%)和芳樟醇(>65%)，取決生長環(huán)境，高效對抗以下微生物的生長:新型隱球酵母(Cryptococcus neoformans)、臘樣芽抱桿菌(Bacillus cereus)、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，以微摩爾濃度具有對抗肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)和惡性瘧原蟲(Plasmodium falparium)的抑菌作用；多花棘枝(Lippia multiflora)具有針對銅綠假單胞菌和白色念珠菌的抗氧化和抗微生物活性，這種作用歸功于香芹酚(該物種精油的主要組分之一)；Lippia dulcis,用豬對其進(jìn)行的體內(nèi)研究已經(jīng)顯示100 ug/ml濃度的精油具有抗組胺能活性和抗膽堿能活性。
[0013]如上文提到的與抗微生物活性相關(guān)的研究已經(jīng)強調(diào)如存在于立比草屬中的麝香草酹和香療酹，凸顯具有精油高產(chǎn)率的Lippia sidoides。
[0014]更具體地,這類藥理學(xué)研究已經(jīng)證實sidoides的治療潛力，包括:經(jīng)證實的對三種癌細(xì)胞即HL60(白血病)、SW1573(肺癌)和CEM(成淋巴細(xì)胞白血病)的細(xì)胞毒活性'L sidoides油在采用大鼠的實驗中的抗炎活性；抑制乙酰膽堿酯酶的活性，顯示在治療阿爾茨海默病中的潛在用途；存在于其油中的麝香草酚和香芹酚的抗氧化活性；在減少牙菌斑、牙銀炎和牙銀出血方面的功效；對抗金黃色葡萄球菌{S.atfreiAs)、白色念珠菌(C albicans)和大腸桿菌的抗微生物活性；對抗白色念珠菌、熱帶假絲酵母{Candidatropical is)和犬小孢子菌(Microsporum can is)的抗真菌活性；對抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗微生物活性；對抗分離自臨床材料的抗生素耐藥性金黃色葡萄球菌的各種菌株的抑菌活性；抗蠕蟲活性，此外還具有對抗埃及伊蚊(A.aegypti)的殺幼蟲活性。
[0015]為了獲得從合成精油的植物中形成的藥物，需要初步的農(nóng)藝學(xué)研究，以便提供隨給定土壤和季節(jié)性條件變化而變化的產(chǎn)出數(shù)據(jù)。植物中精油的含量可以隨年度時間、發(fā)展階段、地理和生態(tài)因素以及遺傳性變異的變化而改變。植物學(xué)上相同的植物可以在化學(xué)上彼此不同，并且當(dāng)這種情況發(fā)生時，將它們稱作化學(xué)型或化學(xué)族?；瘜W(xué)變異以精油中大多數(shù)給定化合物為特征，它們稱作主要組分。
[0016]由多位研究者進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示，Z.Woiofes存在油含量和品質(zhì)方面的變異，這取決于來源地。下表1中匯總這項數(shù)據(jù)。
【權(quán)利要求】
1.植物治療性藥用組合藥物，其特征在于，包含9:1和1:9之間范圍內(nèi)熱Lippiasalvifolia精油和Lippia si do ides精油，從而供應(yīng)至少50%磨香草酹和5%香芳rHK
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的植物治療性藥用組合藥物，其特征在于，salvifolia精油和Lippia si do ides精油之間的比例約為9:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的植物治療性藥用組合藥物的用途，其特征在于，意在產(chǎn)生用于控制微生物的獸用藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的植物治療性藥用組合藥物的用途，其特征在于，所述微生物是大腸桿菌(Escherichia co7i)、金黃色葡萄球菌{Staphylococcus aareiAs)、銅綠假單胞菌 iPsoudomorms、表皮葡萄球菌{Staphylococcus epidermidis)和白色念珠菌、Candida albicans)、或它們的混合物。
5.植物治療性藥用組合物，其特征在于，包含足夠量的在0.1重量％和10.0重量％之間變化的salvifolia精油和si do ides精油作為活性成分以及可藥用載體和賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的植物治療性藥用組合物，其特征在于，包含足夠量的在0.5重量％和2.0重量％之間變化的Lippia salvifolia精油和Lippia si do ides精油作為活性成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的植物治療性藥物組合物，其特征在于，供應(yīng)至少50%麝香草酚和至少5%香芹酚。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的植物治療性藥用組合物，其特征在于，按重量/重量百分比計,包含0-99.89重量％軟化劑/溶劑、0.01-10.0%抗氧化劑、0.10-80%增稠劑、0.10-50.0%表面活性劑、0-10.0%防腐劑劑/抗微生物劑、0-70%濕潤劑和0.01-10%pH糾正劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的植物治療性藥用組合物，其特征在于，處于凝膠劑形式并且按重量/重量百分比計包含:
-0.1-10% StJ Lippia salvifolia 及 Lippia si do ides 的精油； -0.05-40.00%選自以下的一種或多種組分:合成聚合物如羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣；羥乙基纖維素和衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；源自丙烯酸和聚丙烯酰胺的聚合物和共聚物；乙氧基化聚乙二醇；天然聚合物如樹膠；黃原膠、吉蘭糖膠、角叉菜、阿位伯樹膠、瓜爾豆膠、菌核、角豆膠；果膠；藻酸鹽；硅酸鋁及衍生物；瓊脂；明膠； -1.00-99.73%選自醇類和/或水的一種或多種組分； -0.10-50.00%選自以下的一種或多種組分:天然和合成來源的乙氧基化油；聚乙烯醇的衍生物；乙氧基化羊毛脂醇類；聚氧乙烯和它們的衍生物(烷基酯、硬脂酸酯、聚山梨糖脂肪酯、蓖麻油)；聚山梨糖脂肪酯；泊洛沙姆；乙氧基化聚乙二醇；乙氧基化、丙氧基化、硫酸化、磷酸化和碳酸化酸(和鹽)、季銨醇類和它們的縮合物(酯和醚)；胺和酰胺衍生物；氨基酸衍生物；烷基糖苷、卵磷脂、膽固醇；皂素衍生物； -0.00-10.00%選自以下的一種或多種組分:芐醇；尼泊金類；苯扎氯銨；芐索氯銨；溴硝丙二醇；西三溴胺；氯丁醇；苯氧乙醇；咪唑烷基脲；異噻唑啉酮；乙內(nèi)酰脲DMDM ;苯甲酸、山梨酸和它們的衍生物；脫氫乙酸；阿魏酸；天然防腐劑劑如精油； -0.00-70.00%選自天然和合成二醇類及乳酸的一種或多種組分； -0.01-10.00%選自以下的一種或多種組分:丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、EDTA 二鈉和四鈉；沒食子酸丙酯；偏亞硫酸氫鈉；植物來源的抗氧化劑如生育酚、酚酸、抗壞血酸和它們的衍生物、檸檬酸、卵磷脂和植物提取物如迷迭香和化,;和-0.01-10.00%選自天然和合成來源的酸和堿的一種或多種組分。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的植物治療性藥用組合物，其特征在于，處于乳膏劑形式并且按重量/重量百分比計包含:
-0.1-10% 熱 Lippia salvifolia 及 Lippia si do ides 的精油； -0.10-70.00%選自以下的一種或多種組分:天然和合成來源(高于16個碳)的脂肪酸、脂肪醇和它們的縮合物(酯和醚)；酰胺；天然蠟和合成蠟如蜂蠟，小燭樹蠟、棕櫚蠟和地蠟；石蠟；乙氧基化聚乙二醇；氫化天然油和合成油；合成聚合物如羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣；羥乙基纖維素和衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；源自丙烯酸和聚丙烯酰胺的聚合物和共聚物；天然聚合物如樹膠；黃原膠、吉蘭糖膠、角叉菜、阿位伯膠、瓜爾豆膠、菌核、角豆膠；果膠；藻酸鹽；硅酸鋁及衍生物；瓊脂；明膠， -0.10-50.00%選自以下的一種或多種組分:天然和合成來源的乙氧基化油；聚乙烯醇的衍生物；乙氧基化羊毛脂醇類；聚氧乙烯和它們的衍生物(烷基酯、硬脂酸酯、聚山梨糖脂肪酯、蓖麻油)；聚山梨糖脂肪酯；泊洛沙姆；乙氧基化聚乙二醇；乙氧基化、丙氧基化、硫酸化、磷酸化和碳酸化酸(和鹽)、季銨醇類和它們的縮合物(酯和醚)；胺和酰胺衍生物；氨基酸衍生物；烷基糖苷、卵磷脂、膽固醇；皂素衍生物； -0.00-70.00%選自天然和合成二醇類及乳酸的一種或多種組分； -0.00-70.00%選自以下的一種或多種組分:植物來源的油如向日葵油、玉米油、大豆油、堅果油和芝麻油；羊毛脂和其醇類；天然及合成來源(低于16個碳)的脂肪酸、脂肪醇和它們的縮合物(酯和醚)、甘油三酯；礦物油；固態(tài)凡士林；硅氧烷類；烷醇酰胺；植物黃油如乳木果油、芒果油、星實棕油、cupuassu油； -0.00-99.59%%選自醇類和/或水的一種或多種組分； -0.01-10.00%選自以下的一種或多種組分:丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、EDTA 二鈉和四鈉；沒食子酸丙酯；偏亞硫酸氫鈉；天然抗氧化劑如生育酚；酚酸；抗壞血酸及其衍生物；檸檬酸；卵磷脂；植物提取物如迷迭香和立比草； -0.00-10.00%選自以下的一種或多種組分:尼泊金甲酯和尼泊金丙酯；芐醇；尼泊金類；溴硝丙二醇；西三溴胺；氯丁醇；苯氧乙醇；咪唑烷基脲；異噻唑啉酮；乙內(nèi)酰脲DMDM ；苯甲酸、山梨酸和它們的衍生物；脫氫乙酸；阿魏酸；天然防腐劑劑如精油；和-0.01-10.00%選自天然和合成來源的酸和堿的一種或多種組分組分。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的植物治療性藥用組合物，其特征在于，處于油膏劑形式并且按重量/重量百分比計包含:
-0.1-10.00% 熱 Lippia salvifolia 及 Lippia si do ides 的精油； -0.10-80.00%選自以下的一種或多種組分:天然和合成來源(高于16個碳)的脂肪酸、脂肪醇和它們的縮合物(酯和醚)；天然蠟和合成蠟如蜂蠟、小燭樹蠟、棕櫚蠟和地蠟；石蠟；氫化天然油和合成油；乙氧基化聚乙二醇； -0.00-99.79%選自以下的一種或多種組分:植物來源的油如向日葵油、玉米油、大豆油、堅果油和芝麻油；羊毛脂和其醇類；天然及合成來源(低于16個碳)的脂肪酸、脂肪醇和它們的縮合物(酯和醚)、甘油三酯；礦物油；固態(tài)凡士林；硅氧烷類；烷醇酰胺；植物黃油如乳木果油、芒果油、星實棕油、cupuassu油； -0.01-10.00%選自以下的一種或多種組分:丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、EDTA 二鈉和四鈉；沒食子酸丙酯；偏亞硫酸氫鈉；天然抗氧化劑如生育酚；酚酸；抗壞血酸和它們的衍生物；檸檬酸；卵磷脂和植物提取物如迷迭香和立比草；和 -0.00-10.00%選自以下的一種或多種組分:芐醇；尼泊金類；苯扎氯銨；芐索氯銨；溴硝丙二醇；西三溴胺；氯丁醇；苯氧乙醇；咪唑烷基脲；異噻唑啉酮；DMDM乙內(nèi)酰脲；苯甲酸、山梨酸和它們的衍生物；脫氫乙酸；阿魏酸；天然防腐劑劑如精油。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的植物治療性藥用組合物，其特征在于，處于溶液劑形式并且按重量/重量百分比計包含:
-0.1-10.00% 的 Lippia salvifolia 及 Lippia si do ides 的精油； -0.00-99.89%選自以下的一種或多種組分:植物來源的油如向日葵油、玉米油、大豆油、堅果油和芝麻油；羊毛脂和其醇類；天然及合成來源(低于16個碳)的脂肪酸、脂肪醇和它們的縮合物(酯和醚)、甘油三酯；礦物油；固態(tài)凡士林；硅氧烷類；烷醇酰胺；植物黃油如乳木果油、芒果油、星實棕油、cupuassu油； -0.01-10.00%選自以下的一種或多種組分:丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、EDTA 二鈉和四鈉；沒食子酸丙酯；偏亞硫酸氫鈉；天然抗氧化劑如生育酚；酚酸、抗壞血酸及其衍生物；檸檬酸；卵磷脂和植物提取物如迷迭香和立比草，和； -0.00-10.00%選自以下的一種或多種組分:芐醇；尼泊金類；苯扎氯銨；芐索氯銨；溴硝丙二醇；西三溴胺；氯丁醇；苯氧乙醇；咪唑烷基脲；異噻唑啉酮；乙內(nèi)酰脲DMDM ;苯甲酸、山梨酸和它們的衍生物；脫氫乙酸；阿魏酸；天然防腐劑劑如精油。
13.制備根據(jù)權(quán)利要求5至9所述的植物治療性藥用組合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下基本步驟: a.在循環(huán)氣流烘箱中在約43° C干燥來自物種Lippia si do ides和Lippiasalvifolia的植物材料； b.將所述材料水蒸餾90分鐘時間； c.通過傾析法分離水合化合物； d.定量麝香草酚/香芹酚比率；和 e.添加其他藥物載體和賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求5至12所述的植物治療性藥用組合物的用途，其特征在于，意在產(chǎn)生用于控制微生物的獸用藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的植物治療性藥用組合物的用途，其特征在于，所述微生物是大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌和白假絲酵母、或它們的混合物。
【文檔編號】A61K36/85GK103582487SQ201180068564
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月27日
【發(fā)明者】A.M.S.佩雷拉, S.d.C.弗蘭卡, A.L.發(fā)欽, B.W.伯托尼, E.S.皮納, J.d.S.科佩德 申請人:精金投資控股有限公司, 里貝朗普雷托教育協(xié)會