專利名稱：耐胃液酶藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及包含一種或多種酶(例如，胰腺酶)的藥物組合物(如片劑)，其中該組合物是單片的或單層的多顆粒(如小型片劑、微型片劑或小球)，或其中該組合物具有多個(gè)層，最外層含有一種或多種酶。
背景技術(shù)：
胰腺的各種疾病狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生了可用于消化過(guò)程的胰腺酶不足的情況。與例如胰腺 炎、胰切除術(shù)、脂肪瀉以及囊性纖維病相關(guān)的酶缺乏可以破壞營(yíng)養(yǎng)物的分解和吸收，從而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。
外源性給予的胰腺酶可以用來(lái)治療胰功能不全。胰腺酶在小腸中所見(jiàn)的近中性pH條件下表現(xiàn)出最佳活性。在胃的條件下，這些口服給予的酶通常變得不可逆失活。已經(jīng)提出了口服給予的胰腺酶的數(shù)種緩釋形式?？梢詫⒁认倜概渲茷槟臀敢旱奈⑶?參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào) 6, 051, 220 ;5，405，621 ;5，352,460 ;5，324,514 以及 5，260,074)。這類組合物可以耐胃液，但不能表現(xiàn)出令人滿意的釋放曲線。例如，腸溶包衣制劑經(jīng)常在上部腸中溶解太遲以致使這些酶在所希望的位置上不能利用。此外，腸溶包衣的組合物在胰腺外分泌功能不全的患者體內(nèi)經(jīng)常不能釋放活性酶，因?yàn)樵谶@些患者中小腸的上部經(jīng)常是酸性的。參見(jiàn)Barraclough M. & Taylor CJ.,囊性纖維病中二十四小時(shí)非臥床胃和十二指腸PH曲線十二指腸酸過(guò)多對(duì)胰腺酶功能和脂肪吸收的影響，《兒科胃腸病營(yíng)養(yǎng)雜志》(Twenty-four hour ambulatory gastric andduqdenal pH profiles in cysticfibrosis:effect of duodenal hyperacidity onpancreatic enzyme function andfat absorption, JPediatr Gastroenterol Nutr) 1996，23:45-50 ;Carriere Fj GrandvalP, Renou C等人，慢性胰腺炎中消化酶分泌和胃腸脂解的定量研究，《臨床腸胃病學(xué)與肝臟病學(xué)〉〉(Quantitative studyof digestive enzyme secretion and gastrointestinallipolysis in chronicpancreatitis，Clin Gastroenterol Hepatol) 2005，3:28-38 ；Youngberg CA, BerardiRRj Howatt WF等人，囊性纖維病與健康受試者中胃腸pH的比較，〈〈消化道疾病科學(xué)〉〉(Comparison of gastrointestinal pH in cysticbrosis andhealthysubjects,Dig Dis Sci) 1987，32:472-80 ；Zentler-Munro PLj FitzpatrickWJj BattenJCj Northfield TC，空腸內(nèi)酸度對(duì)由囊性纖維病引起的胰腺脂肪瀉中水相膽汁酸和脂質(zhì)濃度的影口向，〈〈腸病〉〉(Effect of intrajejunal acidityon aqueous phase bile acidand lipid concentrations in pancreatic steatorrhoeadue to cystic fibrosis, Gut)1984，25:500-7o包含交聯(lián)酶制劑的組合物是已知的(參見(jiàn)美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2001/0046493和2003/0017144)。已經(jīng)顯示交聯(lián)可以提高對(duì)酸性pH的抗性。然而，有效制備交聯(lián)蛋白是困難的，并且交聯(lián)過(guò)程可能不利地影響酶活性。此外，使酶交聯(lián)可能導(dǎo)致難以獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)，并且難以生產(chǎn)相容的蛋白質(zhì)(compliant protein)。也已經(jīng)披露了包含真菌和微生物酶混合物作為動(dòng)物酶的替代物用來(lái)治療胰功能不全的組合物(參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)6，051，220以及美國(guó)專利號(hào) 2008/0279839 和 2004/0057944)。當(dāng)前，可口服給予的胰脂肪酶劑型被用作胰腺功能不全的處方藥。然而，患者必須每天吞服若干這些劑型。在許多情況下，患者可能被要求每日吞服8個(gè)或更多個(gè)劑型。可以通過(guò)減少所必須給予的劑型高數(shù)量來(lái)增加患者依從性。因此，對(duì)于用于治療胰腺酶缺乏相關(guān)性失調(diào)的改進(jìn)的酶制劑仍然存在著需要。
發(fā)明概述諸位發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)壓實(shí)的、未包衣的酶(例如胰脂肪酶)片劑甚至在暴露于模擬胃液之后仍保持顯著的酶活性。在胰脂肪酶制劑的情況下，減少或排除典型的賦形 齊U，如腸溶包衣，可以導(dǎo)致制劑在大小上減小大約20%至40%。可替代地，這些制劑的載藥量可以明顯增加而在大小上沒(méi)有相似的增加，由此對(duì)于相同劑量的酶而減少患者每天必須吞服的劑型數(shù)量。在本發(fā)明的壓實(shí)的組合物中，酶(如胰腺酶)既充當(dāng)活性成分又充當(dāng)粘合劑以及pH敏感的膠凝劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種壓實(shí)的藥物組合物，該組合物包含一種或多種酶(例如，胰脂肪酶)，這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以使得它們?cè)趬簩?shí)之前比在壓實(shí)之后具有更高的顆粒間內(nèi)聚強(qiáng)度。該組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑或多顆粒(如小型片齊U、微型片劑或小球)，對(duì)于多顆粒，一個(gè)或多個(gè)單位最終可以并入例如膠囊中。該組合物典型地是耐胃液的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在模擬胃液(SGF)中的片劑形狀基本上被維持。不受任何特殊理論的約束，諸位本發(fā)明人認(rèn)為在給藥之后，形成了有助于該劑型耐胃液的一個(gè)外層(例如，在圖I中所示)。諸位本發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該片劑的內(nèi)部基本上是干的(圖I)。優(yōu)選地，在暴露于模擬胃液I或2小時(shí)之后，在藥物組合物的干燥內(nèi)芯中的藥物組合物保持了它們的至少大約30%、大約40%、大約50%、大約60%、大約70%、大約80%或大約90%的活性。由于本發(fā)明組合物的增強(qiáng)的耐胃液性，該組合物的藥物含量可以是大約80%、大約90%、大約95%或甚至大約99%或更高(基于該組合物的總重量)。這些酶可以是消化水解酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些酶選自淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶以及前述任何酶的任何組合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該組合物含有胰脂肪酶。這些酶可以是豬源或非豬源的。例如，胰脂肪酶可以是豬源的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該藥物組合物是無(wú)包衣的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該藥物組合物是單片的而另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是一種無(wú)包衣的單片劑型，如無(wú)包衣的單片片劑。該藥物組合物可以通過(guò)在從大約O. 25至大約3. OT的力下壓實(shí)而形成。優(yōu)選地，該組合物基本上不含(例如，含有少于大約5%、大約4%、大約3%、大約2%、大約1%、大約O. 5%或大約O. 2%w/w)的粘合劑和/或崩解劑，或完全不含粘合劑和/或崩解齊U。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物基本上不含粘合劑并且基本上不含崩解劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物基本上不含粘合劑并且不含崩解劑。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物不含粘合劑并且基本上不含崩解劑。優(yōu)選地，該組合物基本上不含(例如，含有少于大約5%、大約4%、大約3%、大約2%、大約1%、大約O. 5%或大約O. 2%w/w)的賦形劑，或完全不含賦形劑。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物(例如，片劑)是無(wú)腸溶包衣的。另一個(gè)實(shí)施方案是一種單片的、壓實(shí)的、耐胃液的藥物組合物，該組合物包含一種或多種酶，這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以便增強(qiáng)在該組合物內(nèi)的內(nèi)聚力。該組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑、或微型片劑或多顆粒如小球，該微型片劑或多顆粒可以并入例如膠囊中。這些酶可以是本申請(qǐng)中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。此外，該組合物可以具有按重量計(jì)至少大約65%、大約80%、大約90%、大約95%或大約99%或更高的藥物含量，或可以具有按重量計(jì)100%的藥物含量。另外，可以并入將其他藥物活性成分以獲得多用途的藥物劑型。優(yōu)選地，該組合物基本上不含賦形劑或完全不含賦形劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物是無(wú)腸溶包衣的。另一個(gè)實(shí)施方案是一種單片的、壓實(shí)的、耐胃液的藥物組合物，該組合物包含胰脂肪酶。胰脂肪酶包含脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶的一種混合物。該組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑或多顆粒(如小型片劑、微型片劑或小球)，對(duì)于多顆粒，一個(gè)或多個(gè)單位最終可并入例如膠囊中。在給藥之后，從暴露于該組合物表面上的酶形成了一個(gè)外 層包衣。在該組合物暴露于模擬胃液I小時(shí)或2小時(shí)之后，在組合物的內(nèi)芯中的脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶優(yōu)選地保持它們的至少大約30%的活性。在上述組合物的內(nèi)(干)芯中，在暴露于模擬胃液2小時(shí)之后，脂肪酶和淀粉酶優(yōu)選地分別保持它們的至少大約80%和大約30%的活性。在暴露于模擬胃液I小時(shí)之后，在該組合物中的蛋白酶優(yōu)選地保持它的至少大約70%的活性。更優(yōu)選地，在暴露于模擬胃液I小時(shí)或2小時(shí)之后，在該組合物的內(nèi)芯中的脂肪酶保持它的至少大約40%、大約50%、大約60%、大約70%、大約80%或大約90%的活性。在暴露于模擬胃液I小時(shí)或2小時(shí)之后，淀粉酶更優(yōu)選地保持它的至少大約40%、大約50%或大約60%的活性。在暴露于模擬胃液I小時(shí)之后，蛋白酶更優(yōu)選地保持它的至少大約40%、大約50%、大約60%、大約70%或大約80%的活性。這些數(shù)據(jù)可以通過(guò)將組合物(例如，片劑)暴露于特定體積的SGF或SIF中而獲得(參見(jiàn)，例如，以下的測(cè)試方法)。該組合物可以用從大約O. 25至大約3. OT的壓緊力直接壓實(shí)。該組合物可以具有按重量計(jì)大約80%、大約90%、大約95%或甚至大約99%或更高的載藥量。優(yōu)選地，該組合物基本上不含賦形劑或完全不含賦形劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物是無(wú)腸溶包衣的。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種包含一種或多種酶的壓實(shí)的藥物組合物，其中該組合物具有至少大約80%的酶載藥量。優(yōu)選地，該組合物具有至少大約90%、大約95%或大約99%或更高的藥物含量。組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑或多顆粒(如小型片齊U、微型片劑或小球)，對(duì)于多顆粒，一個(gè)或多個(gè)單位最終可并入例如膠囊之中。這些酶可以是本申請(qǐng)中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物是無(wú)腸溶包衣的。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種單片的、壓實(shí)的、耐胃液的藥物組合物，該組合物包含一種或多種酶，這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以便增強(qiáng)在該組合物之內(nèi)的內(nèi)聚力。該組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑或多顆粒(如小型片劑、微型片劑或小球)，對(duì)于多顆粒，一個(gè)或多個(gè)單位最終可并入例如膠囊中。這些酶可以是本申請(qǐng)中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。優(yōu)選地，該組合物具有至少大約80%、大約90%、大約95%或大約99%或更高的藥物含量。優(yōu)選地，該組合物基本上不含賦形劑或完全不含賦形劑。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該組合物是無(wú)腸溶包衣的。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種包含一種或多種酶的壓實(shí)的藥物組合物，其中該組合物基本上不含(或完全不含)賦形劑，并且是無(wú)腸溶包衣的。該組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑或多顆粒(如小型片劑、微型片劑或小球)，對(duì)于多顆粒，一個(gè)或多個(gè)單位最終可并入例如膠囊中。這些酶 可以是本申請(qǐng)中所描述的任何酶，如胰脂肪酶。優(yōu)選地，該組合物具有按重量計(jì)至少大約80%、大約90%、大約95%或大約99%或更高的藥物含量。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種多層、壓實(shí)的藥物組合物，在該組合物的最外層中包含一種或多種酶。該組合物典型地是可口服給予的，并且可以是片劑或多顆粒(如小型片劑、微型片劑或小球)，對(duì)于多顆粒，一個(gè)或多個(gè)單位最終可并入例如膠囊中。優(yōu)選地，這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以使得它們具有因壓實(shí)而引起的更高內(nèi)聚強(qiáng)度。該組合物優(yōu)選地是耐胃液的。在一個(gè)實(shí)施方案中，在暴露于模擬胃液I小時(shí)之后，片劑內(nèi)芯中的一種或多種酶保持它們的至少大約30%、大約40%、大約50%、大約60%、大約70%、大約80%或大約90%的活性。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種藥物組合物，該組合物包含一種或多種酶的一個(gè)層，其中該層基本上不含粘合劑和/或崩解劑。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種由胰脂肪酶組成的藥物組合物，其中在37° C下暴露于PH 1.2中2小時(shí)之后，該屬于胰脂肪酶的脂肪酶保持它的至少大約80%的活性。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在37° C下暴露于pH 1.2中2小時(shí)之后，該屬于胰脂肪酶的脂肪酶保持它的至少大約85%或大約90%的活性(例如，在藥物組合物的干燥內(nèi)芯中)。在一個(gè)實(shí)施方案中，在37° C下暴露于pH I. 2中2小時(shí)之后，在該藥物組合物的干燥內(nèi)芯中藥物組合物中的淀粉酶和/或蛋白酶保持它們的至少大約30%、大約40%、大約50%、大約60%、大約70%、大約80%或大約90%的活性。又一個(gè)實(shí)施方案是一種由胰脂肪酶組成的藥物組合物，該組合物可通過(guò)在從大約O. 25至大約3. OT的壓緊力(例如，從大約I. O至大約3. OT或從大約I. 25至大約3. 0T)下壓緊不含其他賦形劑的胰脂肪酶而獲得。在前面提到的任何實(shí)施方案中，概組合物可以包含從大約1,000至大約150，000USP單位的脂肪酶、從大約3，000至大約300，000U蛋白酶，以及從大約3，000至大約500，000U淀粉酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含從大約2，000至大約75，000USP單位的脂肪酶、從大約8，000至大約250，000U蛋白酶，以及從大約8，000至大約250，000U淀粉酶。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含從大約2，000至大約40，000USP單位的脂肪酶、從大約8，000至大約160，000U蛋白酶，以及從大約8，000至大約160，000U淀粉酶。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種用于制備包含一種或多種酶的藥物組合物的方法。該方法包括壓實(shí)一種不含或基本上不含賦形劑的酶制劑。優(yōu)選地，該壓實(shí)是在從大約O. 25至大約3. OT的壓緊力下進(jìn)行的。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，該壓實(shí)的藥物組合物是片劑。根據(jù)一個(gè)具體的實(shí)施方案，該藥物組合物是無(wú)腸溶包衣的。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種用于通過(guò)給予本發(fā)明的藥物組合物來(lái)治療消化失調(diào)的方法。優(yōu)選地，給予一個(gè)治療有效量的藥物組合物。優(yōu)選地，該組合物是口服給予的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含胰脂肪酶?；颊呖赡芑加胁糠只蛲耆囊认偻夥置诠δ懿蝗Ｒ认偻夥置诠δ懿蝗梢耘c囊性纖維病、慢性胰腺炎、胰腺切除術(shù)后、胃腸旁路手術(shù)后(例如，Billroth II式胃腸吻合術(shù))、(例如，胰腺或膽總管的)腫瘤性導(dǎo)管阻塞、酒精中毒或胰腺癌伴隨。又另一個(gè)實(shí)施方案是一種用于通過(guò)向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予本發(fā)明的藥物組合物來(lái)控制脂肪瀉的方法，其中改組合物包含胰脂肪酶。優(yōu)選地，該組合物是口服給予的。本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種酶制劑在壓實(shí)后變得耐胃液。不受任何特殊理論的約束，本發(fā)明人在本段落和下一段落中描述了理論化的機(jī)制，被認(rèn)為本發(fā)明通過(guò)該理論化的機(jī)制來(lái)操作。諸位本發(fā)明人認(rèn)為這些酶在壓實(shí)過(guò)程期間經(jīng)歷了自組裝。該自組裝是由蛋白質(zhì)鏈之間的不同類型相互作用引起的，這些相互作用如氫締合作用(例如，來(lái)自組氨酸、賴氨酸、酪氨酸以及絲氨酸)、其他締合性結(jié)合(例如，涉及苯丙氨酸和酪氨酸的芳環(huán)的JI-Ji相互作用)以及離子性相互作用(例如，谷氨酸-賴氨酸以及天冬氨酸-賴氨酸之間的_C00_與+NH3作用)。這些相互作用也提高了藥物組合物(例如，片劑)形狀的穩(wěn)定性。此外，離子性穩(wěn)定作用導(dǎo)致蛋白質(zhì)充當(dāng)一種緩沖劑，并且因此增強(qiáng)了胃穩(wěn)定性。·
締合性和離子性相互作用是pH敏感的。該藥物組合物在酸性pH中表現(xiàn)出強(qiáng)大的內(nèi)聚力(并且因此提供了胃穩(wěn)定性)。然而，在腸液中，羧基是去質(zhì)子化的，這會(huì)引發(fā)水化作用、藥物組合物的侵蝕以及伴隨著治療酶釋放的崩解。因此，這些酶既充當(dāng)生物活性劑又充當(dāng)粘合劑以及PH敏感的溶脹劑。因?yàn)閴簩?shí)的胰脂肪酶自身充當(dāng)粘合劑并且是耐胃液的，可以獲得一種具有顯著更高的藥物含量的片劑。因此，在與現(xiàn)有技術(shù)片劑大小相同的片劑中，現(xiàn)在可以遞送顯著更大量的治療酶，或者可以使用具有的藥物量與現(xiàn)有技術(shù)片劑相同的更小的片劑。此外，在許多實(shí)施方案中，不需要腸溶包衣來(lái)保護(hù)酶免于胃酸度的影響。
附圖
簡(jiǎn)要說(shuō)明圖I是一種無(wú)腸溶包衣的胰腺酶濃縮物(PEC)片劑的橫截面圖像，其中在暴露于模擬胃液I小時(shí)之后形成一個(gè)自身包衣(self-coating)。圖2顯示了在暴露于SGF之后，片劑中的水化層的厚度，這些片劑是通過(guò)在實(shí)例I中所描述的工序制備的，具有在表XII中指不的大小。
詳細(xì)說(shuō)明如在此使用的術(shù)語(yǔ)“包含”是開(kāi)放式的并且在與組合物有關(guān)時(shí)，是指所敘述的要素。如與在此描述的組合物有關(guān)時(shí)使用的術(shù)語(yǔ)“包含”可以可替代地涵蓋“主要由所敘述的組分(例如，胰脂肪酶)組成”或“由所敘述的組分(例如，胰脂肪酶)組成”的組合物。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“酶”是指具有催化活性的任何多肽。通常，酶可能以粉末或結(jié)晶形式，典型地作為衍生自動(dòng)物來(lái)源的酶濃縮物而獲得。然而，也可以使用植物和微生物衍生的系統(tǒng)。酶的非限制性實(shí)例包括消化酶。消化酶包括，例如脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶是胰脂肪酶。胰脂肪酶(或“胰酶(pancreatin)”)典型地包括淀粉酶、脂肪酶以及蛋白酶。消化酶的非限制性實(shí)例還包括脂肪酶和輔脂酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、糜蛋白酶B、胰肽酶、羧肽酶A、羧肽酶B、甘油酯水解酶、磷脂酶、<e§醇酯水解酶、彈性蛋白酶、激肽原酶、核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶、α -淀粉酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、麩質(zhì)酶(glutenase)、菠蘿蛋白酶、無(wú)花果蛋白酶、淀粉酶、纖維素酶、半乳糖苷酶、乳糖酶、蔗糖酶、異麥芽糖酶以及前述任何酶的任何組合。消化酶的其他非限制性實(shí)例包括外源酶，如β-淀粉酶、纖維素酶以及前述任何酶的任何組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，該消化酶是一種胰腺酶。術(shù)語(yǔ)“胰腺酶”是指存在于胰液中的酶類型的任何一種，如淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、或它們的混合物、或具有酶活性的胰源的任何提取物，如胰酶。胰腺酶可以通過(guò)從(例如，豬或非豬源的)胰腺中提取而獲得、人工產(chǎn)生，或從除了胰腺之外的來(lái)源中獲得，如從微生物、植物或其他動(dòng)物組織獲得。在另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶包含一種脂肪酶。術(shù)語(yǔ)“脂肪酶”是指催化脂質(zhì)水解成甘油和簡(jiǎn)單的脂肪酸的一種酶。脂肪酶的實(shí)例包括，但不限于動(dòng)物脂肪酶(例如，豬脂肪酶)、細(xì)菌脂肪酶(例如，假單胞菌脂肪酶和/或伯克霍爾德菌脂肪酶)、真菌脂肪酶、植物脂肪酶、重組脂肪酶、化學(xué)修飾的脂肪酶或它們的混合物。在本發(fā)明的又另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶包含一種淀粉酶。術(shù)語(yǔ)“淀粉酶”是指分解淀粉的糖苷水解酶，例如α-淀粉酶、β-淀粉酶、Y-淀粉酶、酸性α-葡糖苷酶、唾液淀粉酶如唾液素(ptyalin)。適合用于本發(fā)明組合物中的淀粉酶包括，但不限于動(dòng)物淀粉
酶、細(xì)菌淀粉酶、真菌淀粉酶、植物淀粉酶、重組淀粉酶以及化學(xué)修飾的淀粉酶或它們的混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶包含蛋白酶。術(shù)語(yǔ)“蛋白酶”是指降解肽鍵的酶。蛋白酶通常由它們的催化類型來(lái)鑒定，例如，天冬氨酸肽酶、半胱氨酸(巰基)肽酶、金屬肽酶、絲氨酸肽酶、蘇氨酸肽酶、堿性或半堿性蛋白酶、中性以及未知催化機(jī)理的肽酶。蛋白酶的非限制性實(shí)例包括絲氨酸蛋白酶、蘇氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶(例如，瘧原蟲(chóng)天冬氨酸蛋白酶)、金屬蛋白酶以及谷氨酸蛋白酶。適合用于本發(fā)明組合物中的蛋白酶包括，但不限于動(dòng)物蛋白酶、細(xì)菌蛋白酶、真菌蛋白酶(例如，蜂蜜曲霉蛋白酶)、植物蛋白酶、重組蛋白酶以及化學(xué)修飾的蛋白酶或它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶是一種豬胰腺提取物，該提取物包含各種不同的脂肪酶(例如，脂肪酶和磷脂酶A2)、蛋白酶(例如，胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶A和B、彈性蛋白酶以及激肽原酶)、淀粉酶、以及任選地核酸酶(核糖核酸酶、脫氧核糖核酸酶)、膽固醇酯酶、以及輔因子如輔脂酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶基本上類似于人胰液。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶是非豬的胰脂肪酶。在又一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶是豬源的胰脂肪酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶是胰脂肪酶USP。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，消化酶是具有從大約69至大約120U USP/mg脂肪酶活性、高于或等于大約216U USP/mg淀粉酶活性、高于或等于大約264U USP/mg蛋白酶活性以及高于或等于大約264U USP/mg總蛋白酶活性的胰脂肪酶。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種脂肪酶(即，一種脂肪酶或兩種或更多種脂肪酶)、一種或多種淀粉酶(即，一種淀粉酶或兩種或更多種淀粉酶)、一種或多種蛋白酶(即，一種蛋白酶或兩種或更多種蛋白酶)、一種或多種脂肪酶和輔脂酶與一種或多種淀粉酶的混合物、一種或多種脂肪酶與一種或多種蛋白酶的混合物、一種或多種淀粉酶與一種或多種蛋白酶的混合物、或一種或多種脂肪酶與一種或多種淀粉酶以及一種或多種蛋白酶的混合物。在本發(fā)明組合物中的脂肪酶活性可以在從大約1,000至大約150,000國(guó)際單位(U)的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的這些組合物中的淀粉酶活性可以在從大約3,000至大約500, OOOU的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的這些組合物中的蛋白酶活性可以在從大約3，000至大約500，000U的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含從大約2，000至大約75，000USP單位的脂肪酶、從大約8，000至大約250，000U蛋白酶、以及從大約8，000至大約250，000U淀粉酶。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含從大約2，000至大約40，000USP單位的脂肪酶、從大約8，000至大約160，000U蛋白酶、以及從大約8，000至大約160，000U淀粉酶。在這些組合物中的脂肪酶活性可以是從大約3000至大約25，000IU、從大約4500至大約25，000IU，例如從大約4500至大約5500IU、從大約9000至大約11，000IU、從大約13，500至大約16，500IU、以及從大約18，000至大約22，000IU。在這些組合物中的淀粉酶活性可以是從大約8100至大約180，000IU,例如從大約8000至大約45，000IU、從大約17，000至大約90，000IU、從大約26，000至大約135，000IU、從大約35，000至大約180，OOOIU0在這些組合物中的蛋白酶活性可以是從大約8000至大約134，000IU，例如從大約8000至大約34，000IU、從大約17,000至大約67，000IU、從大約26, 000至大約100，000IU、從大約35，000至大約134，OOOIU0在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶活性是在大約4500至大約5500IU范圍內(nèi)，淀粉酶活性是在大約8000至大約45，000IU范圍內(nèi)，并且蛋白酶活性是在約8000至大約34，000IU范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶活性是在大約9000至大約11，000IU 范圍內(nèi)，淀粉酶活性在大約17，000至大約90，000IU范圍內(nèi)，并且蛋白酶活性在大約17，000至大約67，000IU范圍內(nèi)。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶活性是在大約13，500至大約16，500IU范圍內(nèi)，淀粉酶活性在大約26，000至大約13，500IU范圍內(nèi)，并且蛋白酶活性在大約26，000至大約100，000IU范圍內(nèi)。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶活性是在大約18，000至大約22，000IU范圍內(nèi)，淀粉酶活性在大約35，000至大約180，000IU范圍內(nèi)，并且蛋白酶活性是在約35，000至大約134，000IU范圍內(nèi)。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶活性可以是大約5，000或大約30，000脂肪酶PhEur。在這些組合物中的淀粉酶/脂肪酶的比例可以在從大約I. 8至大約8. 2范圍內(nèi)，例如從大約I. 9至大約8. 2、以及約2. O至大約8. 2。在本發(fā)明的這些組合物或口服劑型中的蛋白酶/脂肪酶的比率可以在從大約I. 8至大約6. 2范圍內(nèi)，例如大約I. 9至大約6. I、以及大約2. O至大約6. I。在一個(gè)實(shí)施方案中，在PEP中的淀粉酶脂肪酶的比率可以在從大約I至大約10的范圍內(nèi)，例如從大約2. 38至大約8. 75 (根據(jù)USP進(jìn)行酶測(cè)定)。在PEP中的蛋白酶脂肪酶的比率可以在從大約I. 00至大約8. 00的范圍內(nèi)，例如從大約I. 86至大約5. 13(根據(jù)USP進(jìn)行酶測(cè)定)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酶、蛋白酶以及淀粉酶的活性可以是以下表A和表B中所描述的那些
表A
權(quán)利要求
1.一種耐胃液的(gastroresistant)壓實(shí)藥物組合物,該組合物包含一種或多種酶，這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以使得它們?cè)趬簩?shí)之后比在壓實(shí)之前具有更高的內(nèi)聚強(qiáng)度，其中在該藥物組合物于37° C下暴露于模擬胃液I小時(shí)之后，該藥物組合物中的酶保持它們的至少30%的活性。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該組合物在接觸胃液之后變得原位自包被(self-coated in situ),從而限制胃液的進(jìn)一步滲透。
3.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該組合物是片劑。
4.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該組合物是小型片劑、微型片劑、多顆?；蛐∏颉?br> 5.如權(quán)利要求I所述的組合物，其中該組合物被并入膠囊中。
6.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物包含選自淀粉酶、脂肪酶以及蛋白酶的一種或多種酶。
7.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物包含胰脂肪酶。
8.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物具有按重量計(jì)至少65%的藥物含量。
9.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物具有按重量計(jì)至少80%的藥物含量。
10.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物具有按重量計(jì)至少90%的藥物含量。
11.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物,其中該組合物具有按重量計(jì)至少95%的藥物含量。
12.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物具有按重量計(jì)至少99%的藥物含量。
13.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物是無(wú)腸溶包衣的。
14.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物是單片的。
15.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物與腸溶包衣的胰脂肪酶組合物一起共混。
16.如以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物用從大約O.25至大約3. OT的壓緊力進(jìn)行壓緊。
17.一種單片的、壓實(shí)的、耐胃液的藥物組合物，該組合物包含胰脂肪酶，該胰脂肪酶包含脂肪酶、淀粉酶以及蛋白酶的一種混合物，其中在暴露于模擬胃液2小時(shí)之后該片劑中的脂肪酶以及淀粉酶分別保持它們的至少80%和30%的活性，并且在暴露于模擬胃液O. 5小時(shí)之后該片劑中的蛋白酶保持它的至少70%的活性。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中該組合物可通過(guò)在從大約O.25T至大約3. OT的壓緊力下壓緊該胰脂肪酶而獲得。
19.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中該組合物是片劑。
20.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中該組合物是多顆粒。
21.一種包含一種或多種酶的壓實(shí)的藥物組合物，該組合物具有至少65%的酶類藥物含量。
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中該組合物具有至少80%的酶類藥物含量。
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其中該組合物具有至少99%的酶類藥物含量。
24.如權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物是片劑。
25.如權(quán)利要求21至23中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物是多顆粒。
26.一種單片的、壓實(shí)的、耐胃液的藥物組合物，該組合物包含一種或多種酶，這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以便增強(qiáng)在該組合物之內(nèi)的內(nèi)聚力。
27.一種單片的、壓實(shí)的、耐胃液的藥物組合物，該組合物包含一種或多種酶，其中該組合物在接觸胃液之后變得原位包被。
28.如權(quán)利要求26或27所述的組合物，其中該組合物是片劑或多顆粒。
29.一種包含一種或多種酶的壓實(shí)的藥物組合物，其中該組合物基本上不含賦形劑并且是無(wú)腸溶包衣的。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中該組合物是片劑或多顆粒。
31.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中該組合物與腸溶包衣的胰脂肪酶劑型一起共混。
32.如權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中這些酶是消化酶類。
33.如權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中這些酶選自脂肪酶、蛋白酶以及淀粉酶。
34.如權(quán)利要求29至31中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該劑型包含胰脂肪酶。
35.如權(quán)利要求29至34中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物包含豬源的酶。
36.如權(quán)利要求29至34中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該片劑包含非豬源的酶。
37.如權(quán)利要求29至36中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物不含賦形劑。
38.一種多層、壓實(shí)的藥物組合物，包含在該組合物的最外層中的一種或多種酶，其中這些酶經(jīng)過(guò)自組裝以使得它們?cè)趬簩?shí)之后比在壓實(shí)之前具有更高的內(nèi)聚強(qiáng)度，該組合物是耐胃液的，并且在暴露于模擬胃液I小時(shí)之后，這些酶保持它們的至少30%的活性。
39.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中該組合物是可口服給予的。
40.如權(quán)利要求38所述的組合物，其中該組合物是片劑或多顆粒。
41.如權(quán)利要求38至40中任一項(xiàng)所述的組合物，其中該組合物與腸溶包衣的胰脂肪酶劑型一起共混。
42.一種由胰脂肪酶組成的藥物組合物，其中在37° C下暴露于pHl. 2中2小時(shí)之后，該屬于胰脂肪酶的脂肪酶保持它的至少80%的活性。
43.一種由胰脂肪酶組成的藥物組合物，該組合物可通過(guò)在從大約O. 25T至大約3. OT的壓緊力下壓緊不含其他賦形劑的胰脂肪酶而獲得。
44.一種用于制備包含一種或多種酶的藥物組合物的方法，該方法包括壓實(shí)一種不含或基本上不含賦形劑的酶制劑。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中該壓實(shí)是在從大約O.25T至大約3. OT的壓緊力下進(jìn)行的。
46.一種用于治療消化失調(diào)的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予如權(quán)利要求I至43中任一項(xiàng)所述的組合物。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中該患者患有部分或完全的胰腺外分泌功能不全，并且該組合物包含胰脂肪酶。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該胰腺外分泌功能不全是與囊性纖維病、慢性胰腺炎、胰切除術(shù)后、胃腸旁路手術(shù)后、腫瘤性導(dǎo)管阻塞、酒精中毒或胰腺癌伴隨。
49.一種控制脂肪瀉的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予權(quán)利要求I至43中任一項(xiàng)所述的組合物，其中組合物包含胰脂肪酶。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及壓實(shí)的藥物組合物(如片劑)，這些組合物包含一種或多種酶，其中該組合物是單片的或多顆粒(如小型片劑、微型片劑或小球)，或其中該組合物具有多個(gè)層，最外層含有一種或多種酶。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102883712SQ201180022646
公開(kāi)日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者米爾恰·亞歷山德魯·馬泰埃斯庫(kù), 英格里·珍妮特·布斯托斯, 伊夫·迪穆蘭, 蓬皮利婭·伊斯帕斯·薩博 申請(qǐng)人:加拿大阿普塔利斯制藥公司