專(zhuān)利名稱(chēng)：與含氧量低的細(xì)胞敏化劑聯(lián)用的放療的制作方法
與含氧量低的細(xì)胞敏化劑聯(lián)用的放療相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2010年3月I日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)朥S 61/309，388的權(quán)益，將該文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容完整地引入本文參考。
背景技術(shù)：
癌癥在美國(guó)是最致命性的疾病之一?；加性摬〉哪切┤酥忻磕陰缀跤?00，000人死亡且花費(fèi)億萬(wàn)美元。這種疾病實(shí)際上是不同組的病癥，它們可以在幾乎身體的任意組織中發(fā)生。此外，癌癥可以通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生，包括病原體感染、突變和環(huán)境損傷(例如，參見(jiàn)Pratt等人，Hum. Pathol. 36:861-70, 2005)。目前的癌癥治療包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療和光動(dòng)力治療等。然而，這些治療中無(wú)一完全有效且每種治療具有其自身的相關(guān)副作用。低氧是許多腫瘤的特征，特別是因供氧與消耗之間失衡導(dǎo)致的局部晚期和復(fù)發(fā)性實(shí)體癌(參見(jiàn)Vaupel等，Oncologist 9Suppl. 5:4-9，2004)。癌癥腫瘤低氧可以降低放療、一些氧-依賴(lài)性細(xì)胞毒性劑和光動(dòng)力治療的有效性。已經(jīng)在各種人癌癥中顯示低氧的存在，包括結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌、腦癌、胰腺癌、頭和頸癌、前列腺癌。許多這些腫瘤包含嚴(yán)重的低氧區(qū)域(<5mmHg氧)。在臨床上,疾病期限和無(wú)疾病進(jìn)展存活(progressionfree survival)與腫瘤低氧程度成反比。例如,在具有頭頸鱗狀癌的患者中，對(duì)具有中間腫瘤p02>10mm Hg的患者而言，I年無(wú)病存活率為78%,而對(duì)中間腫瘤p02〈10mm而言,僅為22%(Brizel 等人，Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 38:285-9，1997)。含氧量低的細(xì)胞顯示對(duì)標(biāo)準(zhǔn)放療和化療治療程序的耐受性增加，因?yàn)檫@些細(xì)胞相對(duì)地分離自血供和因?yàn)榉暖熀突焹?yōu)先殺死快速分裂細(xì)胞群。使含氧量低的細(xì)胞對(duì)放療敏感的藥物化合物已經(jīng)顯示富有希望的效果。然而，在目前的方法中仍然存在安全性和有效性方面的缺陷。發(fā)明概述本發(fā)明包含治療患者癌癥的方法，包含對(duì)該患者給予有效使患者對(duì)放射敏感的用量的選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑；和對(duì)該患者進(jìn)行放療。在一些實(shí)施方案中，輻射敏化劑是依他硝唑或多拉達(dá)唑。在一些實(shí)施方案中，放療是手術(shù)中放射治療("I0RT")。在具體的實(shí)施方案中，使放射定位于(localize)腫瘤部位?？梢栽谇谐[瘤前或切除腫瘤后對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)中放射。腫瘤部位可以包含不同類(lèi)型的細(xì)胞，包括癌細(xì)胞和良性細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，放療為立體定位身體放療(〃SBRT〃)或立體定位性放射外科手術(shù)(〃SRS〃)。放射可以是電離輻射，例如粒子束輻射。粒子束輻射可以選自任意的電子、質(zhì)子、中子、重離子例如碳離子或介子。電離輻射可以選自X-射線、紫外線、Y-射線或微波。在一些實(shí)施方案中，放療可以包含對(duì)患者進(jìn)行一種或多種類(lèi)型的放療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包含使用移動(dòng)式電子束治療系統(tǒng)給予放射?？梢栽谑中g(shù)操作之前、過(guò)程中或之后遞送放射。在一些實(shí)施方案中，對(duì)患者給予輻射敏化劑和并且在此后的短時(shí)間內(nèi)、例如彼此約2小時(shí)內(nèi)、例如彼此約I小時(shí)內(nèi)、例如彼此約40分鐘內(nèi)進(jìn)行放療。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療選自結(jié)腸直腸癌、胃癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、頭或頸癌、乳腺癌或口腔癌的癌癥。在具體的實(shí)施方案中，所述癌癥是肺癌或結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包含(a)給予患者藥學(xué)可接受的制劑，其包括治療有效量的選自依他硝唑和多拉達(dá)唑的輻射敏化劑；和(b)對(duì)患者進(jìn)行治療有效量的放射。在一些實(shí)施方案中，治療癌癥的方法包含(a)對(duì)該患者給予有效使患者例如腫瘤、瘤床和周?chē)M織對(duì)電離輻射敏感的用量的選自依他硝唑和多拉達(dá)唑的輻射敏化劑；和(b)對(duì)該患者進(jìn)行手術(shù)中放射。在一些實(shí)施方案中，該方法包含(a)對(duì)患者給予包含治療有效量的輻射敏化劑的藥學(xué)可接受的組合物；(b)進(jìn)行腫瘤切除；和(c)對(duì)步驟(b)的切除部位上的患者體腔進(jìn)行治療有效量的手術(shù)中放射治療。在一些方面中，本發(fā)明的輻射敏化劑結(jié)合靶向部分。靶向部分可以選自抗體，例如靶向腫瘤特異性抗原的抗體。靶向部分可以與輻射敏化劑共價(jià)結(jié)合或靶向部分可以與輻射敏化劑非共價(jià)結(jié)合。輻射敏化劑和靶向部分可以結(jié)合在脂質(zhì)體內(nèi)。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)從下列詳細(xì)描述中顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)理解，盡管顯示了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是詳細(xì)描述和具體實(shí)施例僅作為示例給出，因?yàn)楸景l(fā)明的精神和范圍內(nèi)的不同改變和變型對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言根據(jù)本文詳細(xì)描述顯而易見(jiàn)。發(fā)明詳述綜述對(duì)相對(duì)于正常組織增加腫瘤的輻射敏感性的方法已經(jīng)進(jìn)行了多年的研究工作。這些方法之一包括給予使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射敏感的藥物。這種藥物稱(chēng)作輻射敏化劑的應(yīng)用提供了增加腫瘤對(duì)放療的輻射敏感性的方法，從而避免了對(duì)將輻射劑量增加至對(duì)周?chē)鞴俸徒M織有害的水平的需要。最大類(lèi)的輻射敏化劑是含氧量低的細(xì)胞敏化劑。這些藥物克服了一些腫瘤細(xì)胞因其缺氧即低氧導(dǎo)致的輻射抵抗。大部分腫瘤顯示一定程度的低氧，其中局部晚期和復(fù)發(fā)性腫瘤顯示尤其高水平的低氧。腫瘤細(xì)胞的減少的氧合作用是對(duì)腫瘤脈管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能破壞的結(jié)果，其抑制正常氧遞送。在這種類(lèi)型內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)親電子硝基咪唑類(lèi)一般使含氧量低的腫瘤細(xì)胞輻射敏感。兩種硝基咪唑類(lèi)米索硝唑和甲硝唑已經(jīng)在臨床上應(yīng)用；然而，臨床應(yīng)用因神經(jīng)毒性受到限制，且較低的劑量在使腫瘤細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)外線束放療敏感方面無(wú)效。依他硝唑即親電子2-硝基咪唑展示出與米索硝唑類(lèi)似的致敏能力，但親脂性較低且由此幾乎沒(méi)有神經(jīng)毒性，從而能夠使用高劑量。依他硝唑最大耐受劑量的研究已經(jīng)顯示可以將12gm/m2安全地給予接受單劑量給藥的患者。高于這一水平，則在接受依他硝唑單劑量給藥的患者中副作用的發(fā)生率增加。因此，利用降低的依他硝唑神經(jīng)毒性殺傷含氧量低的細(xì)胞的方法可能是有利的。在結(jié)合輻射敏化劑給藥的傳統(tǒng)的外線束放療中，將由直線加速器在患者體外生成的高能X射線束遞送至腫瘤。大部分身體組織不吸收或阻斷X-射線，所以它們可以穿越身體，恒定地釋放能量。當(dāng)癌腫瘤位于X-射線路徑內(nèi)時(shí)，它接受其一些輻射；然而，周?chē)】到M織也接受輻射。為了限制伴隨組織損傷的程度，腫瘤科醫(yī)生典型地在將對(duì)正常組織損害降至最低的嘗試中用來(lái)自許多不同穿入點(diǎn)的最低水平的有效輻射水平轟擊腫瘤區(qū)域。甚至具有改進(jìn)的對(duì)患者解剖實(shí)時(shí)成像的現(xiàn)代外線束輻射系統(tǒng)在靶向腫瘤時(shí)也不可避免地處理重要的正常組織團(tuán)。其他能量來(lái)源，例如粒子束包含帶電荷的原子粒子。粒子束具有巨大能量，還具有高質(zhì)量，照此在它們遇到身體組織時(shí)減慢速度。例如，可以控制粒子在體內(nèi)的特定點(diǎn)上釋放其能量。粒子束治療使用電子、中子、重離子(例如質(zhì)子、碳離子和氦)；和η-介子(也稱(chēng)作介子)。近期的放療方法使用精確集中于癌區(qū)域的高劑量輻射，從而限制了健康細(xì)胞接觸輻射。立體定位身體放療(“SBRT”)使用圖像引導(dǎo)的集中的高劑量外線束X-射線輻射通常以單部分方式照射腫瘤。然而，為了避免可能對(duì)正常組織的過(guò)度毒性，甚至在用SBRT靶向時(shí)，也必須以2 — 5個(gè)部分照射許多腫瘤,每個(gè)部分的劑量低于單部分SBRT。減少的劑量/SBRT部分可能不足以破壞腫瘤的含氧量低的成分。立體定位性放射外科手術(shù)(〃SRS〃)是使用高度集中的Y-射線或X-射線束遞送典型地靶向至腦、頭和頸的單一高劑量的精確靶向放射的非手術(shù)方法，所述的Y-射線或X-射線束集中于其中腫瘤位于的一個(gè)或多個(gè)特定區(qū)域，從而將對(duì)健康組織的輻射量降至最低。盡管立體定位性放射外科手術(shù)通常在I天期間內(nèi)完成，但是臨床醫(yī)師有時(shí)建議多次治療，尤其是對(duì)直徑大于I英寸的腫瘤而言。當(dāng)給予2 - 5次治療時(shí)，該方法通常稱(chēng)作分次的立體定位性放射外科手術(shù)，而當(dāng)給予5次以上治療時(shí)，稱(chēng)作立體定位的放療。手術(shù)中放射治療("I0RT")是在手術(shù)時(shí)使用定向于癌細(xì)胞位置的集中的高劑量輻射遞送輻射。IORT的特征在于對(duì)癌腫瘤的集中的電離輻射束，同時(shí)患者在手術(shù)過(guò)程中暴露，即在在開(kāi)放的體腔內(nèi)遞送輻射。IORT具有能夠暫時(shí)使健康組織脫離輻射束路徑的優(yōu)點(diǎn)，以便減少正常組織接觸輻射和更直接地接觸腫瘤部位。過(guò)量的8-10Gy的單劑量IORT有效地破壞腫瘤干細(xì)胞及其宿主衍生的微血管結(jié)構(gòu)，由此抑制腫瘤中的DNA修復(fù)，而腫瘤內(nèi)的含氧量低的細(xì)胞可能需要過(guò)量的20-24Gy，即可能超過(guò)正常組織耐受的劑量。本發(fā)明涉及治療患者癌癥的方法，包含對(duì)該患者給予輻射敏化劑，例如含氧量低的細(xì)胞敏化劑，并且對(duì)該患者進(jìn)行放療。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，使輻射敏化劑結(jié)合使用集中的高劑量放療的輻射技術(shù)增加腫瘤細(xì)胞接觸放射，同時(shí)保護(hù)周?chē)M織和器官?？梢栽诮o予集中的高劑量放療前給予輻射敏化劑，而由于高局部強(qiáng)度的放射，所以周?chē)M織和器官不會(huì)受到非定向的放療的損害。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)患者給予輻射敏化劑，然后進(jìn)行I0RT。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予輻射敏化劑，然后進(jìn)行SBRT或SRS。這種治療可以用于治療任意的實(shí)體癌瘤，特別是耐受傳統(tǒng)的治療的腫瘤，例如局部晚期的和復(fù)發(fā)性頭頸腫瘤和復(fù)發(fā)性結(jié)腸癌。在一些實(shí)施方案中，輻射敏化劑是硝基咪唑，例如2-硝基咪唑，例如依他硝唑或多拉達(dá)唑。在一些實(shí)施方案中，在進(jìn)行去除腫瘤的手術(shù)操作前或過(guò)程中對(duì)患者給予輻射敏化劑。在這種實(shí)施方案中，患者經(jīng)受手術(shù)操作以去除腫瘤，而在手術(shù)過(guò)程中，對(duì)患者進(jìn)行I0RT，例如在切除腫瘤過(guò)程中或之后。在一些實(shí)施方案中，在手術(shù)操作過(guò)程中，例如在切除腫瘤前和去除腫瘤之后，對(duì)患者進(jìn)行一次以上的手術(shù)中的放射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給予硝基咪唑，然后進(jìn)行SBRT或SRS。在進(jìn)行放療前2小時(shí)內(nèi)，例如在放療前I小時(shí)內(nèi)或40分鐘內(nèi)對(duì)患者給予輻射敏化劑。定義
本說(shuō)明書(shū)所用的〃 一個(gè)〃或〃 一種〃(a或an)可以指一種或多種。作為權(quán)利要求中在與措詞〃包含〃或〃包括〃(comprising)結(jié)合使用時(shí)所用的措詞〃 一個(gè)〃或〃一種〃(a或an)可以指一種或一種以上。本文所用的“另一個(gè)”可以指至少第二個(gè)或更多。本文所用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合給藥”是指給予兩種或多種不同治療化合物的任意形式，使得在給予第二種化合物的同時(shí)預(yù)先給予的治療化合物仍然在體內(nèi)有效(例如兩種化合物同時(shí)在患者中有效，可以包括兩種化合物的協(xié)同作用)。例如，可以將不同的治療化合物在同一制劑中或在單獨(dú)的制劑中同時(shí)或依次給予。因此，接受這種治療的個(gè)體可以得益于不同治療化合物的聯(lián)合作用。本文所用的放療的〃部分〃或〃分部分〃是將放療的總劑量在一定時(shí)間期間內(nèi)分成幾個(gè)較小的遞送劑量?？梢詫⒖倓┝糠殖刹糠忠允拐＜?xì)胞定時(shí)恢復(fù)，使處于一次治療過(guò)程中細(xì)胞周期的相對(duì)抗輻射期中的腫瘤細(xì)胞循環(huán)入該周期的敏感期，然后給予下一個(gè)部分或使含氧量低的細(xì)胞在各部分之間重新氧化，從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷率?？偟膫€(gè)體分部分劑量值應(yīng)加至約開(kāi)出處方的總放療劑量。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是公認(rèn)的且當(dāng)涉及病癥例如局部復(fù)發(fā)(例如疼痛)、疾病例如癌癥、復(fù)雜綜合征例如心力衰竭或任意其他醫(yī)學(xué)病癥使用時(shí)是本領(lǐng)域眾所周知的，且包括預(yù)防性給予一種組合物，相對(duì)于沒(méi)有接受該組合物的受試者，該組合物降低受試者醫(yī)學(xué)病癥癥狀的頻率，降低其嚴(yán)重性或延緩其發(fā)作。因此，預(yù)防癌癥包括，例如相對(duì)于未治療的對(duì)照群體，減少接受預(yù)防性治療的患者群體中可檢測(cè)的癌生長(zhǎng)的數(shù)量；和/或與未治療的對(duì)照群體相比，例如根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和/或臨床顯著性的量，延遲治療群體中可檢測(cè)的癌生長(zhǎng)的出現(xiàn)。預(yù)防感染包括，例如與未治療的對(duì)照群體相比，減少治療群體中的感染診斷數(shù)量；和/或與未治療的對(duì)照群體相比，延遲治療群體中感染癥狀發(fā)作。預(yù)防疼痛包括，例如與未治療的對(duì)照群體相比，降低治療群體中受試者經(jīng)歷的痛覺(jué)的強(qiáng)度或使其延遲。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防或治療性”治療是公認(rèn)的且包括對(duì)宿主給予一種或多種本發(fā)明主題的組合物。如果在不需要的病癥(例如宿主動(dòng)物的疾病或其他不需要的狀態(tài))臨床顯現(xiàn)前給予，則治療是預(yù)防性的(即預(yù)防宿主發(fā)生不需要的病癥)；而如果在不需要的病癥顯現(xiàn)后給予，則治療是治療性的(即預(yù)以減少、改善或穩(wěn)定出現(xiàn)的不需要的病癥或其副作用)。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)〃輻射敏化劑〃或〃放射致敏劑〃是指增強(qiáng)輻射效果的化合物。就本發(fā)明主題治療方法而言的化合物的“治療有效量”是指當(dāng)作為期望劑量方案的組成部分(對(duì)哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人)給予時(shí)，根據(jù)臨床可接受的對(duì)于所治療障礙或病癥或美容目的標(biāo)準(zhǔn)，例如以適用于任意醫(yī)學(xué)治療的合理有益/風(fēng)險(xiǎn)比緩解癥狀、改善病癥或延緩疾病發(fā)作的制劑中的化合物的量。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括以改善或穩(wěn)定受試者病癥的方式逆轉(zhuǎn)、減輕或阻止病癥的癥狀、臨床征候和潛在病理學(xué)情況。本文所用的術(shù)語(yǔ)〃手術(shù)〃是由對(duì)組織進(jìn)行物理干預(yù)組成的醫(yī)學(xué)技術(shù)。當(dāng)涉及切除患者組織或封閉先前持久的傷口時(shí)，操作被視為手術(shù)。不一定歸入該主題的操作例如血管成形術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查可以被被視為手術(shù)，條件是它們涉及常規(guī)的手術(shù)操作或環(huán)境，例如無(wú)菌環(huán)境、麻醉、無(wú)菌條件、典型手術(shù)器械和縫合或縫合器閉合術(shù)的應(yīng)用。手術(shù)可以持續(xù)幾分鐘一幾小時(shí)，但典型地不是持續(xù)或周期類(lèi)型的治療。本文所用的"手術(shù)前"是指對(duì)組織進(jìn)行物理干預(yù)前的時(shí)間期間。在典型的實(shí)施方案中，在對(duì)組織進(jìn)行物理干預(yù)前約2小時(shí)、約I小時(shí)、約45分鐘、約30分鐘、約20分鐘或約10分鐘，可以給予在手術(shù)前給予的治療。本文所用的〃在手術(shù)過(guò)程中〃是指這樣的時(shí)間期間，此后手術(shù)操作開(kāi)始，即對(duì)組織的物理干預(yù)，并且持續(xù)至組織內(nèi)的任務(wù)進(jìn)行完成為止的時(shí)間。例如，在癌癥患者進(jìn)行癌腫瘤切除的情況中，切下顯示腫瘤的組織，在手術(shù)操作過(guò)程中去除腫瘤，可以對(duì)患者給予放射，然后縫合組織，標(biāo)志手術(shù)完成。這種放射可以被視為在手術(shù)過(guò)程中遞送。手術(shù)操作完成通常以通過(guò)縫合或縫合器閉合術(shù)封閉組織為標(biāo)志。典型實(shí)施方案在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患者癌癥的方法，包含對(duì)該患者給予有效使患者對(duì)放射敏感的用量的選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑；和對(duì)該患者進(jìn)行放療。本發(fā)明的硝基咪唑類(lèi)可以選自具有硝基咪唑官能團(tuán)的特征并且作為輻射敏化劑起作用的任意化合物，例如含氧量低的細(xì)胞敏化劑。本發(fā)明典型的硝基咪唑類(lèi)包括依他硝唑、多拉達(dá)唑、甲硝唑、米索硝唑、替硝唑、尼莫唑和美國(guó)專(zhuān)利US 4，282，232中公開(kāi)的化合物。在具體的實(shí)施方案中，硝基咪唑選自2-硝基咪唑，例如依他硝唑或多拉達(dá)唑。本發(fā)明的方法可以用于治療任意的癌癥，包括但不限于實(shí)體瘤，例如腦、肺、肝、脾、腎、淋巴結(jié)、小腸、胰腺、血細(xì)胞、骨、結(jié)腸、直腸、胃、乳腺、子宮內(nèi)膜、前列腺、睪丸、卵巢、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、頭、頸或食管的癌癥。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療直腸癌、肺癌或頭頸癌。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療直腸癌。在具體的實(shí)施方案中，該方法用于治療肺癌。在一些方面中，用于治療患者的放療是手術(shù)中放療(IORT)。例如，患者可以接受硝基咪唑輻射敏化劑和I0RT，同時(shí)患者在手術(shù)過(guò)程中暴露，即在開(kāi)放體腔內(nèi)遞送放射。可以以單劑量或分成兩個(gè)或多個(gè)劑量遞送I0RT，例如在手術(shù)操作過(guò)程中。例如，可以對(duì)患者給予依他硝唑或多拉達(dá)唑并且例如在彼此約I小時(shí)內(nèi)、例如在彼此約40分鐘內(nèi)進(jìn)行I0RT。在具體的實(shí)施方案中，例如，對(duì)患有直腸癌的患者給予依他硝唑并且在彼此約I小時(shí)內(nèi)進(jìn)行I0RT，以治療直腸癌。就進(jìn)行IORT的患者而言，可以在手術(shù)操作過(guò)程中的一個(gè)或多個(gè)階段給予I0RT。例如，可以對(duì)患者給予輻射敏化劑并且進(jìn)行手術(shù)切開(kāi)，以顯示腫瘤，此時(shí)，對(duì)腫瘤或其部分直接給予輻射?？梢詫⑤椛湓唇咏蚪佑|癌組織或器官放置?？梢杂靡苿?dòng)式電子束治療系統(tǒng)將福射遞送至患者。在一些實(shí)施方案中，使放療定位于腫瘤部位。可以在切除癌細(xì)胞例如惡性腫瘤前，例如切除前約I小時(shí)，例如切除前約40分鐘對(duì)患者進(jìn)行放射，例如I0RT?；蛘?，可以在切除癌細(xì)胞后對(duì)患者進(jìn)行放療，例如約I小時(shí)內(nèi)放療，或甚至可以在切除癌細(xì)胞前和之后對(duì)患者進(jìn)行放射。在一些典型的實(shí)施方案中，患者經(jīng)受腫瘤的手術(shù)切除并且在手術(shù)操作過(guò)程中、去除腫瘤后或在手術(shù)操作過(guò)程中和去除腫瘤后二者都給予放療。因此，該方法可以包含用放射治療腫瘤部位，例如在手術(shù)操作過(guò)程，在部分切除腫瘤后。本領(lǐng)域技術(shù)人員知識(shí)范圍內(nèi)眾所周知對(duì)在切除后剩余的組織應(yīng)使用放療處理。在一些實(shí)施方案中，使患者的腫瘤部位接觸一種或多種IORT、SBRT或SRS。定位于腫瘤部位的放射可以接觸癌和非癌細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，定位于腫瘤部位的放射可以接觸非癌細(xì)胞，即良性細(xì)胞。例如，所述方法可以包含用放射處理腫瘤部位周?chē)姆前┘?xì)胞，以防止癌癥復(fù)發(fā)，例如通過(guò)照射可能延伸入正常組織結(jié)構(gòu)中的任意顯微CN 102933258 A
書(shū)
明
說(shuō)
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鏡可見(jiàn)的疾病。在一些實(shí)施方案中，在接近放射源處進(jìn)行手術(shù)操作，使得患者不必在手術(shù)過(guò)程中、之前或之后為接受IORT而移動(dòng)。例如，放射源可以位于手術(shù)室，例如，以有利于在手術(shù)過(guò)程中利用放射源。在一些實(shí)施方案中，可以在手術(shù)操作過(guò)程中給予一次或多次放射。IORT中涉及的〃手術(shù)操作〃或〃手術(shù)〃包括預(yù)防、診斷或分期、治愈和減狀手術(shù)。治愈手術(shù)是可以結(jié)合其他治療使用的癌癥治療，所述的其他治療例如本發(fā)明的治療方法、化療、放療、激素治療、基因治療、免疫治療和/或替代治療。治愈手術(shù)包括切除，其中物理去除、切除和/或破壞全部或部分癌組織。腫瘤切除是指物理去除至少部分腫瘤。除腫瘤切除外，通過(guò)手術(shù)治療包括激光手術(shù)、冷凍手術(shù)、電外科手術(shù)和用顯微鏡控制的手術(shù)(Mohs外科手術(shù))。還關(guān)注本發(fā)明還可以與除去表面皮癌、初癌或偶發(fā)量的正常組織結(jié)合使用。在一些實(shí)施方案中，使用IORT遞送的放射是電離輻射。電離輻射可以是粒子束輻射，也稱(chēng)作帶電粒子輻射，其使用帶電荷的粒子，例如電子、質(zhì)子(例如質(zhì)子束照射)、中子、介子或碳離子。電離輻射還可以選自X-射線、紫外線、Y-射線或微波。立體定位放射和輻射敏化劑的組合可以用于使腫瘤細(xì)胞敏感并且提供高度集中的對(duì)細(xì)胞的輻射。在一些方面中，立體定位放射例如SBRT或SRS與硝基咪唑輻射敏化劑例如2-硝基咪唑聯(lián)合使用，以治療癌癥。在具體的實(shí)施方案中，對(duì)患者給予硝基咪唑輻射敏化劑，例如2-硝基咪唑并且進(jìn)行SBRT，例如在彼此約I小時(shí)內(nèi)，例如在彼此約40分鐘內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，對(duì)患者給予硝基咪唑輻射敏化劑，例如2-硝基咪唑并且進(jìn)行SRS，例如在彼此約I小時(shí)內(nèi)，例如在彼此約40分鐘內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，例如，在數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周期間內(nèi)以單劑量或分成兩個(gè)或多個(gè)劑量遞送SBRT或SRS。在其他實(shí)施方案中，從2個(gè)以上接觸角遞送SBRT或SRS以在腫瘤處切斷，提供大于對(duì)周?chē)】到M織的吸收劑量。在其他實(shí)施方案中，SBRT或SRS與依他硝唑或多拉達(dá)唑聯(lián)用，以治療癌癥。在更具體的實(shí)施方案中，例如，在彼此約I小時(shí)內(nèi)，對(duì)患有肺癌的患者給予依他硝唑并且進(jìn)行SBRT。定時(shí)(timing)在給予輻射敏化劑與放療之間可以是可變的。在一些方面中，對(duì)患者給予輻射敏化劑并且進(jìn)行放療，例如IORT、SRS或SBRT，例如在彼此約2小時(shí)內(nèi)、例如在彼此I小時(shí)內(nèi)、例如在彼此40分鐘內(nèi)，優(yōu)選使得所照射的器官或組織在放射處理前具有足夠的時(shí)間吸收足夠濃度的敏化劑。因此，可以在放射處理前2小時(shí)以?xún)?nèi)或放射處理前I小時(shí)以?xún)?nèi)、例如約80分鐘、約70分鐘、約60分鐘、約50分鐘、約40分鐘、約30分鐘、約20分鐘或約10分鐘給予所述的敏化劑?？梢栽谶f送各自分部分劑量的放射前，例如在各自分部分劑量放射的約I小時(shí)內(nèi)對(duì)患者給予輻射敏化劑，例如2-硝基咪唑。在一些實(shí)施方案中，例如，在各自分部分劑量的放療例如SRS或SBRT約40分鐘內(nèi)，對(duì)患者給予依他硝唑約I小時(shí)?？梢栽谶f送各自單劑量的放射前，例如在各自單劑量放射的約I小時(shí)內(nèi)給予輻射敏化劑例如2-硝基咪唑。例如，患者可以在手術(shù)切除的過(guò)程中接受單劑量的IORT放射并且可以在手術(shù)后一天以上接受單劑量的SBRT，兩種放射劑量可以在給予輻射敏化劑例如
2-硝基咪唑之前給予。單劑量可以各自靶向同一腫瘤部位或不同腫瘤部位。在一些實(shí)施方案中，兩個(gè)或多個(gè)單一放射劑量靶向至同一腫瘤部位。SBRT或SRS可以與其他手術(shù)操作獨(dú)立地給予。在一些實(shí)施方案中，患者接受單劑量或分次劑量的SBRT或SRS,但不進(jìn)行任何手術(shù)。患者還可以在給予福射敏化劑例如2-硝
9基咪唑之前接受一個(gè)或多個(gè)劑量的SBRT或SRS，例如在一個(gè)或多個(gè)劑量的SBRT或SRS的約I小時(shí)內(nèi)。放射可以選自任意適合于治療癌癥的類(lèi)型。放射可以來(lái)源于體外的機(jī)器(外輻射)，可以位于體內(nèi)(內(nèi)輻射)，或可以使用自始至終遍在體內(nèi)的開(kāi)放性放射性物質(zhì)(全身放療)。所給予的放射類(lèi)型依賴(lài)于癌癥的類(lèi)型、其位置、放射需要穿透體內(nèi)多遠(yuǎn)、患者的一般健康狀況和醫(yī)學(xué)史、患者是否具有其他類(lèi)型的癌癥治療和其他因素。在一些實(shí)施方案中，以一種以上方式遞送放射，例如內(nèi)輻射和外輻射。可以將一種或多種形式的放射與本發(fā)明的輻射敏化劑結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，對(duì)患者給予輻射敏化劑并且進(jìn)行外輻射形式和一種或多種另外的放射形式。外輻射可以是手術(shù)中的電子束放療，例如，其可以如上所述在手術(shù)操作過(guò)程中給予。在具體的實(shí)施方案中，對(duì)患者進(jìn)行IORT和第二種類(lèi)型的選自外輻射、內(nèi)輻射和全身輻射的放射。在一些具體的實(shí)施方案中，對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)中的放療和外線束放療。在那些其中對(duì)患者進(jìn)行一種以上形式的放療的實(shí)施方案中，可以對(duì)患者同時(shí)、依次、同時(shí)分部分劑量或依次分部分劑量和/或其任意的組合進(jìn)行兩種或多種形式的放療。在一些實(shí)施方案中，在手術(shù)操作前、過(guò)程中和/或之后給予手術(shù)中的放療，在隨后的時(shí)間，例如在手術(shù)操作后數(shù)小時(shí)和/或在手術(shù)操作后數(shù)天和/或在手術(shù)操作后數(shù)周給予第二種形式的放療。在一些實(shí)施方案中，在手術(shù)操作前，例如在手術(shù)操作前數(shù)小時(shí)、在手術(shù)操作前數(shù)天和/或在手術(shù)操作前數(shù)周，用放療治療患者。本發(fā)明的放療可以包含以I — IOOGy的劑量對(duì)患者進(jìn)行累積外照射。照射劑量的優(yōu)選范圍是I 一 60Gy。在一些實(shí)施方案中，放療劑量少于90Gy，例如少于80Gy，例如少于70Gy,例如少于60Gy，例如少于50Gy，例如少于40Gy，例如少于30Gy，例如少于20Gy。在一些實(shí)施方案中，劑量或放療為約10 - lOOGy，例如約20 — 80Gy，例如約30 — 70Gy，例如約40 - 60Gy。在一些實(shí)施方案中，照射劑量選自5-25Gy，，例如10_20Gy?？梢砸訧 一 60個(gè)分部分劑量，例如5 — 30個(gè)分部分劑量給予外照射劑量。在一些實(shí)施方案中，以約I. 5 一約2Gy/部分給予分部分的劑量，例如每次分部分劑量約I. 5Gy，例如約I. 6Gy，例如約I. 7Gy，例如約I. 8Gy,例如約I. 9Gy，例如約2. OGy，例如約2. IGyjiJ如約2. 2Gy，例如約2. 3Gy，例如約2. 4Gy，例如約2. 5Gy。可以間隔給予分部分劑量的放療。在一些實(shí)施方案中，可以在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)周的時(shí)間期間內(nèi)給予分部分劑量，例如I 一 26周，例如約I 一 15周，例如2 — 12周。在一些實(shí)施方案中，可以在少于約15周、例如少于約14周、例如少于約13周、例如少于約12周、例如少于約11周、例如約少于約10周、例如少于約9周，例如少于約8周、例如少于約7周、例如少于約6周、例如少于約5周、例如少于約4周的期間內(nèi)給予分部分劑量。在一些實(shí)施方案中，累積外照射是殺傷細(xì)胞的治療有效量的照射。在其他實(shí)施方案中，以非分部分劑量的單劑量給予放療。例如，可以以約l_30Gy/劑量、例如5-20Gy或例如約10-15Gy給予單劑量。可以以約5_20Gy的劑量給予I0RT。在一些實(shí)施方案中，對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在給予所述敏化劑的10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或I小時(shí)內(nèi)對(duì)該患者進(jìn)行單劑量放療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了給予減少的放射劑量的方法，通過(guò)聯(lián)用手術(shù)中的實(shí)施方案與本發(fā)明的福射敏化劑來(lái)進(jìn)行。Brown等(Int. J. Radiation Oncology Biol.Phys. ,2010, 78(1):323-327)提供了有利于使用輻射敏化劑依他硝唑(ET)與立體定向的燒蝕放療(SABR)的組合的模型數(shù)據(jù)。通過(guò)計(jì)算SABR后殺傷腫瘤細(xì)胞的預(yù)期水平，Brown等顯示SABR前給予ET減少了治療腫瘤和瘤轉(zhuǎn)移所需的照射劑量和頻率，特別是在具有高水平低氧的的腫瘤中。因此，在具體的實(shí)施方案中，與不與敏化劑一起遞送的手術(shù)中的放療相比，放射減少了至多1%、至多5%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多35%、至多40%、至多45%、至多50%、至多55%、至多60%、至多65%、至多70%、至多75%、至多80%、至多85%、至多90%、至多95%和至多99%。此外，相對(duì)于不使用敏化劑治療疾病所需的外線束放療的量，手術(shù)中的放療中的放射劑量可以減少了 25-50%。因此，本發(fā)明還提供了對(duì)患者給予減少劑量的放射的方法，通過(guò)聯(lián)用IORT、SBRT或SRS與選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑來(lái)進(jìn)行，其中相對(duì)于不與敏化劑一起遞送的放療，放射減少了至多75%。用于放療的能源可以選自X-射線或Y射線，兩者均為電磁輻射形式。X-射線由稱(chēng)作線性加速器的機(jī)器生成。根據(jù)X-射線具有的能量的不同，它們可以用于破壞體表的癌細(xì)胞，即能量越低，則越深入組織和器官，即較高的能量。與其他類(lèi)型的放射相比，X-射線可以將放射遞送至相對(duì)大的區(qū)域。Y射線在一些元素的同位素例如銥和鈷60釋放輻射能時(shí)，因其衰變而產(chǎn)生。每種元素以特定的速率衰變且各自發(fā)出不同量的能量，其影響它如何深入地穿透身體。鈷60衰變產(chǎn)生的Y射線用于治療，稱(chēng)作“Y刀”。用于放療的能源可以選自粒子束，其使用移動(dòng)迅速的亞原子粒子而不是光子。這種類(lèi)型的放射可以稱(chēng)作粒子束放療或微粒輻射。粒子束可以由線性加速器、同步加速器、電子回旋加速器和粒子回旋加速器生成，它們產(chǎn)生和加速這種類(lèi)型放療所需的粒子。粒子束治療可以使用由X線管產(chǎn)生的電子，這可以稱(chēng)作電子束輻射；中子，其可以由放射性元素和專(zhuān)用設(shè)備產(chǎn)生；重離子，例如質(zhì)子、碳離子和氦；和H-介子，也稱(chēng)作介子，它們是由加速器和磁鐵系統(tǒng)產(chǎn)生的小的帶負(fù)電荷的離子。不同于X-射線和Y射線，根據(jù)能量的不同，一些粒子束僅可以在組織中穿透短距離。因此，它們通常用于治療位于皮膚表面或恰好在其下的癌癥。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)〃電離輻射〃是指包含粒子或光子的輻射，所述的粒子或光子具有足夠的能量或可以通過(guò)原子核的相互作用產(chǎn)生足夠的能量以產(chǎn)生電離，即得到或失去電子。殺傷指定細(xì)胞所需的電離輻射的量一般依賴(lài)于細(xì)胞的性質(zhì)。輻射的有效量的測(cè)定方式是本領(lǐng)域眾所周知的。本文所用的術(shù)語(yǔ)電離輻射的"有效劑量"是指當(dāng)與本發(fā)明的硝基咪唑類(lèi)聯(lián)合給予時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞損傷或死亡增加的電離輻射劑量。在一些實(shí)施方案中,放療包含電離輻射,特別是電子束輻射。可以使用電子束治療系統(tǒng)例如美國(guó)專(zhuān)利US5，418，372和US5，321，271中所述的系統(tǒng)在手術(shù)中將電子束遞送至腫瘤部位，將該文獻(xiàn)的全部公開(kāi)內(nèi)容引入本文參考。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的電子束治療系統(tǒng)為健康組織提供了對(duì)于所述系統(tǒng)生成的一次X射線(primary x-rays)和散射福射的足夠的安全屏蔽。在具體的實(shí)施方案中，粒子束治療是質(zhì)子束治療。質(zhì)子將其能量沉積在極小體積上，稱(chēng)作布拉格峰。布拉格峰可以用于使高劑量的質(zhì)子束治療靶向至腫瘤，同時(shí)對(duì)腫瘤前后的正常組織的損傷較低。質(zhì)子束治療一般致力于使用手術(shù)難以治療或治療危險(xiǎn)的癌癥，例如頭蓋骨基底上的軟骨肉瘤；或該治療與其他類(lèi)型的放射聯(lián)用。質(zhì)子束治療還用于如下腫瘤的臨床試驗(yàn)眼內(nèi)黑素瘤，即在眼中是良性的黑素瘤；視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，即在5歲以下兒童中最常見(jiàn)的眼癌；橫紋肌肉瘤，即肌肉組織腫瘤；一些頭頸癌；和前列腺癌、腦癌和肺癌。在一些實(shí)施方案中,放療是立體定位的(或立體定位的(stereotaxic))放射外科手術(shù)，其使用大劑量的輻射以破壞腫瘤組織。在一些典型的實(shí)施方案中，如果癌癥是腦癌，則可以將患者頭部置于專(zhuān)用的固定架內(nèi)，該框架與患者頭蓋骨連接或固定。該固定架用于使高劑量輻射束定向于患者頭內(nèi)的腫瘤。劑量和接受該輻射的區(qū)域極為精確地協(xié)調(diào)，導(dǎo)致對(duì)鄰近組織幾乎無(wú)損傷。在一些立體定位的應(yīng)用中，無(wú)需頭固定架。在一些實(shí)施方案中，實(shí)時(shí)成像系統(tǒng)與加速器運(yùn)動(dòng)聯(lián)合使用，從而使得加速器軌道的計(jì)算機(jī)調(diào)整補(bǔ)償患者頭部的任何運(yùn)動(dòng)。立體定位性放射外科手術(shù)可以以不同方式進(jìn)行。一種適合的技術(shù)使用線性加速器將高能光子輻射施用于腫瘤，即基于直線加速器的立體定位性放射外科手術(shù)。在另一種技術(shù)中，Y刀使用鈷60遞送放射。在第三種技術(shù)中，帶電荷的重粒子束例如質(zhì)子和氦離子用于將立體定位的放射遞送至腫瘤。在一些實(shí)施方案中，立體定位性放射外科手術(shù)用于治療小的良性和惡性腫瘤，例如腦瘤例如腦膜瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤和垂體腫瘤。此外，立體定位性放射外科手術(shù)可以單獨(dú)或與全腦放療一起用于治療轉(zhuǎn)移的腦瘤，即從身體的另一個(gè)部分?jǐn)U散至腦的癌癥。全腦放療是用放射治療全腦的外部放療形式。放療可以是立體定位的身體放療或SBRT。立體定位的放療使用與立體定位性放射外科手術(shù)基本上相同的手段將放射遞送至靶組織；然而，立體定位的放療一般使用與一個(gè)大劑量相反的多個(gè)部分的放射，但一些SBRT應(yīng)用仍然使用單一部分進(jìn)行。立體定位的身體放療可以用于治療腦、肺、肝、胰腺、前列腺、脊柱以及身體其他部分的腫瘤。當(dāng)放療源在體內(nèi)時(shí)，用于體內(nèi)輻射的能量可以來(lái)源于不同來(lái)源。例如，放射性同位素可以是放射性碘，例如碘125或碘131、鍶89、磷、鈀、銫、銥、磷酸鹽、鈷或本領(lǐng)域公知的任意其他同位素。在一些實(shí)施方案中，將體內(nèi)輻射作為短距離放射治療給予，即基于植入的從每一粒源發(fā)射輻射的放射性粒源的放射治療?？梢酝ㄟ^(guò)應(yīng)用放射性標(biāo)記的抗體將放射直接遞送至癌，即放射免疫治療?？贵w是由身體對(duì)存在的抗原(即被免疫系統(tǒng)作為異物識(shí)別的物質(zhì))產(chǎn)生應(yīng)答構(gòu)成的高度特異性蛋白。一些腫瘤細(xì)胞包含引起腫瘤特異性抗體產(chǎn)生的特異性抗原。大量這些抗體可以在實(shí)驗(yàn)室制備并且與放射性物質(zhì)連接，即稱(chēng)作放射性標(biāo)記的方法。一旦注入體內(nèi)，抗體就尋找出癌細(xì)胞，其由放射破壞。這種手段可以降低對(duì)健康細(xì)胞的放射損傷或?qū)⑵錅p少到最低限度。在一些實(shí)施方案中，放射免疫療法治療選自替伊莫單抗(Zevalin )和托西莫單抗和碘131托西莫單抗(Bexxar )。放射免疫治療可以用于治療晚期成年人非霍奇金淋巴瘤(nhl)。在一些實(shí)施方案中，免疫治療用于治療癌癥，包括白血病、NHL、結(jié)腸直腸癌和肝癌、肺癌、腦癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。在一些方面中，本發(fā)明包含計(jì)劃體外放療以靶向癌細(xì)胞和限制接觸健康細(xì)胞的方法。在一些實(shí)施方案中，輻射治療的計(jì)劃以二維(寬和高)或三維方式進(jìn)行，例如使用三維(3-D)適形放射治療。在一些實(shí)施方案中，3-D適形放射治療使用計(jì)算機(jī)技術(shù)以使醫(yī)生更精確地用輻射束靶向腫瘤(使用寬、高和深)?？梢允褂糜?jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影(SPECT)得到腫瘤的3-D圖像。使用來(lái)自該圖像的信息，專(zhuān)用計(jì)算機(jī)程序可以設(shè)計(jì)“適合”于腫瘤形狀的輻射束。在一些實(shí)施方案中，因?yàn)槭褂眠@項(xiàng)技術(shù)基本上不損害腫瘤周?chē)慕】到M織，所以較高劑量的放射可以用于治療癌癥。使用3 -D適形放射治療的低毒性的改善的結(jié)果對(duì)鼻咽、前列腺、肺、肝和腦的癌癥是可能的。在一些具體的實(shí)施方案中，放療是強(qiáng)度調(diào)節(jié)的放療(IMRT)。IMRT是3 - D適形放射治療的類(lèi)型，其使用輻射束，例如不同強(qiáng)度的X-射線將不同劑量的放射同時(shí)遞送至小的組織區(qū)域。該技術(shù)能夠?qū)⑤^高劑量的放射在腫瘤內(nèi)遞送且對(duì)鄰近健康組織的劑量較低。一些技術(shù)每天將較高劑量的放射遞送至患者，從而可能縮短總體治療時(shí)間并且改善治療的成功。IMRT還可以導(dǎo)致治療過(guò)程中的較少副作用。在具體的實(shí)施方案中，放射由安裝多葉準(zhǔn)直管的線性加速器遞送(準(zhǔn)直管有助于使輻射束成形或造形)。該儀器可以圍繞患者旋轉(zhuǎn)，使得輻射束可以從最佳角度發(fā)送。輻射束盡可能接近腫瘤形狀。在一些實(shí)施方案中，這項(xiàng)技術(shù)用于治療腦、頭頸、鼻咽、乳腺、肝、肺、前列腺和子宮中的腫瘤。放療可以與過(guò)高熱(即應(yīng)用加熱)聯(lián)用。在一些實(shí)施方案中，加熱和輻射的組合可以增加一些腫瘤的響應(yīng)率?？梢詫⑤椛涿艋瘎┡c另外的試劑一起給予。例如，可以將硝基咪唑與另外的試劑一起給予，例如靶向劑、化療劑或第二種輻射敏化劑。靶向劑包括用于靶向癌細(xì)胞的任意適合的試劑，例如抗體。硝基咪唑可以通過(guò)共價(jià)結(jié)合或非共價(jià)結(jié)合與靶向劑結(jié)合。例如，硝基咪唑類(lèi)例如2-硝基咪唑類(lèi)可以通過(guò)連接基(例如生物可降解的連接基)與靶向劑結(jié)合。或者，硝基咪唑類(lèi)可以通過(guò)離子相互作用與靶向劑結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明的輻射敏化劑和另外的試劑包被在脂質(zhì)體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的輻射敏化劑結(jié)合靶向部分。所述的靶向部分可以與硝基咪唑共價(jià)結(jié)合或與硝基咪唑通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合，例如離子鍵、氫鍵或通過(guò)包囊在脂質(zhì)體內(nèi)。可以基于所靶向的特定細(xì)胞類(lèi)型選擇有助于硝基咪唑定位于特定靶區(qū)域、進(jìn)入靶腫瘤細(xì)胞和/或定位于該細(xì)胞內(nèi)或其鄰近的靶向部分。所述的靶向部分還可以包含任意數(shù)量的不同化學(xué)實(shí)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，靶向部分是小分子?？梢赃m用于作為本發(fā)明靶向部分的分子包括半抗原、表位和dsDNA片段及其類(lèi)似物和衍生物。這種部分特異性結(jié)合抗體、其片段或類(lèi)似物，包括模擬物(用于半抗原和表位)和鋅指蛋白(用于dsDNA片段)。認(rèn)為引起受體-介導(dǎo)的胞吞作用的營(yíng)養(yǎng)物和由此有用的靶向部分包括生物素、葉酸、核黃素、肉堿、肌醇、硫辛酸、煙酸、泛酸、硫胺、吡哆醛、抗壞血酸和脂溶性維生素A、D、E和K。另一種典型類(lèi)型的小分子靶向部分包括類(lèi)固醇脂質(zhì)，例如膽固醇；和類(lèi)固醇激素，例如雌二醇、睪酮等。靶向部分還可以包含一種或多種蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)的具體類(lèi)型可以基于靶向部位或靶細(xì)胞的公知特征選擇。例如，探針可以是單克隆抗體或多克隆抗體，其中相應(yīng)的抗原展示在靶部位上。在其中一些受體被靶細(xì)胞表達(dá)的情況中，靶向部分可以包含能夠結(jié)合該受體的蛋白質(zhì)或擬肽配體(peptidomimetic ligand)。已知細(xì)胞表面受體的蛋白質(zhì)配體包括低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素、纖維蛋白分解酶、抗-HER2、血小板結(jié)合蛋白例如鈣磷脂結(jié)合蛋白類(lèi)和生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(包括白細(xì)胞介素、干擾素、紅細(xì)胞生成素和集落刺激因子)。已經(jīng)研發(fā)了結(jié)合特異性類(lèi)型細(xì)胞的大量單克隆抗體，包括對(duì)人體內(nèi)的腫瘤相關(guān)抗原具有特異性的單克隆抗體。在許多這種可以使用的單克隆抗體中有抗-TAC或其他白細(xì)胞介素-2受體抗體；對(duì)于250千道爾頓人黑素瘤相關(guān)蛋白聚糖的9. 2. 27和NR-ML-05 ;和對(duì)于胰腺癌糖蛋白的NR-LU-10。用于本發(fā)明的抗體可以是完整(完全的)分子、其片段或其功能性等效物?？贵w片段的實(shí)例是F(ab’)2、Fab’、Fab和Fv片段，其可以通過(guò)常規(guī)方法或通過(guò)遺傳或蛋白質(zhì)工程產(chǎn)生。其他優(yōu)選的靶向部分包括糖類(lèi)，例如葡萄糖、巖藻糖、半乳糖、甘露糖，它們被靶標(biāo)特異性受體識(shí)別。例如，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的構(gòu)建體可以被甘露糖殘基糖基化，例如與游離氮連接為C-糖苷類(lèi)，生成具有結(jié)合表達(dá)甘露糖受體的腫瘤例如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤和細(xì)菌的較高親和力的構(gòu)建體，還已知它們表達(dá)甘露糖受體(Bertozzi, C R 和 M D Bednarski Carbohydrate Research 223:243 (1992);J. Am. Chem.Soc. 114:2242, 5543(1992))和潛在的其他感染部分。一些細(xì)胞例如惡性細(xì)胞和血細(xì)胞(例如A、AB、B等)展示出特定的碳水化合物，其相應(yīng)的瘦蛋白可以用作靶向部分。在一些實(shí)施方案中，化療劑可以與本發(fā)明的方法結(jié)合給予?；焺┌ň哂锌拱┗钚缘哪切┗衔铮缯T導(dǎo)細(xì)胞凋亡的化合物、減少壽命的化合物或賦予細(xì)胞對(duì)應(yīng)激敏感性的化合物，且包括氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、天門(mén)冬酰胺酶、beg、比卡魯胺、博來(lái)霉素、布舍瑞林、白消安、喜樹(shù)堿、卡培他濱、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯膦酸、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、表柔比星、雌二醇、雌氮芥、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、染料木黃酮、戈舍瑞林、輕基脲、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、ironotecan、來(lái)曲唑、亞葉酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、諾考達(dá)唑、奧曲肽、奧沙利鉬、紫杉醇、帕米膦酸鹽、噴司他丁、普卡霉素、葉菲爾鈉、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、鏈佐星、舒拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪酮、硫鳥(niǎo)嘌呤、塞替派、二氯環(huán)戊二烯鈦、托泊替康、曲妥珠單抗、維甲酸、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱。例如，這些化療劑可以根據(jù)其作用機(jī)制分成如下種類(lèi)抗代謝藥/抗癌藥，例如嘧啶類(lèi)似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷)和嘌呤類(lèi)似物、葉酸拮抗劑和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱))；抗增殖藥/抗有絲分裂藥，包括天然產(chǎn)物，例如長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)(長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱)；微管破壞劑，例如紫杉烷類(lèi)(紫杉醇、多西他賽)、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、諾考達(dá)唑、埃博霉素類(lèi)和諾維本；表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(替尼泊苷);DNA損傷劑(放線菌素、安吖啶、蒽環(huán)類(lèi)、博來(lái)霉素、白消安、喜樹(shù)堿、卡鉬、苯丁酸氮芥、順鉬、環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、更生霉素、柔紅霉素、多西他賽、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺、奧沙利鉬、異環(huán)磷酰胺、美法侖、氮芥(merchlorethamine)、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、替尼泊苷、三亞乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(VP16));抗體，例如更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達(dá)比星、蒽環(huán)類(lèi)、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素；酶(合成代謝L-天冬酰胺和耗盡不具有合成其自身天冬酰胺的能力的細(xì)胞的L-天冬酰胺酶)；抗血小板劑；抗增殖藥/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(氮芥、環(huán)磷酰胺和類(lèi)似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺類(lèi)和甲基蜜胺類(lèi)(六甲蜜胺和塞替派)、烷基磺酸鹽類(lèi)(白消安)、亞硝基脲類(lèi)(卡莫司汀(BCNU)和類(lèi)似物、鏈佐星)、三氮烯類(lèi)(例如達(dá)卡巴嗪(DTIC));抗增殖藥/抗有絲分裂抗代謝藥，例如葉酸類(lèi)似物(甲氨蝶呤)；鉬配位絡(luò)合物(順鉬、卡鉬)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素、激素類(lèi)似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡魯胺、尼魯米特)和芳香酶抑制劑(來(lái)曲唑、阿那曲唑)；抗凝血藥(肝素、合成肝素鹽和其他凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解藥(例如組織型纖溶酶原激活物、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、C0X-2抑制劑、雙嘧達(dá)莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin);免疫抑制劑(環(huán)孢菌素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯)；抗生成血管化合物(TNP-470，染料木黃酮)和生長(zhǎng)因子抑制劑(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)抑制劑)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸類(lèi)；抗體(曲妥珠單抗)；細(xì)胞周期抑制劑和分化誘導(dǎo)物(維甲酸)；mT0R抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜樹(shù)堿、柔紅霉素、更生霉素、京尼平甙、表柔比星、依托泊苷、伊達(dá)比星、伊立替康(CPT-Il)和米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)、皮質(zhì)類(lèi)固醇(可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松和潑尼松龍)；生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑；線粒體功能障礙誘導(dǎo)物和半胱天冬酶活化劑；染色質(zhì)破壞劑?？梢詫⑤椛浞雷o(hù)劑與本文所述的方法聯(lián)合給予患者。輻射防護(hù)劑也稱(chēng)作輻射保護(hù)劑，它們是防止正常細(xì)胞(非癌性)受到放療導(dǎo)致的損傷的藥物。這些試劑促進(jìn)接觸放射的正常細(xì)胞修復(fù)。典型的輻射防護(hù)劑包括氨磷汀(商品名稱(chēng)Ethyol )。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包含給予細(xì)菌例如沙門(mén)菌屬或遺傳改造的其變體。研究已經(jīng)證實(shí)放療與沙門(mén)菌屬的組合特別在稱(chēng)作中性白細(xì)胞的炎性細(xì)胞的存在下增加了腫瘤抑制的有效性。聯(lián)用硝基咪唑類(lèi)與細(xì)菌例如沙門(mén)菌屬和放療的治療可以增強(qiáng)腫瘤抑制?？梢允褂靡环N或多種生理學(xué)可接受的載體或賦形劑以常規(guī)方式配制本發(fā)明的輻射敏化劑。例如，可以配制給藥用的本發(fā)明化合物及其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑合物，所述的給藥例如是注射給藥(例如皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))、吸入或吹入(通過(guò)口腔或鼻)或口服、口含、舌下、透皮、鼻、胃腸外或直腸給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以在腫瘤細(xì)胞的存在部位，即在特定的組織、器官或流體(例如血液、腦脊髓液等)中局部給予本發(fā)明的化合物。典型地，可以通過(guò)靜脈內(nèi)給予本發(fā)明的化合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)〃藥學(xué)可接受的”或〃生理學(xué)可接受的〃是指這樣的配體、材料、組合物和/或劑型，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適用于接觸人體和動(dòng)物組織，但無(wú)過(guò)度的毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)或其他問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的有益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)?？梢詾楦鞣N給藥方式配制本發(fā)明的輻射敏化劑。技術(shù)和制劑一般可以在RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co.，Easton, PA 中找至Ij0在一些實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含治療有效量的硝基咪唑，例如至少約O. 1%的硝基咪唑化合物。在其他實(shí)施方案中，例如，活性化合物可以占劑量單位的約2% -約75%重量或約25%—約60%，且可以是其中衍生的任意范圍。在其他非限制性實(shí)例中，劑量還可以包含每次給藥約O. lmg/kg/體重、O. 5mg/kg/體重、lmg/kg/體重、約5mg/kg/體重、約 10mg/kg/ 體重、約 20mg/kg/ 體重、約 30mg/kg/ 體重、約 40mg/kg/ 體重、約 50mg/kg/ 體重、約 75mg/kg/ 體重、約 100mg/kg/ 體重、約 200mg/kg/ 體重、約 350mg/kg/ 體重、約 500mg/kg/體重、約750mg/kg/體重一約1000mg/kg/體重或約1000mg/kg/體重以上，且可以是其中衍生的任意范圍。在從本文舉出的數(shù)值范圍衍生的非限制性實(shí)例中，可以基于上述數(shù)值給予約10mg/kg/體重一約100mg/kg/體重的范圍?？梢酝ㄟ^(guò)細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥物方法測(cè)定本發(fā)明化合物的毒性和治療效力。LD5tl是50%群體的致死劑量。ED5tl是50%群體的治療有效劑量。毒性與治療效果的劑量比(LD5tZED5tl)是治療指數(shù)。優(yōu)選顯示大治療指數(shù)的輻射敏化劑。盡管可以使用顯示毒性副作用的本發(fā)明的輻射敏化劑，但應(yīng)謹(jǐn)慎設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)，其使這種化合物靶向至受侵害的組織部位，以將未感染細(xì)胞的潛在損害減小到最低限度，且由此減少副作用。獲自細(xì)胞培養(yǎng)物試驗(yàn)和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)可以用于配制用于人體的劑量范圍。這種化合物的劑量可以屬于包括幾乎沒(méi)有或沒(méi)有毒性的ED5tl的循環(huán)濃度范圍。該劑量可以在這一范圍內(nèi)改變，視所用的劑型和所用的給藥途徑而定。就任意的化合物而言，開(kāi)始可以根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)物試驗(yàn)估計(jì)治療有效劑量?？梢栽趧?dòng)物模型中配制劑量以獲得包括如在細(xì)胞培養(yǎng)物中測(cè)定的IC5tl(即達(dá)到對(duì)癥狀的半數(shù)最大抑制的測(cè)試化合物濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這種信息可以用于更精確地測(cè)定人體中的有用劑量。例如，可以通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定血漿中的水平。如本文所述的藥物組合物可以包含不同的抗氧化劑以減緩一種或多種成分氧化。另外，可以用防腐劑例如不同的抗菌劑和抗真菌劑防止微生物作用，包括但不限于對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)(例如對(duì)苯甲酸甲酯類(lèi)、對(duì)羥基苯甲酸丙酯類(lèi))、氯代丁醇(chlorobutanol)、苯酹、山梨酸、硫柳萊(thimerosal)或其組合。可以將硝基咪唑、例如2-硝基咪唑以游離堿、中性或鹽的形式配制成組合物。藥學(xué)可接受的鹽包括與游離羧基或胺基形成的鹽，所述的胺基衍生自無(wú)機(jī)堿，例如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物；或例如異丙胺、三甲胺、組氨酸或普魯卡因這樣的有機(jī)堿。在組合物是液體形式的實(shí)施方案中，載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、脂質(zhì)(例如甘油三酯類(lèi)、植物油、脂質(zhì)體)及其組合。例如，可以通過(guò)使用下列方式維持適合的流動(dòng)性使用包衣層，例如卵磷脂；用在載體例如液體多元醇或脂質(zhì)中的分散體維持所需的粒度；使用表面活性劑，例如羥丙基纖維素；或這些方法的組合。在許多情況中，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖類(lèi)、氯化鈉或其組合。根據(jù)需要，通過(guò)將所需量的適合的溶劑中的活性化合物與上述各種其他成分合并、然后無(wú)菌過(guò)濾制備無(wú)菌可注射溶液。一般而言，通過(guò)將各種無(wú)菌活性成分摻入無(wú)菌媒介物制備分散液，所述無(wú)菌媒介物包含基本分散介質(zhì)和/或其他成分。就制備無(wú)菌可注射溶液、混懸液或乳劑的無(wú)菌粉末而言，優(yōu)選的制備方法是真空干燥或冷凍干燥技術(shù)，其產(chǎn)生活性成分與來(lái)自其預(yù)先無(wú)菌過(guò)濾的液體介質(zhì)的任意另外期望的成分的粉末。如果必要，液體介質(zhì)應(yīng)適當(dāng)緩沖，首先使液體稀釋劑等滲，然后用足量的鹽水或葡萄糖注射。還關(guān)注制備用于直接注射的高濃縮的組合物，其中關(guān)注DMSO作為溶劑的應(yīng)用，產(chǎn)生極其快速的透入，從而將高濃度的活性劑遞送至小區(qū)域。組合物在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，且可防止微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。將要理解的是應(yīng)將內(nèi)毒素污染最低限度地保持在安全水平上，例如低于0. 5ng/mg蛋白。在具體的實(shí)施方案中，可以通過(guò)使用延遲吸收的試劑例如單硬脂酸鋁、明膠或其組合的組合物延長(zhǎng)可注射組合物的吸收。
16實(shí)施例綜述下列實(shí)施例描述了 IORT與和不與含氧量低的細(xì)胞輻射敏化劑依他硝唑?qū)哂芯植客砥谠l(fā)性或局部復(fù)發(fā)性結(jié)腸直腸癌的患者(也接受化療和外線束照射)的有效性的評(píng)價(jià)。結(jié)果包括(a)疾病局部控制百分比和持續(xù)時(shí)間；(b)具有評(píng)價(jià)模式和死亡原因的全部患者的無(wú)病的間隔和總體存活時(shí)間；和(C)衰竭間隔和衰竭部位(局部、區(qū)域和/或遠(yuǎn)距離)?；颊咴枔袢炕颊邼M(mǎn)足如下標(biāo)準(zhǔn)(I)自?xún)?yōu)選在全部患者中體外照射前或之后的完全或部分切除嘗試以來(lái)，患者處于適合的醫(yī)療條件下以耐受手術(shù)操作。(2)患者具有局部活組織檢查證明的復(fù)發(fā)性(瘤床或局部淋巴結(jié))或原發(fā)性局部晚期直腸癌或結(jié)腸癌(盲腸、升、橫斷面、降或S字形)，無(wú)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移證據(jù)(腹膜或血液產(chǎn)生)。(3)患者具有足夠的骨髓功能和周?chē)簩W(xué)值大于10mg/dl，白細(xì)胞計(jì)數(shù)等于或>40000/mm3和血小板等于或>100. 000/mm3。它們具有如通過(guò)BUN〈或等于30mg/dl或肌酸酐〈或等于1.5mg/dl，肌酸酐清除率等于或>50ml/min、LFT’ s<2x正常值(膽紅素、SG0T、SGPT、堿性磷酸酶)證實(shí)的足夠的腎功能。(4)如果>1/3的腎可以在盆外疾病的照射野內(nèi)，使用排泄性尿路造影照片(IVP)、異常CT或腎掃描證明雙側(cè)腎功能。(5)患者具有卡諾夫斯基能力狀態(tài)彡60%。(6)如果因疾病進(jìn)展不中斷藥物，則接受預(yù)先基于5-FU的輔助療法治療的患者對(duì)本方案而目是合格的。(7)矯形電壓和HDR-IORT體系殘留疾病的厚度必須彡1cm。將患者分成2組。(I)A組(無(wú)預(yù)先EBRT)。A組患者接受化療和標(biāo)準(zhǔn)術(shù)前照射45_50· 4Gy。在隨后探查和/或切除時(shí)或手術(shù)的當(dāng)天，將患者隨機(jī)化分組。對(duì)每個(gè)指定的分支給予治療。將A組患者隨機(jī)分成Arm 2-I0RT加強(qiáng)劑量12. 5_20Gy給予瘤床或單獨(dú)的未切除的腫瘤，或Arm3-I0RT加強(qiáng)劑量:12. 5-20Gy與依他硝唑。在完成最初化療和體外照射后，截止到第8周時(shí)患者進(jìn)行手術(shù)/I0RT。一旦已知患者是研究的候選人，則隨機(jī)化在手術(shù)中進(jìn)行，但隨機(jī)化在手術(shù)當(dāng)天較早時(shí)進(jìn)行。(2)B組(預(yù)先EBERT)。如果安全切實(shí)可行，則在研究時(shí)注冊(cè)B組中的患者并且給予至少低劑量的術(shù)前照射(20-40Gy)與連續(xù)輸注5-FU (6. 1.2部分)。在手術(shù)的當(dāng)天或優(yōu)選探查/切除時(shí)，如果IORT加強(qiáng)劑量切實(shí)可行，則將患者即刻隨機(jī)化(步驟2)分在單獨(dú)的Arm 4 :手術(shù)中放療加強(qiáng)劑量15_20Gy，或Arm 5 :相同的IORT加強(qiáng)劑量與依他硝唑。在手術(shù)和IORT時(shí)，進(jìn)行最大限度的切除，然后重建。放療術(shù)前EBRT和化療組合和目前由National Community CancerNetwork推薦的技術(shù)治療對(duì)方案合格的患者。如果需要術(shù)后放射治療，則也會(huì)按照目前NCCN的推薦應(yīng)用。劑量時(shí)間因素和從手術(shù)到外線束輻射的間隔。在大部分患者中，應(yīng)能夠在大部分近期手術(shù)的2-4周內(nèi)開(kāi)始外線束照射。建議的手術(shù)類(lèi)型的間隔如下僅探查或使用腸或胃切除術(shù)切除-> 2周；大腸吻合術(shù)+/_/小腸-通常3-4周(偶然達(dá)6周)；腹腔腹膜切除術(shù)-通常3-4周(偶然達(dá)8周)。外線束大場(chǎng)成分。就A組而言(無(wú)在先的EBRT)，遞送至延伸的瘤床-結(jié)節(jié)孔口的劑量是45-50. 4Gy/5-6周(I. 80Gy/天,兩個(gè)或多個(gè)視野/天,5天)/周,優(yōu)選術(shù)前給予。就 B 組(在先的 EBRT)而言，再用 20-40Gy、I. 8_2Gy/ 天(或 I. 2Gy b. i. d)與 PV15-FU 的術(shù)前劑量治療患者。加強(qiáng)場(chǎng)。當(dāng)擴(kuò)大范圍限于45Gy時(shí)，每當(dāng)切實(shí)可行，應(yīng)以1.8Gy每日部分再遞送5. 4Gy至縮野(總計(jì)50. 4Gy)。用多野技術(shù)或配對(duì)側(cè)處理加強(qiáng)場(chǎng)。就骨盆損害而言，可以包括3-野(PA和側(cè))、4_野(側(cè)和配對(duì)后斜肌、PA-AP和側(cè))或非同面技術(shù)。就盆外原而言，使用成形的側(cè)加強(qiáng)門(mén)臥位治療通常有助于再使小腸缺失。就外骨盆疾病而言，多野技術(shù)也可以對(duì)依賴(lài)于該病部位的加強(qiáng)劑量切實(shí)可行。如果殘留部分包括I)胰腺4_野加強(qiáng)、AP+側(cè)、非同面束；2)后髂窩或后腹壁PA+側(cè)等。輻射核對(duì)表。在照射過(guò)程中，每周至少一次觀察患者體質(zhì)，標(biāo)記耐受性、體重和血細(xì)胞計(jì)數(shù)。每周至少兩次得到血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到經(jīng)過(guò)最低點(diǎn)為止，然后每周進(jìn)行一次。如果WBC隨后降至低于3000或血細(xì)胞計(jì)數(shù)低于75，000，則應(yīng)重新開(kāi)始每周兩次計(jì)數(shù)。如果在照射過(guò)程中WBC降至低于2000或血細(xì)胞計(jì)數(shù)低于50，000，則應(yīng)延緩治療，直到計(jì)數(shù)升至高于這些水平為止。對(duì)每一治療視野得到治療射野照片并且利用它們進(jìn)行綜述。每一視野的孔口射野照片頻率至少隔周一次。RT治療中斷。因RT-相關(guān)毒性或化療毒性或主要假日所需的中斷不會(huì)導(dǎo)致方案偏差。延長(zhǎng)治療達(dá)〈10%的中斷不會(huì)導(dǎo)致方案變更，與原因無(wú)關(guān)。延長(zhǎng)治療達(dá)> 10%的中斷構(gòu)成了較小的方案變更。手術(shù)中的照射.使用電子的IORT (IOERT).最大可接受的腫瘤厚度(深度)為5. 5cm。在大部分情況中，損傷在外線束成分照射前后都被切除。殘留或未切除的疾病區(qū)域+最小1-1. 5cm邊界包括在單一或鄰近手術(shù)中的視野內(nèi)。IOERT劑量。將劑量指定在100%等劑量線。全部腫瘤包括在90%等劑量線中。所選擇的電子能依賴(lài)于瘤床或未切除腫瘤的厚度(切除后通常的能量范圍在6-12MeV，而未切除時(shí)為15-18MeV)和束傾斜的程度。遞送至90%同等輻射量的劑量依賴(lài)于剩余疾病的量A組:I)僅切除的復(fù)發(fā)性患者，無(wú)殘留或顯微殘留-12. 5-15Gy(指定劑量[⑶]13. 75-16. 5Gy)2)切除的總殘留等于或少于2cm。最大尺寸_ 15Gy(GD 16. 5Gy)3)未切除的或總殘留大于或等于2cm。-17. 5 一 20Gy (⑶19. 25_22Gy)B組
I)切除的無(wú)殘留或顯微殘留-15 - 20Gy (⑶16. 5 一 22Gy)。2)未切除的或總殘留20Gy (⑶22Gy)。如果患者具有鄰近總殘留疾病的顯微殘留區(qū)域，則期望使用縮野法IOERT技術(shù)(即將13. 75-16. 5Gy GD遞送至包括總和顯微殘留的大視野；然后使用減小的錐大小或屏蔽再遞送劑量至總殘留區(qū)域)。大量輻射選擇存在以有利于精確遞送骨盆手術(shù)中的照射。它們是1)應(yīng)用具有洞斜面末端的施放器；2)對(duì)俯臥位和仰臥位的患者應(yīng)用會(huì)陰和腹部進(jìn)路法；3)如果束傾斜度啟示劑量不足風(fēng)險(xiǎn)，則增加電子能；4)應(yīng)用束形或當(dāng)可能時(shí)，應(yīng)用低電子能以減小手術(shù)中視野內(nèi)限制器官的劑量體積。如果可能，則使用適合于將劑量減少90%的厚度的可延展的無(wú)菌鉛片二次隔離不能在物理上從治療視野中排除的未牽連的劑量限制結(jié)構(gòu)。最大可接受的腫瘤厚度為1cm。在劑量/殘留量劑量方面，劑量與電子IORT相同(最大尺寸)。藥物治療根據(jù)目前用于局部晚期和復(fù)發(fā)性結(jié)腸癌的術(shù)前和輔助化療的NCCN指導(dǎo)原則提供藥物治療。藥物信息-依他硝唑(NSC#301467) (NCI IND#21, 301)。依他硝唑劑量依他硝唑的給藥劑量為12gm/m2。(這需要500cc的依他硝唑溶液的范圍。)IORT放療的定時(shí)。在15分鐘期間內(nèi)將依他硝唑作為連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予。外科醫(yī)師和放射腫瘤醫(yī)生確定IORT前45分鐘時(shí)的時(shí)間。此時(shí)開(kāi)始依他硝唑輸注。在輸注完成后不早于20分鐘(輸注開(kāi)始后等于或>35分鐘)給予術(shù)中放射治療。將從O時(shí)開(kāi)始給藥的定時(shí)記錄為輸注開(kāi)始。記錄藥物輸注完成與IORT之間的間隔。還記錄了藥物輸注期限。在15分鐘期間內(nèi)以連續(xù)靜脈內(nèi)輸注溶液的形式輸注依他硝唑溶液；必須記錄藥物輸注期限。在給藥過(guò)程中謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)血壓，因?yàn)榈脱獕嚎赡苁歉弊饔?。手術(shù)A.手術(shù)操作。每當(dāng)可能時(shí)，適當(dāng)?shù)牟僮髂軌蛱讲橥暾母共亢腿コ阎木哂懈綆c系膜淋巴結(jié)的大腫瘤。就直腸損害而言，單獨(dú)的會(huì)陰進(jìn)路法不可接受。因此，可接受的操作包括每次決定進(jìn)行手術(shù)操作的外科醫(yī)師進(jìn)行的經(jīng)腹切除術(shù)、腹部會(huì)陰切除術(shù)或Hartman操作的變化形式與末端結(jié)腸造口術(shù)。當(dāng)腹部會(huì)陰切除術(shù)必不可少時(shí)，除非使用止血法存在問(wèn)題，否則應(yīng)使用會(huì)陰一次性閉合傷口的一些形式。為了手術(shù)和/或確定局部衰竭模式后外照射的目的，用小止血夾標(biāo)記腫瘤或腫瘤體積的全部邊界(前、上、下和兩側(cè)邊界；如果適用，包括后部)。如果已經(jīng)給予外照射(B組)，則盡可能切除疾病整體并且用止血夾標(biāo)記復(fù)發(fā)疾病的全部區(qū)域。取仰臥和橫斷側(cè)面照片并且由放射腫瘤醫(yī)生綜述，目的在于在手術(shù)后期間早期計(jì)劃治療。此外，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)技術(shù)處置具有牽連癌癥的其他器官，即輸尿管、膀胱、子宮和卵巢。盡管必須對(duì)進(jìn)行的手術(shù)操作提供文檔記載，但是這遺留給手術(shù)操作的外科醫(yī)師決定。B.有關(guān)IORT的手術(shù)操作。手術(shù)操作的意圖在于1)暴露腫瘤或瘤床；2)在所有可能的情況下切除總體殘留物；和3)在手術(shù)中照射野內(nèi)對(duì)正常組織和器官的照射量達(dá)到最小。在大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，應(yīng)能夠在同一天進(jìn)行切除和遞送I0RT，其中如果有指示，則在從手術(shù)室到放療之間轉(zhuǎn)運(yùn)患者的過(guò)程中暫時(shí)封閉傷口。在一些情況中，第二次手術(shù)對(duì)遞送IORT目的而言可能是必要的。在這種情況中，需要在醫(yī)院手術(shù)室組進(jìn)行大范圍切除，在1-7天內(nèi)在放射腫瘤區(qū)對(duì)于IORT進(jìn)行再次手術(shù)。在進(jìn)行足夠暴露和總體或次總體切除疾病后，外科醫(yī)師和放射腫瘤醫(yī)生確定接受IORT的體積并且用小的止血夾標(biāo)記。選擇適當(dāng)大小的手術(shù)中的治療施放器并且選擇能量。使用適合于將劑量減少90%的厚度的可延展的無(wú)菌鉛片切割物二次隔離不能在物理上從治療視野中排除的未牽連的結(jié)構(gòu)。如果必要，麻醉和手術(shù)科室遵循其標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)運(yùn)政策以便轉(zhuǎn)運(yùn)麻醉患者。用于IORT的限制大劑量的器官和組織包括小腸、大腸、胃、脊髓和神經(jīng)。始終排除小腸和胃，且無(wú)論何時(shí)，大腸切實(shí)可行。評(píng)價(jià)大腸、神經(jīng)、血管、膀胱、骨和肌肉的耐受性?？赡艿募夹g(shù)問(wèn)題包括因骨盆側(cè)壁上定位導(dǎo)致難以得到完全瘤床覆蓋、粘附一個(gè)以上骨盆部位(即骶骨+骨盆側(cè)壁)、狹窄骨盆和下方的損害部位，使得腹部處理困難。束的斜度和不充足的電子束能量的危險(xiǎn)在全部在先的情況中是固有的。大手術(shù)解決方案包括置換全部或部分劑量限制器官和應(yīng)用大切口以使通過(guò)腹部和會(huì)陰進(jìn)路的錐體放置的靈活性最大。小腸或縫線包括在任意的IORT加強(qiáng)中，但應(yīng)能夠完全移動(dòng)。流體的累積可以在獨(dú)立的骨盆中出現(xiàn)，由此在治療過(guò)程中沿錐體維持不斷抽吸。如果這使得縫合線進(jìn)入輻射場(chǎng)，則在IORT前不進(jìn)行吻合術(shù)或轉(zhuǎn)向操作。尿或腸內(nèi)容物在手術(shù)操作過(guò)程中溢出不是IORT的禁忌證，因?yàn)檫@些患者術(shù)前都進(jìn)行了機(jī)械性腸道準(zhǔn)備和具有手術(shù)期間的抗生素作用范圍。給在5-572周內(nèi)以25-28個(gè)部分接受術(shù)前EBRT 45_50· 40Gy的患者制定方案再探查并且距離完成放療日3-4周切除。最大可允許的間隔為8周。如果在IORT視野內(nèi)可以包括腫瘤或瘤床，則使該患者隨機(jī)接受IORT加強(qiáng)劑量與或不與依他硝唑。如果IORT不切實(shí)可行，則再給予外照射(如果可能的話)。就預(yù)先進(jìn)行EBRT的患者而言，進(jìn)行切除并且如果可能，在如上所述的時(shí)間遞送手術(shù)中的照射部分。外線束照射、優(yōu)選20-30Gy+PVI5-FU在手術(shù)/IORT前進(jìn)行。當(dāng)指示時(shí)，術(shù)后照射在手術(shù)后2-4周開(kāi)始。在不適合于即刻手術(shù)的情況中，例如最初在親本機(jī)構(gòu)外部再切除等，為遞送手術(shù)中照射部分目的再手術(shù)可以從最初切除時(shí)延遲至多6周。如果可能，低劑量外線束輻射+Cl5-FU在IORT加強(qiáng)劑量之前進(jìn)行。參考文獻(xiàn)的引入將全部公開(kāi)文獻(xiàn)、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)完整地引入本文參考，其引入與將所示的各公開(kāi)文獻(xiàn)、專(zhuān)利或?qū)＠暾?qǐng)?zhí)貏e和分別完整地引入?yún)⒖嫉某潭认嗤?。等效方案本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為或能夠使用不超過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定與本文所述的具體實(shí)施方案等效的許多方案。將這種等效方案視為包括在下列權(quán)利要求中。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為或能夠使用不超過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)確定與本文所述的化合物及其使用方法等效的大量方案。將這種等效方案視為本發(fā)明的范圍并且由下列權(quán)利要求覆蓋。本領(lǐng)域技術(shù)人員還認(rèn)為本文所述的全部實(shí)施方案的組合屬于本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.治療患者癌癥的方法，包含(a)對(duì)該患者給予有效使患者對(duì)放射敏感的用量的選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑；和(b)對(duì)該患者進(jìn)行放療。
2.選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑，用于與放療聯(lián)用以治療患者癌癥。
3.權(quán)利要求I的方法或權(quán)利要求2的敏化劑，其中輻射敏化劑選自2-硝基咪唑類(lèi)。
4.權(quán)利要求I的方法或權(quán)利要求2的敏化劑，其中輻射敏化劑包含依他硝唑。
5.權(quán)利要求I的方法或權(quán)利要求2的敏化劑，其中輻射敏化劑包含多拉達(dá)唑。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法或敏化劑，其中對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)中放射治療。
7.權(quán)利要求6的方法或敏化劑，其中使手術(shù)中放射定位于腫瘤部位。
8.權(quán)利要求7的方法或敏化劑，其中在切除腫瘤前對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)中放射。
9.權(quán)利要求8或9的方法或敏化劑，其中在切除腫瘤后對(duì)患者進(jìn)行手術(shù)中放射。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法或敏化劑，其中放射是電離輻射。
11.權(quán)利要求10的方法或敏化劑，其中電離輻射是粒子束輻射。
12.權(quán)利要求11的方法或敏化劑，其中粒子束輻射選自電子、質(zhì)子、中子或介子。
13.權(quán)利要求10的方法或敏化劑，其中電離輻射選自X-射線、紫外線、Y-射線或微波。
14.權(quán)利要求I或2的方法或敏化劑，其中對(duì)患者進(jìn)行立體定位身體放療或立體定位性放射外科手術(shù)。
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的方法或敏化劑，其中對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在彼此約2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行放療。
16.權(quán)利要求15的方法或敏化劑，其中對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在彼此約I小時(shí)內(nèi)進(jìn)行放療。
17.權(quán)利要求16的方法或敏化劑，其中對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在彼此約40分鐘內(nèi)進(jìn)行放療。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法或敏化劑，其中癌癥是結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、宮頸癌、腦癌、胰腺癌、頭或頸癌、乳腺癌或口腔癌。
19.權(quán)利要求18的方法或敏化劑，其中癌癥是頭或頸癌。
20.權(quán)利要求18的方法或敏化劑，其中癌癥是直腸癌。
21.權(quán)利要求18的方法或敏化劑，其中癌癥是肺癌。
22.權(quán)利要求7的方法或敏化劑，其中腫瘤部位包含良性細(xì)胞。
23.治療患者癌癥的方法，包含(a)對(duì)該患者給予藥學(xué)可接受的制劑，該制劑包括治療有效量的選自依他硝唑和多拉達(dá)唑的輻射敏化劑；和(b)對(duì)該患者進(jìn)行治療有效量的放射。
24.治療患者癌癥的方法，包含(a)對(duì)該患者給予有效使患者對(duì)電離輻射敏感的用量的選自依他硝唑和多拉達(dá)唑的輻射敏化劑；和(b)對(duì)該患者進(jìn)行手術(shù)中放射。
25.治療患者癌癥的方法，包含(a)對(duì)該患者給予有效使患者對(duì)放射敏感的用量的選自依他硝唑和多拉達(dá)唑的輻射敏化劑；和(b)對(duì)該患者進(jìn)行立體定位身體放療。
26.治療患者癌癥的方法,包含(a)對(duì)該患者給予藥學(xué)可接受的組合物,該組合物包含治療有效量的輻射敏化劑；(b)進(jìn)行腫瘤切除；和(C)對(duì)在步驟(b)的去除腫瘤部位上的患者體腔進(jìn)行治療有效量的手術(shù)中放射治療。
27.權(quán)利要求23-26任一項(xiàng)的方法，其中輻射敏化劑是依他硝唑。
28.權(quán)利要求23-26任一項(xiàng)的方法，其中輻射敏化劑是多拉達(dá)唑。
29.權(quán)利要求23-26任一項(xiàng)的方法，其中對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在彼此約2小時(shí)內(nèi)進(jìn)行放療。
30.權(quán)利要求29的方法，其中對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在彼此約I小時(shí)內(nèi)進(jìn)行放療。
31.權(quán)利要求29的方法，其中對(duì)患者給予輻射敏化劑并且在彼此約40分鐘內(nèi)進(jìn)行放療。
32.權(quán)利要求1-31任一項(xiàng)的方法或敏化劑，其中用移動(dòng)式電子束治療系統(tǒng)將放射遞送至患者。
33.權(quán)利要求1-32任一項(xiàng)的方法或敏化劑，其中使輻射敏化劑結(jié)合靶向部分。
34.權(quán)利要求33的方法或敏化劑，其中靶向部分是抗體。
35.權(quán)利要求33的方法或敏化劑，其中靶向部分靶向特異性腫瘤抗原。
36.權(quán)利要求33的方法或敏化劑，其中使靶向部分與輻射敏化劑共價(jià)結(jié)合。
37.權(quán)利要求33的方法或敏化劑，其中使靶向部分與輻射敏化劑非共價(jià)結(jié)合。
38.權(quán)利要求33的方法或敏化劑，其中使靶向部分和輻射敏化劑結(jié)合在脂質(zhì)體中。
39.對(duì)患者給予減小劑量的放射的方法，通過(guò)聯(lián)用IORT、SBRT或SRS與選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑來(lái)進(jìn)行，其中相對(duì)于不使用敏化劑遞送的放療而言，放射減少了至多75%。
40.權(quán)利要求39的方法，其中放射減少了至多50%。
41.權(quán)利要求39的方法，其中放射減少了至多25%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了治療患者癌癥的方法，包含對(duì)該患者給予有效使患者對(duì)放射敏感的用量的選自硝基咪唑類(lèi)的輻射敏化劑并且對(duì)該患者進(jìn)行放療。在一些實(shí)施方案中，輻射敏化劑是依他硝唑或多拉達(dá)唑。
文檔編號(hào)A61K31/4168GK102933258SQ201180021687
公開(kāi)日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月1日
發(fā)明者D·A·戈?duì)?申請(qǐng)人:因特奧普醫(yī)藥公司