專利名稱：用于寡核苷酸遞送的新型低分子量陽離子脂質的制作方法
用于寡核苷酸遞送的新型低分子量陽離子脂質
背景技術：
本發(fā)明涉及可以與其它脂質組分如膽固醇和PEG-脂質聯(lián)合使用以與寡核苷酸形成脂質納米粒、促進細胞攝取和內體逃逸以及在體外和體內敲低靶mRNA的新型陽離子脂質。之前已經(jīng)公開了陽離子脂質和陽離子脂質在用于遞送寡核苷酸，特別是siRNA和miRNA的脂質納米粒中的用途。之前已經(jīng)公開了脂質納米粒和脂質納米粒用于遞送寡核苷酸，特別是siRNA和miRNA的用途。之前已經(jīng)公開了寡核苷酸(包括siRNA和miRNA)和寡核苷酸的合成。(參見美國專利申請:US 2006/0083780,US 2006/0240554,US 2008/0020058、US 2009/0263407 和 US 2009/0285881 和 PCT 專利申請:W0 2009/086558,W02009/127060,W02009/132131, W02010/042877, W02010/054384, W02010/054401, W02010/054405,W02010/054406 和 TO2010105209)。也參見 Semple S.C.等人，Rational design ofcationic lipids for siRNA delivery,Nature Biotechnology,于 2010 年 I 月 17 日在線刊載；do1:10.1038/nbt.1602。在美國專利申請:US2009/0263407、US 2009/0285881、US 2010/0055168、US 2010/0055169、 US 2010/0063135、 US 2010/0076055、 US 2010/0099738 和 US2010/0104629中公開了其它陽離子脂質。

此夕卜，陽離子月旨質DLin-M-C3_DMA (即，4_( 二甲氨基)丁酸[(6Z, 9Z, 28Z, 31Z)-三十七碳-6，9，28, 31-四烯 _19_ 基]酯)公開于 W02010/105209。傳統(tǒng)陽離子脂質，如CLinDMA和DLinDMA已用于向肝遞送siRNA,但受困于非最佳的遞送效率以及在較高劑量下的肝毒性。本發(fā)明的一個目的是提供表現(xiàn)出增強的效力以及由于肝中較低的脂質水平而導致的較低的肝毒性的陽離子脂質支架(scaffold)。本發(fā)明使用包含至少一個短脂質鏈的低分子量陽離子脂質以增強siRNA的體內遞送的效率和耐受性。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供可以與其它脂質組分如膽固醇和PEG-脂質聯(lián)合使用以與寡核苷酸形成脂質納米粒的新型陽離子脂質。本發(fā)明的一個目的是提供表現(xiàn)出增強的效力以及由于肝中較低的脂質水平而導致的較低的肝毒性的陽離子脂質支架。本發(fā)明使用具有一個短脂質鏈的低分子量陽離子脂質以增強siRNA的體內遞送的效率和耐受性。


圖1:小鼠中LNP (化合物I)效力。圖2:大鼠中LNP (化合物2 )效力。圖3:大鼠肝中脂質(化合物2)水平。
具體實施方式
本發(fā)明的各種方面和實施方案涉及可用在脂質納米粒中的新型陽離子脂質用于向任何靶基因遞送寡核苷酸，特別是SiRNA和miRNA的用途。(參見美國專利申請:US 2006/0083780、US 2006/0240554、US 2008/0020058、US 2009/0263407 和 US2009/0285881 和 PCT 專利申請:WO 2009/086558、W02009/127060、W02009/132131、W02010/042877, W02010/054384, W02010/05440U W02010/054405, W02010/054406 和W02010/105209)。也參見 Semple S.C.等人，Rational design of cationic lipids forsiRNA delivery, Nature Biotechnology,于 2010 年 I 月 17 日在線刊載；do1: 10.1038/nbt.1602。本發(fā)明的陽離子脂質是用于遞送寡核苷酸，尤其是siRNA和miRNA的脂質納米粒中的有用組分。在本發(fā)明的第一實施方案中，該陽離子脂質如式A或者其任何藥學上可接受的鹽或立體異構體所示:
權利要求
1.式A的陽離子脂質或者其任何藥學上可接受的鹽或立體異構體:
2.根據(jù)權利要求1的式A的陽離子脂質或者其任何藥學上可接受的鹽或立體異構體， 其中: R1和R2各自是甲基； R3 是H; η是3 ;X 是(C=O)O ； L1選自C4-C24烷基和C4-C24烯基；和 L2選自C3-C9烷基和C3-C9烯基。
3.一種陽離子脂質，其是: 4-( 二甲氨基)丁酸[(202，232)-二十九碳-20，23-二烯-10-基]酯(化合物I);和 4-( 二甲氨基)丁酸[(18Ζ)-二十七碳-18-烯-10-基]酯(化合物2)； 或者其任何藥學上可接受的鹽或立體異構體。
4.根據(jù)權利要求1的陽離子脂質用于制備脂質納米粒的用途。
5.根據(jù)權利要求1的陽離子脂質作為用于遞送寡核苷酸的脂質納米粒中的組分的用途。
6.根據(jù)權利要求5的用途，其中所述寡核苷酸是siRNA或miRNA。
7.根據(jù)權利要求5的用途，其中所述寡核苷酸是siRNA。
全文摘要
本發(fā)明提供可以與其它脂質組分如膽固醇和PEG-脂質聯(lián)合使用以與寡核苷酸形成脂質納米粒的新型陽離子脂質。本發(fā)明的一個目的是提供表現(xiàn)出增強的效力以及由于肝中較低的脂質水平而導致的較低的肝毒性的陽離子脂質支架。本發(fā)明使用包含至少一個短脂質鏈的低分子量陽離子脂質以增強siRNA的體內遞送的效率和耐受性。
文檔編號A61K48/00GK103153347SQ201180050015
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月17日 優(yōu)先權日2010年10月21日
發(fā)明者S.L.科勒蒂, M.G.斯坦頓 申請人:默沙東公司