專利名稱：用于去神經(jīng)支配的方法、裝置以及藥劑的制作方法
用于去神經(jīng)支配的方法、裝置以及藥劑發(fā)明人邁克爾·Α·埃文斯，康達帕瓦勒·Τ·文卡特斯瓦拉-拉奧，和艾米麗· A ·斯坦
相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求了 2010年I月26日提交的美國臨時申請案序列號61/336，838的權(quán)益，該美國臨時申請通過引用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
血管或其他身體通路可以用于通入身體的多個部分以將藥劑遞送到血管壁中的靶位點。舉例來說，腎動脈可以用作通入路徑以將治療劑遞送到這些腎神經(jīng)，這些腎神經(jīng)在這些腎動脈的壁內(nèi)延伸。然而，要想充分精確地將治療劑遞送到這些腎神經(jīng)可能很難。一種方法是使用該藥劑“淹沒”腎動脈圓周周圍的整個區(qū)域。此方法使用的藥劑大于必需量， 并且可能對患者或周圍組織有毒性。此外，毒性問題還會明顯限制對殺死神經(jīng)的特定治療劑的選擇以及提供有效治療的能力。需要的是對實現(xiàn)所希望的治療反應所必需的量的藥劑進行局部地遞送同時降低對周圍組織的損傷或損害的一種途徑。還需要的是更加精確地將藥劑遞送到血管壁內(nèi)的靶位點的一種途徑，以及對過量的藥劑進行去除或中和以降低潛在毒性作用或血管傷害的一種途徑。神經(jīng)的去神經(jīng)支配可以用于管理高血壓、充血性心臟衰竭、末期腎病、以及其他病狀。腎神經(jīng)的射頻(RF)切除已經(jīng)實行過并且往往缺乏精細控制，并且可能引起對相鄰組織(如構(gòu)成血管壁的內(nèi)皮襯里血管和平滑肌)的無意損害，從而導致血管損傷或閉塞。需要的是用于腎去神經(jīng)支配的多種方法、裝置、以及藥劑，這些方法、裝置以及藥劑提供的對該去神經(jīng)支配過程的控制高于RF切除或快速注射，以及用于受控制的遞送和后續(xù)的中和以減少血管閉塞、痙攣或其他組織損傷的適當化學作用。
概述在此描述了一種用于將一種藥劑靶向性遞送到多個腎神經(jīng)靶位點的裝置。這些腎神經(jīng)靶位點是在一個腎動脈的壁內(nèi)。這些腎神經(jīng)靶位點與以下各項有相關(guān)聯(lián)，即(I)相對于該腎動脈的一個開口的多個縱向位置，(2)相對于該腎動脈的一個圓周的多個徑向位置，以及(3)相對于該腎動脈的一個內(nèi)壁的多種深度。該裝置包含一個導管和一個遞送元件，該遞送元件可滑動地連接到于該導管上。該遞送元件被配置成至少部分地定位在該腎動脈之內(nèi)。該遞送元件包含多個遞送點，這些遞送點被連接到該遞送元件上。該遞送元件具有一種收回的配置，其中這些遞送點被收回。該遞送元件具有一種展開的配置，其中這些遞送點能夠穿入該腎動脈的內(nèi)壁并且將該藥劑實質(zhì)上同時地遞送到這些腎神經(jīng)靶位點上。這些遞送點以一種模式來配置的，該模式與這些腎神經(jīng)靶位點的這些縱向位置、徑向位置以及深度相對應。
附圖簡要說明
圖IA示出了腹主動脈、腎動脈、腎神經(jīng)以及腎的正視圖。圖IB示出了一個腎動脈RA和多個腎神經(jīng)RN的剖視圖。圖2A-2H示出了一種遞送裝置的不同實施方案。圖3A-3G示出了一種遞送裝置的不同實施方案。圖4A示出了一種具有一個不透射輻射標示物的遞送裝置。
圖4B示出了一種具有多個深度標記的遞送裝置。圖4C示出了一種具有一個超聲波傳感器的遞送裝置。圖4D示出了一種具有一個超聲裝置的遞送裝置。圖4E示出了一種具有一個觀測裝置的遞送裝置。圖4F示出了一種具有一個深度控制器的遞送裝置。圖5A示出了一種具有多個沖洗口的遞送裝置。圖5B示出了一種具有雙氣球的遞 送裝置。圖6示出了一種具有一個閉合的反饋回路的遞送系統(tǒng)。圖7A示出了一種藥物洗脫支架。圖7B示出了一種隨時間釋放的藥劑。圖8A-8H示出了使用遞送裝置100的一種方法的一個實施方案。圖9A-9E示出了使用遞送裝置1000的一種方法的一個實施方案。圖IOA示出了定量時間內(nèi)由數(shù)種藥劑引起的細胞死亡的量。圖IOB示出了由數(shù)種藥劑引起的細胞死亡的量與時間的關(guān)系。
詳細描述在此描述了提供暫時性和永久性神經(jīng)阻斷的多種方法、裝置、藥劑、以及遞送方法，這些方法、裝置、藥劑以及遞送方法在特定位點對神經(jīng)系統(tǒng)進行去神經(jīng)支配，并且殺死神經(jīng)細胞以治療疾病。在此描述了多種遞送系統(tǒng)和藥劑，這些遞送系統(tǒng)和藥劑提供特定位點的治療和控制這樣使得控制作用被限于局部并且可以隨時間加以調(diào)整來中斷或調(diào)節(jié)神經(jīng)反應以及上調(diào)或下調(diào)器官功能。還以使這些藥劑靶向神經(jīng)物質(zhì)或?qū)ι窠?jīng)物質(zhì)具有親和力的方式對這些藥劑進行配制。藥劑還可以按時間依賴性的釋放配置來遞送，該配置將以持續(xù)方式集中治療所希望的神經(jīng)物質(zhì)，同時降低對周圍組織和相關(guān)功能的負面作用并且保護血管襯里和周圍組織。藥劑還可以組合遞送或依次遞送以提供藥劑對靶向的神經(jīng)物質(zhì)的增強的生物利用度或生物活性。一些神經(jīng)調(diào)節(jié)劑在通過使用機械、熱、電、磁、電磁、低溫或其他能量形式的方法遞送以提供更高能量輸入、生物利用度、穿透、熱或化學活性時將具有較強作用。已使用不同的藥劑、化學物質(zhì)、蛋白質(zhì)以及毒素來提供暫時性神經(jīng)阻斷。這些藥劑中有一些，包括位點I鈉通道阻斷劑，如河豚毒素(TTX)、蛤蛘毒素(STX)、脫氨甲?；蝌斩舅亍㈩愊悴菟?vanilloid)、以及新蛤蛘毒素(neosaxitoxin)，被用作局部麻醉調(diào)配物。其他藥劑，如利多卡因(Iidocaine)可以用作暫時性神經(jīng)阻斷藥劑，而芋螺毒素也可以提供暫時性神經(jīng)阻斷。尚不知能夠提供神經(jīng)阻斷的其他藥劑是影響肌肉收縮力的藥物，如強心苷，這些藥物已用于治療充血性心臟衰竭和心律不整，并且最近已鑒別出霍米德(hoiamide)展現(xiàn)了影響肌肉收縮力的特性。這些藥劑對于實現(xiàn)暫時性神經(jīng)阻斷是有用的，并且在過量或與影響肌肉收縮力的藥劑組合時，實現(xiàn)了長期神經(jīng)阻斷并且增強了神經(jīng)細胞損傷。要求用于實現(xiàn)永久性神經(jīng)阻斷、去神經(jīng)支配和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)以控制身體功能(如心率、高血壓、代謝功能、疼痛、關(guān)節(jié)炎等)的多種裝置、藥劑和/或控制方法。另外，需要能夠永久地削弱神經(jīng)細胞的功能或確切地殺死神經(jīng)細胞并且誘導細胞凋亡，從而影響神經(jīng)傳導路徑的多種化合物或多種藥劑。藥劑的實例是神經(jīng)毒素，如河豚毒素、血清毒素、ω-芋螺毒素；神經(jīng)性毒劑(nerve agent),如有機磷酸鹽、薩林(sarin)、以及其他藥劑；針對神經(jīng)生長激素(如神經(jīng)生長因子(NGF)，為神經(jīng)妥樂平(neuiOtropin)家族的典型成員)的拮抗劑抗體；過量或與影響肌肉收縮力的藥物組合的興奮性氨基酸，如谷氨酸鹽和軟骨藻酸。過量濃度的一種以上通道阻斷劑(如鋰、卡馬西平、以及維拉帕米)或一種以上這些通道阻斷劑的組合可以用于促進神經(jīng)細胞死亡。用于遞送位點特異性的去神經(jīng)支配藥劑的裝置要求對靶位置、組織深度、以及神經(jīng)物質(zhì)的位置進行精確控制。這類方法和裝置可包含多個導管，這些導管與空心注射口或涂有藥劑的實心伸出物以及定位結(jié)構(gòu)(如可充氣式氣球或自膨脹式彈簧樣結(jié)構(gòu))整合在一起，采用最小侵襲性的介入術(shù)中使用的標準的基于導管的遞送和展開方法。在一種方法中，由如彈簧鋼、鎳鈦等材料形成的機械膨脹式裝置、自膨脹式裝置或編織的結(jié)構(gòu)可以置于在所希望的位點處，并且在適當?shù)奈恢帽换罨蜥尫?，以允許按預定模式將藥劑遞送到在離管腔表面特定深度處的沿動脈壁的離散的不相鄰位點，神經(jīng)物質(zhì)存在于這些特定深度處或神經(jīng)信號路徑位于這些特定深度處。這些膨脹式裝置可以允許在治療過程中進行灌注，并且還可以用于提供一個停止或轉(zhuǎn)位機構(gòu)以向使用者提供離主動脈開口預定長度的治療。 這些裝置還可以是具有將藥劑灌注或注射到組織或一個血管的壁中的實心伸出物的氣球，或管和注射器遞送方法?？梢允褂靡环N編織的結(jié)構(gòu)來將一個遞送導管錨固并且?guī)椭鷮⒃撨f送導管固定在一個血管(如腎動脈)中并且將藥劑實質(zhì)上同時地遞送到沿該動脈的一或多個位點。這些用于遞送的位點的深度、線性間距以及圓周間距對在保持血管結(jié)構(gòu)(內(nèi)皮細胞、內(nèi)膜、以及中膜)和功能，同時降低由施加熱、RF或其他形式的能量引起的對易損的血管襯里的損傷的同時實現(xiàn)所謝昂的治療作用來說很重要。另外，該編織的結(jié)構(gòu)可以由在低膨脹壓力下適應于血管以定位用于藥劑遞送的伸出物同時降低內(nèi)皮剝脫的材料構(gòu)造。該編織的結(jié)構(gòu)還可以包含在去神經(jīng)支配過程中非阻塞性功能(在腎動脈的情況下，血流灌注；或在肝中，膽汁分泌)的特征。其他遞送系統(tǒng)可以包含由生物可降解或涂布過的非生物可降解的裝置(如具有伸出結(jié)構(gòu)(實心伸出物或管)的支架)制成的氣球和可植入系統(tǒng)以用于遞送會影響神經(jīng)阻斷和/或控制神經(jīng)信號傳導同時治療動脈粥樣硬化疾病等的神經(jīng)的去神經(jīng)支配藥物或分子?？梢栽谶f送系統(tǒng)中增加超聲或其他形式的機械攪拌以進一步輔助并且增強進入外膜中的藥劑遞送、擴散以及活動。其他遞送方法可以包括局部化治療，該局部化治療將藥劑包裝在一種可以調(diào)節(jié)藥劑的遞送速率或?qū)λ巹┑陌胨テ谟杏绊懙倪f送介質(zhì)中，同時降低對周圍組織的影響。這類配置可以包含從具有特定衰變速率和遞送特征曲線(profile)的生物可降解的聚合物或水凝膠和流體釋放的隨時間釋放的微球。神經(jīng)纖維再生的潛在性也可以通過能夠持續(xù)殺死或阻斷隨時間再生的神經(jīng)纖維的隨時間釋放的系統(tǒng)來解決。為了更精確地定位靶神經(jīng)物質(zhì)，可以與用于遞送療法的遞送系統(tǒng)組合使用不同診斷裝置。這類成像手段包括電腦斷層攝影(CT)、磁共振成像(magnetic-resonanceimaging, MRI)、透視檢查、或超聲波。超聲可以是外部的或內(nèi)部引導的，并且可以使用不同藥劑，如超聲波造影劑或超聲波微泡劑來輔助對神經(jīng)物質(zhì)、其位置以及用于去神經(jīng)支配的位點進行成像。超聲可以測量血管壁厚度和遞送裝置的安置以確保準確遞送。不同于血管造影術(shù)，超聲、還能夠?qū)Π邏K進行成像并且?guī)椭_定接觸到神經(jīng)物質(zhì)所需的穿透深度。舉例來說，在健康的動脈中，主要存在于血管壁的外膜區(qū)中的神經(jīng)元位于離血管的內(nèi)部管腔約2-3毫米處。當患病時，此距離的增加量為斑塊的厚度。動脈粥樣硬化斑塊通常是沿血管的圓周和長度不均勻分布的。超聲引導的成像可以幫助定位用于去神經(jīng)支配的靶位置。電解剖標測和MRI方法也可以用于鑒別靶位置并且遞送藥劑。在電解剖標測中，使用與外部電磁場連接的標測傳感器來對導電路徑以及血管和組織周圍的神經(jīng)元信號活動進行標測。外部(線圈磁體)和內(nèi)部(基于導管的線圈)MRI成像方法也可以用來對神經(jīng)物質(zhì)和神經(jīng)信號活動進行標測。遞送這些藥劑的另一方面是降低對周圍組織和器官的有害作用。所描述的遞送系統(tǒng)和方法可以包含一個中和劑沖洗系統(tǒng)，該中和劑沖洗系統(tǒng)使任何超出所希望的遞送位點的藥劑或任何不結(jié)合靶位點內(nèi)的靶神經(jīng)元的藥劑失活。為了提供此控制和中和劑功能，遞送系統(tǒng)可以包含雙隔離氣球，其中藥劑在氣球或系統(tǒng)之間進行遞送，這些氣球或系統(tǒng)在藥劑遞送過程中或之后抽吸或中和任何過量材料或流體。聚合物遞送系統(tǒng)還可以合并有利用用于實現(xiàn)程序化失活或破壞的包衣(如氧化劑等)通過預定方式或在預定時間內(nèi)使殘余藥劑失活或破壞殘余藥劑的材料。作為替代方案，遞送的藥劑可以配制在一種隨時間釋放的 材料中，當該材料被展開時，未結(jié)合的藥劑即被腎沖洗。圖IA示出了腹主動脈AA、腎動脈RA、腎神經(jīng)RN以及腎K的正視圖。這些腎神經(jīng)在該腎動脈的壁內(nèi)縱向延伸。圖IB示出了腎動脈RA和腎神經(jīng)RN的剖視圖。在此描述了用于將一種藥劑局部靶向性遞送到這些腎神經(jīng)的不同遞送裝置。這些遞送裝置被定位在腎動脈中并且穿透進入腎動脈的壁以便將該藥劑遞送到這些腎神經(jīng)。這些遞送裝置可以用于根據(jù)以下三個參數(shù)來遞送該藥劑(I)縱向位置。這些腎神經(jīng)沿該腎動脈縱向延伸。所描述的遞送裝置不是將一種藥劑遞送到這些神經(jīng)的僅僅一個縱向位置，而是可以用于將一種藥劑遞送到這些神經(jīng)的沿腎動脈長度的多個離散(不相鄰)的縱向位置。(2)徑向位置。這些腎神經(jīng)位于相對于該腎動脈的一個圓周的不同的徑向位置。所描述的遞送裝置不是將藥劑遞送到僅僅一個徑向位置，而是可以用于將藥劑同時遞送到腎動脈的多個徑向位置。(3)深度。這些腎神經(jīng)位于相對于該腎動脈的一個內(nèi)壁的不同深度處。所描述的遞送裝置不是將藥劑遞送到一個固定的深度或距離，而是可以用于將藥劑遞送到一定范圍的所希望的深度或距離。這些所希望的深度可以沿遞送裝置的縱向軸線而變化以適應(account for)沿腎動脈長度的解剖變化。所描述的遞送裝置能夠?qū)⑺巹┻f送到沿腎神經(jīng)長度的離散并且不相鄰的多個點，從而有效增加所治療的或暴露于該藥劑的腎神經(jīng)的量。所描述的遞送裝置還允許通過以一種更精確地靶向的方式遞送藥劑來遞送少量的欲使用的藥劑。圖2A示出了一種遞送裝置100的一個實施方案。遞送裝置100包含一個導管110和一個遞送管120，該遞送管120可滑動地連接于導管110內(nèi)。遞送管120包含一個遠端124，該遠端124具有一個遞送點126。遞送管120可以包含一個遞送管腔125。作為替代方案，遞送管120可以是實心的，而不是空心的。遞送管120從導管110的一個縱向軸線向外偏離。遞送管120可以由一種形狀記憶性并且具超彈性的合金制成，該合金如鎳鈦、不銹鋼、或強度和韌性足以實現(xiàn)所希望的深度的穿透的其他適合的材料。遞送管120可以利用鎳鈦的形狀記憶特性或超彈性特性或鋼或用于制造彈簧的其他合金的彈簧特性來預成形為所希望的三維配置，這樣使得導管一經(jīng)撤回，遞送管120立即與壁W接觸并且穿透進入壁W中。遞送點126可以是尖銳的。遞送管腔125可以具有一個內(nèi)表面，該內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因在遞送該藥劑時粘著在遞送管腔125內(nèi)部所致的損失或降解遞送管120是以收縮的狀態(tài)遞送到導管110內(nèi)部的，其中遞送點126不暴露。遞送管120被定位在一個血管V中的一個靶位點T的縱向位置處。導管110還可以旋轉(zhuǎn)以將遞送點126定位在靶位點T的一個徑向位置處。遞送管120然后從導管110中延伸以暴露遞送點126并且穿透進入壁W。遞送管120延伸直到遞送點126被定位在靶位點T的一個深度處。遞送管120然后將一種藥劑通過遞送管腔125遞送到靶位點T。作為替代方案，遞送點126可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑進行處理或涂布。圖2B示出可一種遞送裝置200的另一實施方案?！?br> 遞送裝置200與遞送裝置100相似，但包含多個遞送管120。每個遞送管120可以獨立地從導管110中延伸并且收縮。遞送裝置200允許同時對同一縱向位置處的多個靶位點T進行治療。圖2C-2D示出了一種遞送裝置300的另一實施方案。
圖2C示出了遞送裝置300的一個側(cè)視圖。圖2D示出了遞送裝置300的一個端視圖。遞送裝置300包含一個導管310，該導管310具有多個端口 316。端口 316是相對于導管310的一個縱向軸線成同一角度而形成的。遞送裝置300還包含多個遞送管320，這些遞送管320可滑動地連接于導管310內(nèi)。遞送管320可以均勻地或不規(guī)則地間隔。每個遞送管320包含一個遠端324，該遠端具有一個遞送點326。每個遞送管320可以包含一個遞送管腔325。作為替代方案，一或多個遞送管320可以是實心的，而不是空心的。遞送管320從導管310的一個縱向軸線向外偏離。遞送管320可以由一種形狀記憶性合金制成，該合金如鎳鈦或其他適合的材料。遞送管320可以利用鎳鈦的形狀記憶特性或超彈性特性或鋼或用于制造彈簧的其他合金的彈簧特性來預成形為一種所希望的三維配置，這樣使得導管一經(jīng)撤回，遞送管320立即與壁W接觸并且穿透進入壁W。遞送點326可以是尖銳的。遞送管腔325可以具有多個內(nèi)表面，這些內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔325內(nèi)部所致的損失或降解。遞送管320是以收縮的狀態(tài)遞送到導管310內(nèi)部的，其中遞送點326不暴露。遞送管320被定位在一個血管V中的一個靶位點T的縱向位置處。導管310還可以旋轉(zhuǎn)以將遞送點326定位在靶位點T的一個徑向位置處。遞送管320然后從導管310中延伸通過端口 316以暴露遞送點326并且穿透進入壁W。遞送管320可以延伸直到遞送點326被定位在靶位點T的一個深度處。遞送管320然后將一種藥劑通過遞送管腔325遞送到靶位點T?；蛘撸f送點326可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑進行處理或涂布。遞送裝置300允許同時對一個相似徑向位置處的一個較長的靶位點T進行治療。圖2E-2F示出了一種遞送裝置400的另一實施方案。
圖2E示出了遞送裝置400的側(cè)視圖。圖2F示出了遞送裝置400的端視圖。遞送裝置400與遞送裝置300相似，但包含多個端口 316，這些端口 316是相對于導管310的一個縱向軸線成不同角度而形成的。因而遞送管320以不同角度從導管310中延伸。遞送裝置400允許同時對多個徑向位置處的多個更長的靶位點T進行治療。圖2G示出了一種遞送裝置500的另一實施方案。
遞送裝置500包含一個導管510，該導管具有多個端口 516，每個端口 516是在一個分開的導管區(qū)段518上形成的。每個導管區(qū)段518可以可滑動地布置在它前面的導管區(qū)段518內(nèi)。遞送裝置500還包含多個遞送管520，這些遞送管可滑動地連接于導管510內(nèi)。每個遞送管520包含一個遠端524，該遠端具有一個遞送點526。每個遞送管520可以包含一個遞送管腔525。作為替代方案，一或多個遞送管520可以是實心的，而不是空心的。遞送管520從導管510的一個縱向軸線向外偏離。遞送管520可以由一種形狀記憶性合金制成，該合金如鎳鈦或其他適合的材料。遞送管520可以利用鎳鈦的形狀記憶特 性或超彈性特性或鋼或用于制造彈簧的其他合金的彈簧特性來預成形為一種所希望的三維配置，這樣使得導管一經(jīng)撤回，遞送管520立即與壁W接觸并且穿透進入壁W。遞送點526可以是尖銳的。遞送管腔525可以具有多個內(nèi)表面，這些內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔525內(nèi)部所致的損失或降解。遞送管520是以收縮的狀態(tài)遞送到導管510內(nèi)部的，其中遞送點526不暴露。每個導管區(qū)段518可以獨立地延伸并且收縮以將遞送管520定位在靶位點T的縱向位置處。每個導管區(qū)段518還可以獨立地旋轉(zhuǎn)以將遞送點526定位在靶位點T的徑向位置處。遞送管520然后從導管區(qū)段518中延伸通過端口 516以暴露遞送點526并且穿透進入壁W。每個遞送管520可以獨立地延伸直到遞送點526被定位在靶位點T的一定深度處。遞送管520然后將一種藥劑通過遞送管腔525遞送到靶位點T。作為替代方案，遞送點526可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑進行處理或涂布。遞送裝置500允許同時對不同縱向位置、徑向位置以及深度的多個靶位點進行治療。圖2H示出了一種遞送裝置600的另一實施方案。
遞送裝置600包含一個導管610，該導管具有一個線圈620，該線圈沿其長度具有一或多個遞送點626。線圈620還包含一個遞送管腔625。線圈620是自膨脹式的。線圈620可以由一種形狀記憶性合金制成，該合金如鎳鈦或任何其他適合的材料。線圈620可以利用鎳鈦的形狀記憶特性或超彈性特性或鋼或用于制造彈簧的其他合金的彈簧特性來預成形為一種所希望的三維配置，這樣使得導管一經(jīng)撤回，線圈620立即膨脹并且與壁W接觸并且遞送點626穿透進入壁W。遞送點626可以是尖銳的。遞送管腔625可以具有一個內(nèi)表面，該內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔625內(nèi)部所致的損失或降解。線圈620是以未膨脹的配置遞送到導管610內(nèi)部的，其中遞送點626不暴露。線圈620被定位在一個血管V中的多個靶位點T的縱向位置處。導管610然后被拉回以允許線圈620打開并且暴露遞送點626以穿透進入壁W。線圈620然后將一種藥劑通過遞送管腔625遞送到靶位點T。作為替代方案，遞送點626可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑進行處理或涂布。圖3A示出了一種遞送裝置700的另一實施方案。
遞送裝置700與遞送裝置100相似，但是還包含一個氣球130，該氣球130連接于導管110的一個遠端114上。
氣球130可以具有一個端口 132，遞送管120可以通過該端口 132。氣球130可以通過一個充氣管腔管135充氣和放氣。當充氣后，氣球130可以將導管110的遠端114錨固在血管V內(nèi)。圖3B示出了一種遞送裝置800的另一實施方案。
遞送裝置800與遞送裝置200相似，但還包含一個氣球130，該氣球130連接于導管110的一個遠端114上。圖3C示出了一種遞送裝置900的另一實施方案。
遞送裝置900與遞送裝置400相似，但在每個端口 316附近包含一個氣球330。圖3D示出了一種遞送裝置1000的另一實施方案。
遞送裝置1000包含一個導管1010，該導管具有一個氣球1030。多個遞送點1026連接于氣球1030的表面上。導管1010包含一個遞送管腔1025，該遞送管腔1025與多個遞送點1026流體連通。導管1010還包含一個充氣管腔1035，該充氣管腔連接于該氣球上。遞送點1026可以是尖銳的。遞送管腔1025可以用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔1025內(nèi)部所致的損失。氣球1030是以放氣的配置遞送到導管1010內(nèi)部的，其中遞送點1026不暴露。氣球1030被定位在一個血管V中的多個靶位點T的縱向位置處。導管1010然后被拉回，并且氣球1030被充氣以暴露遞送點1026，從而穿透進入壁W。遞送點1026然后將一種藥劑遞送到靶位點T。圖3E示出了一種遞送裝置1100的一個實施方案。遞送裝置1100包含一個導管1110和多個遞送管1120，這些遞送管可滑動地連接于導管1110內(nèi)。每個遞送管1120包含一個遠端1124，該遠端具有一個遞送點1126。每個遞送管1120可以包含一個遞送管腔1125。作為替代方案，一或多個遞送管1120可以是實心的，而不是空心的。遞送裝置1100還包含一個氣球1130，該氣球在遞送管1120的中心處可滑動地連接于導管1110內(nèi)。氣球1130不連接于遞送管1120上。氣球1130可以通過一個充氣管腔1135充氣和放氣。當充氣后，氣球1130可以將導管1110的遠端1114錨固在血管V內(nèi)。遞送管1120可以由一種形狀記憶性并且具超彈性的合金制成，該合金如鎳鈦、不銹鋼、或強度和韌性足以實現(xiàn)所希望深度的穿透的其他適合的材料。遞送點1126可以是尖銳的。遞送管腔1125可以具有多個內(nèi)表面，這些內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔1125內(nèi)部所致的損失或降解。遞送管1120是以收縮的狀態(tài)遞送到導管1110內(nèi)部的，其中遞送點1126不暴露。遞送管1120被定位在一個血管V中的靶位點T的縱向位置處。導管1110還可以旋轉(zhuǎn)以將遞送點1126定位在靶位點T的一個徑向位置處。遞送管1120然后從導管1110中延伸以暴露遞送點1126。氣球1130然后從導管1110中向遠端延伸到遞送管1120，并且通過充氣管腔1135充氣以推動遞送點1126朝向壁W。遞送管1120可以繼續(xù)延伸以進一步推動遞送朝向壁W并且進入壁W中。遞送管1120延伸直到遞送點1126被定位在靶位點T的一定深度處。遞送管1120然后將一種藥劑通過遞送管腔1125遞送到靶位點T。作為替代方案，遞送點1126可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑處理或涂布。圖3F示出了一種遞送裝置1200的一個實施方案。遞送裝置1200與遞送裝置1110相似，但是還包含多個遞送管1120，這些遞送管在氣球1130的近端與遠端。
圖3G示出了一種遞送裝置1300的一個實施方案。遞送裝置1300包含一個導管1310和多個遞送管1320，這些遞送管可滑動地連接于導管1310內(nèi)。每個遞送管1320包含一個遠端1324，該遠端具有一個遞送點1326。每個遞送管1320可以包含一個遞送管腔1325。作為替代方案，一或多個遞送管1320可以是實心的，而不是空心的。遞送裝置1300還包含一個定位裝置1330，該定位裝置1330可滑動地連接于導管1310內(nèi)。定位裝置1330可以是一種具有一種開放式網(wǎng)樣構(gòu)造的自膨脹式結(jié)構(gòu)。遞送管1320可以由一種形狀記憶性并且具超彈性的合金制成，該合金如鎳鈦、不銹鋼、或強度和韌性足以實現(xiàn)所希望深度的穿透的其他適合的材料。遞送點1326可以是尖銳的。遞送管腔1325可以具有多個內(nèi)表面，這些內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔1325內(nèi)部所致的損失或降解。遞送管1320是以收縮的狀態(tài)遞送到導管1310內(nèi)部的，其中遞送點1326不暴露。遞送管1320被定位在一個血管V中的一個靶位點T的縱向位置處。導管1310還可以旋轉(zhuǎn) 以將遞送點1326定位在靶位點T的一個徑向位置處。定位結(jié)構(gòu)1330是以未膨脹的狀態(tài)遞送到導管1310內(nèi)部的。定位結(jié)構(gòu)1330從導管1310中延伸并且膨脹，將導管1310的遠端1314錨固在血管V內(nèi)。遞送管1320然后從導管1310中延伸以暴露遞送點1326并且穿過定位結(jié)構(gòu)1330而穿透進入壁W。遞送管1320延伸直到遞送點1326被定位在靶位點T的一定深度處。遞送管1320然后將一種藥劑通過遞送管腔1325遞送到靶位點T。作為替代方案，遞送點1326可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑進行處理或涂布。定位裝置1330和遞送點1326可以縮回，進一步向前進并且被再定位在動脈內(nèi)部以用于再沿腎動脈的數(shù)個位置遞送藥劑。圖4A示出了具有一個不透輻射的標示物140的遞送裝置100，該不透輻射的標示物連接于導管Iio的遠端114上。不透輻射的標示物140用作一個對遞送管120進行定位的輔助物。不透輻射的標示物140可由金、鉬、鉬銥合金或其他適合的材料制成。圖4B示出了在遞送管120上具有不透輻射的深度標記150的遞送裝置100。深度標記150輔助測量了穿透的深度，同時將遞送管120的遞送點126導向靶位點T。遞送管120還可以容納一個應變測定儀或其他適合的力傳感器(transducer)或感測器(sensor)以對與壁W的接觸和穿透的深度進行監(jiān)測。圖4C示出了具有一個超聲傳感器160的遞送裝置100，該超聲傳感器160連接于導管110的遠端114上。超聲傳感器160允許對遞送管120的位置進行成像并且對遞送管的位置和深度以及遞送的藥劑的體積進行監(jiān)測。靶位置的基于超聲的成像可以通過使用造影劑介質(zhì)(造影劑增強的超聲)來增強，該造影劑介質(zhì)如氣體填充的微泡，這些微泡是在該程序之前經(jīng)靜脈內(nèi)投予到全身性循環(huán)的。另外，這些氣體填充的微泡還可以用結(jié)合某些由關(guān)注的成像區(qū)域表示的分子標示物的配體來靶向。造影劑介質(zhì)是以一劑小推注劑進行全身注射，并且對結(jié)合的微泡的檢測顯示關(guān)注的區(qū)域或在關(guān)注的區(qū)域中鑒別出特定細胞。圖4D示出了具有一個超聲裝置170的遞送裝置100，該超聲裝置連接于遞送管120的一個近端122上。超聲裝置170通過遞送管120將超聲波能量傳輸?shù)竭f送點126，該超聲波能量可以增強該藥劑的生物利用度。圖4E示出了具有一個觀測裝置180的遞送裝置100，該觀測裝置連接于導管110的遠端114上。觀測裝置180允許直接觀測遞送管120和壁W。觀測裝置180可以是電磁傳感器、磁共振成像(MRI)傳感器、毛細血管顯微鏡、照相機或其他適合的裝置。觀測裝置180可以是一個電磁傳感器，該電磁傳感器包含一或多個電極對，這些電極對連接于導管110的遠端114上。電磁傳感器結(jié)合由放置在患者下方的手術(shù)臺上的電磁線圈所產(chǎn)生的一個低水平的磁場(5X 10_6到5X 10_5特斯拉)來工作。電磁傳感器能夠沿血管移動以記錄并且標測沿腎動脈整個表面的電活動。這些電信號對腎動脈周圍的末梢神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元活動或?qū)щ娐窂竭M行標測，并且輔助鑒別用于遞送藥劑的靶位置。觀測裝置180可以是一個磁共振成像(MRI)傳感器，該磁共振成像傳感器連接于導管110的遠端114上。MRI傳感器結(jié)合一種特定造影劑來工作，該造影劑以一劑推注劑形式遞送到患者以幫助對腎動脈周圍的末梢神經(jīng)系統(tǒng)的電導進行成像，并且?guī)椭b別用于去神經(jīng)支配的靶位點。圖4F示出了具有一個深度控制器190的遞送裝置100，該深度控制器190連接于導管110的近端112和遞送管120的近端122上。深度控制器190包含指示遞送管120已 延伸到多遠的記號。圖4G示出了在導管中具有一個獨立的管腔端口的遞送裝置100，該端口用于在成像術(shù)過程中注射不透輻射的造影劑以使用X射線熒光檢查或血管造影術(shù)對導管的位置和靶位點進行成像。圖5A示出了具有一個導管110的遞送裝置100，該導管110具有多個沖洗口 117。沖洗口 117可以將一種中和物質(zhì)引入血管V中，該中和物質(zhì)對漏回到血管V中的由遞送管120遞送的藥劑的至少一部分進行中和。圖5B示出了一種遞送裝置1400的一個實施方案。遞送裝置1400包含一個導管1410，該導管1410具有一個遞送管端口 1416和一個抽吸口 1417。遞送裝置1400還包含一個遞送管1420，該遞送管1420可滑動地連接于導管1410內(nèi)。遞送管1420包含一個遠端1424,該遠端1424具有一個遞送點1426。遞送管1420還可以包含一個遞送管腔1425。作為替代方案，遞送管1420可以是實心的，而不是空心的。遞送裝置1400還包含多個氣球1430，這些氣球在遞送管端口 1416和抽吸口 1417的近端與遠端處連接于導管1410上。導管1410在氣球1430的遠端和近端處包含灌注口 1419。遞送管1420從導管1410的一個縱向軸線向外偏離。遞送管1420可以由一種形狀記憶性合金制成，該合金如鎳鈦或其他適合的材料。遞送管1420可以利用鎳鈦的形狀記憶特性或超彈性特性或鋼或用于制造彈簧的其他合金的彈簧特性來預成形為一種所希望的三維配置，這樣使得導管一經(jīng)撤回，遞送管1420立即與壁W接觸并且穿透進入壁W。遞送點1426可以是尖銳的。遞送管腔1425可以具有一個內(nèi)表面，該內(nèi)表面用聚乙烯或其他適合的材料進行涂布或處理以降低藥劑因粘著在遞送管腔1425內(nèi)部所致的損失或降解。遞送管1420是以收縮的狀態(tài)遞送到導管1410內(nèi)部的，其中遞送點1426不暴露。遞送管1420被定位在一個血管V中的一個靶位點T的縱向位置處。導管1410還可以旋轉(zhuǎn)以將遞送點1426定位在靶位點T的一個徑向位置處。氣球1430被充氣以將導管錨固在血管V中并且隔離血管V的一部分。遞送管1420然后從導管1410中延伸通過遞送管端口1416以暴露遞送點1426并且穿透進入壁W。遞送管1420延伸直到遞送點1426被定位在靶位點T的一個深度。遞送管1420然后將一種藥劑通過遞送管腔1425遞送到靶位點T。作為替代方案，遞送點1426可以用一種能夠被靶位點T吸收的藥劑進行處理或涂布。返回到血管V中的過量藥劑被氣球1430隔離并且可以通過抽吸口 1417排出。灌注口 1419允許通過血管V的流體流動即使在氣球1430被充氣時也能繼續(xù)進行。圖6示出了一種遞送裝置1500的一個實施方案。遞送裝置1500包含一個感測器1510，該感測器連接于一個泵1520和一個導管1530上。感測器1510被配置成用于測量一個生理參數(shù)。泵1520包含控制軟件和一種藥劑。導管1530被植入到身體內(nèi)的一個適合的位置。泵1520接收來自感測器1510的數(shù)據(jù)，并且通過使用控制軟件作出響應以確定通過導管1530遞送的藥劑的量。舉例來說，感測器1510可以用于測量血壓，泵1520使用該血壓確定通過導管1530遞送的一種去神經(jīng)支配劑的量，導管被植入以將該藥劑遞送到腎神經(jīng)。因而，遞送裝置1500使用一個閉合的反饋回路來控制一個生理參數(shù)(如血壓)。圖7A示出了一個藥物洗脫支架1600，該藥物洗脫支架1600可以植入到一個腎動脈中。圖7B示出了一種聚合物囊封的隨時間釋放的藥劑1700。
圖8A-8B示出了使用一種遞送裝置100的方法的一個實施方案。圖8A示出了使用一個標測導管C對血管V和神經(jīng)進行標測。標測導管C被引入到血管V中，并且用于對血管V周圍的神經(jīng)進行定位和標測。在此實例中，血管V是一個腎動脈，神經(jīng)是腎神經(jīng)。作為替代方案，血管V可以是一個腎靜脈或可以通入腎神經(jīng)的其他血管。標測導管C可以是一個電標測導管、一個超聲導管、一個磁共振成像(MRI)導管、或其他適合的導管。電標測導管可以是被調(diào)適成用于腎動脈和腎神經(jīng)中的心臟標測導管。超聲導管可以與納米粒子形式或其他適合形式的造影劑一起使用，這些造影劑如順磁(例如釓、錳)造影劑和超順磁(例如氧化鐵)造影劑。MRI導管可以與熒光納米球、熒光微球以及其他增強成像的藥劑一起使用。圖8B示出了將遞送裝置100引入到血管V中。導管110可以沿血管V移動以將遞送管120的遞送點126放置在靶位點T的縱向位置處。導管110能夠被放置在從主動脈和腎動脈的主動脈-開口結(jié)點(aorto-ostial junction)起腎動脈的近端三分之一處。導管110可以在不透輻射的標示物140的幫助下放置。圖8C示出了在血管V中旋轉(zhuǎn)導管110以將遞送管120放置在靶位點T的徑向位置處。圖8D示出了遞送管120從導管110中延伸以穿透進入血管V的壁W。遞送管120延伸直到遞送點126被放置在靶位點T的該深度處。遞送點126可以在深度標記150、超聲波傳感器160或其他適合的特征和裝置的幫助下放置在靶位點T處。深度控制器190可以用于控制遞送管120和遞送點126。在腎動脈中，針對健康血管的深度可以在I-IOmm范圍內(nèi)，一個典型的范圍是2-3mm。針對患病血管(如壁上有動脈粥樣硬化斑塊的血管)的深度可以在3-15mm范圍內(nèi)，一個典型的范圍是4_7mm。圖SE示出了使用遞送管120將一種預備劑遞送到靶位點T。預備劑可以是與一種可追蹤的標示物、類固醇或其他適合的藥劑結(jié)合的一種麻醉劑、血管收縮劑、血管擴張劑、親神經(jīng)劑。預備劑用于進行麻醉，降低血管V對遞送的藥劑的吸收，以及其他目的?？勺粉櫟臉耸疚锟梢允且环N親脂性染料或熒光團(例如尼羅紅、長鏈羰花青)、一種放射性同位素(例如鉈201Ti、锝99mTC、鎵67Ga、鋰6Li、鋰7Li)、金屬納米粒子(例如釓、氧化鐵、錳)、一種酶、造影劑(例如高達地安(godadiamide))、和/或抗體(例如針對髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白的抗體、軸突蛋白(axonin) -I、神經(jīng)元細胞粘著分子、神經(jīng)膠質(zhì)細胞粘著分子)。
圖8F示出了使用遞送管120將一種預刺激劑(priming agent)遞送到祀位點T。遞送一種預刺激劑可以在受控制的速率下進行。一種預刺激劑可以用作對神經(jīng)細胞內(nèi)信號傳導、神經(jīng)細胞動作電位或神經(jīng)細胞膜復極化進行活化或失活的一個初始信號。預刺激劑可以是一種影響肌肉收縮力的藥物(例如強心苷、霍米德)、通道阻斷劑(例如芋螺毒素、氨氯地平、地爾硫卓、維拉帕米)、興奮性氨基酸(例如谷氨酸鹽、軟骨藻酸)、β -阻斷劑(例如普萘洛爾)、二分融合構(gòu)筑體(bipartite fusion construct)、促細胞凋亡因子(例如星孢素、腫瘤壞死因子(TNF)、針對神經(jīng)生長因子受體p75的抗體、糖皮質(zhì)激素)、與一種神經(jīng)刺激劑結(jié)合的親神經(jīng)劑、或抗躁狂劑(例如鋰)。親神經(jīng)劑可以是一種針對UCHLl的抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白、軸突蛋白-I、神經(jīng)元細胞粘著分子、神經(jīng)膠質(zhì)細胞粘著分子；神經(jīng)生長因子、呼腸孤病毒σ I蛋白質(zhì)、狂犬病刺突糖蛋白(rabies spike glycoprotein)、泰勒氏鼠類腦脊髓炎病毒(Theiler’smurine encephalomyelitis virus, TMEV)、或其他適合用于以一種特異性方式結(jié)合神經(jīng)細 胞的表面的藥劑。預刺激劑還可以是毒素或毒性肽(例如芋螺毒素、河豚毒素、蛤蛘毒素)、醇(例如乙醇)、酶(例如嗜曙紅陽離子蛋白質(zhì)/RNase3)、酚、或抗驚厥劑(卡馬西平)。預刺激劑還可以是親神經(jīng)劑(例如睫狀親神經(jīng)因子(CNTF)、腦衍生的親神經(jīng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生的連接蛋白(⑶N))。預刺激劑還可以是蟾毒素(batrachotoxin)、新蛤蛘毒素、膝溝藻毒素(gonyautoxin)、澳羅毒素(aurotoxin)、阿格毒素(agitoxin)、卡律布德蝎毒素(charybdotoxin)、馬格斑蝎毒素(margaoxin)、斯羅毒素(slotoxin)、希拉毒素(scyllatoxin)、赫福毒素(hefutoxin)、卡西賽汀(calciseptine)、太卡毒素(taicatoxin)、卡西魯定(calcicludine)、PhTx3、安非他命(amphetamine)、脫氧麻黃喊(methamphetamine)、或 MDMA0圖SG示出了使用超聲波裝置170增強一種藥劑的遞送的一個任選的步驟。作為替代方案，增強遞送可以借助于機械、超聲波、熱和/或其他能量手段進行。圖8H示出了使用導管110中的沖洗口 117遞送一種中和劑的一個任選的步驟。中和劑使任何可能漏回到血管V中的過量藥劑或仍未結(jié)合神經(jīng)細胞的過量藥劑的至少一部分失活。中和劑可以是稀釋劑(如生理鹽水)、中和抗體(例如地高辛免疫Fab)、酶(例如谷氨酸脫氫酶)、碳酸氫鈉(用于中和酚)、螯合劑(例如EDTA、EGTA)、類固醇、非類固醇消炎藥(例如阿司匹林、布洛芬、西羅莫司)、或其他適合的藥劑。圖81示出了使用遞送管120將一種第二藥劑遞送到靶位點T。第二藥劑可以在受控制的速率下遞送。第二藥劑可以與預刺激劑同時遞送或在預刺激劑之后的某一預定時間遞送。預刺激劑和第二藥劑可以是不同藥劑。預刺激劑和第二藥劑還可以是相同或不同體積和/或濃度的相同藥劑。預刺激劑和第二藥劑可以是不同藥劑，并且可以連接在一起形成二分構(gòu)筑體。預刺激劑還可以連接于兩種不同第二藥劑上，從而形成三分構(gòu)筑體。相繼或組合遞送預刺激劑和第二藥劑的功能在于向神經(jīng)細胞遞送多個刺激以促進或誘導神經(jīng)細胞死亡。使用一種預刺激劑和一種第二藥劑可以產(chǎn)生一種協(xié)同作用。此協(xié)同作用可以使得(I)所需的藥劑的量小于任一種藥劑單獨使用時的量，(2)比任一種藥劑單獨使用時更快地起作用，并且(3)效力高于任一種藥劑單獨使用時的效力?？梢园葱枰貜驮摲椒ǖ囊徊糠只蛘麄€過程。舉例來說，遞送一種第二藥劑之后可以增強遞送和遞送一種中和劑。再舉一個例子，遞送一種第二藥劑之后可以遞送另一第二藥劑。圖9A-9E示出了使用遞送裝置1000的一種方法的一個實施方案。圖9A示出了使用一個標測導管C對血管V和神經(jīng)進行標測。標測導管C被引入到血管V中，并且用于對血管V周圍的神經(jīng)進行定位和標測。在此實例中，血管V是一個腎動脈，并且神經(jīng)是腎神經(jīng)。作為替代方案，血管V可以是一個腎靜脈或通入腎神經(jīng)的其他血管。標測導管C可以是一個電標測導管、一個超聲導管、一個磁共振成像(MRI)導管、或其他適合的導管。圖9B示出了將遞送裝置1000引入到血管V中。導管1010可以沿血管V移動以 將遠端1014放置在靶位點T的縱向位置處。導管1010能夠被放置在從主動脈和腎動脈的主動脈-開口結(jié)點起腎動脈的近端三分之一處。導管1010可以在一個安置元件1011 (如一個氣球或自膨脹式結(jié)構(gòu))的幫助下放置。定位元件1011在離遠端1014固定或已知的距離處連接于導管1010上。定位元件1011可以被配置成裝配在腎動脈的開口處。圖9C示出了從導管1010中展開氣球1030。定位元件1011是完全膨脹的，并且可以安坐在腎動脈的開口處，從而將遠端1014和氣球1030定位在離腎動脈開口固定或已知的距離處。圖9D示出了在血管V中旋轉(zhuǎn)氣球1030以將氣球1030的遞送點1026放置在靶位點T的徑向位置處。圖9E示出了在血管V中使氣球1030膨脹以推動遞送點1026進入血管V的壁W中。遞送點1026具有已知的長度，并且穿透進入壁W中已知的距離以到達靶位點T。遞送點1026可以具有不同的長度和配置。舉例來說，遞送點1026可以變成所具有的長度隨著離腎動脈的開口的距離變大而變短。再舉一個例子，遞送點1026可以具有遞送管腔1025，隨著離腎動脈的開口的距離變大，遞送管腔變小并且遞送的藥劑變少。遞送點1026可以按一種預定配置或模式進行安排。遞送點1026的配置或模式可以基于腎神經(jīng)的分布數(shù)據(jù)進行選擇以使其將被安置在腎動脈中的腎神經(jīng)上或腎神經(jīng)附近的可能性最大。可以利用數(shù)種不同的預配置模式，基于腎神經(jīng)的標測結(jié)果進行選擇。遞送點1026的配置或模式還可以選擇為非環(huán)圓周的以降低任何腫脹或狹窄的作用。舉例來說，與一或多個環(huán)形環(huán)相對比，配置或模式可以是螺旋狀或盤旋狀模式。遞送點1026能夠產(chǎn)生不相鄰或離散的遞送區(qū)域。遞送點1026能夠遞送非常少量的藥劑。能夠以一種非常集中并且靶向性方式遞送非常少數(shù)量可以允許有待使用的非常大毒性的藥劑的選擇更多。圖9F示出了將一種藥劑遞送到靶位點T。藥劑可以是相繼或?qū)嵸|(zhì)上同時遞送的一或多種藥劑?？梢允褂闷渌椒▉磉f送藥劑。舉例來說，藥劑可以用一種藥物洗脫支架來遞送。該支架可以被配置成裝配在腎動脈內(nèi)部，并且可以是生物可吸收的。該支架可以被配置成在第一段時間過程中遞送一種預刺激劑，并且在第二段時間過程中遞送一種第二藥劑。再舉一個例子，藥劑可以在隨時間釋放的配制品中遞送，如囊封在聚合物中。該隨時間釋放的配制品可以被配置成在第一段時間過程中釋放一種預刺激劑，并且在第二段時間過程中釋放一種第二藥劑。再舉一個例子，藥劑可以用與聚焦超聲波組合使用的直徑為約I-IOym的微泡來遞送。這些微泡可以暫時性地在一個局部區(qū)域滲透血管壁以容許神經(jīng)刺激劑或神經(jīng)毒性劑穿過血管并且到達神經(jīng)細胞附近的周圍間質(zhì)組織。藥劑可以被短暫性地容納在脂質(zhì)體內(nèi)或與脂質(zhì)體復合。脂質(zhì)體可以在脂質(zhì)體膜的外片層上含有神經(jīng)生長因子(NGF)，或可以含有一或多種其他親神經(jīng)劑(例如睫狀親神經(jīng)因子(CNTF)、腦衍生的親神經(jīng)因子(BDNF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生的連接蛋白(⑶N))。谷氨酸鹽或軟骨藻酸(O. 00005-700mM)可以單獨或組合投予作為一種去神經(jīng)支配齊U。谷氨酸鹽對神經(jīng)元的過度刺激引發(fā)一連串的離子流動、細胞腫脹以及神經(jīng)細胞死亡。另夕卜，表達人類NRla/2A或NRla/2BNMDA受體的成纖維細胞對谷氨酸受體介導的毒性非常敏感，并且NRla/2B NMDA受體在腦外部的組織(腎、腎上腺皮質(zhì)、胰、心臟、以及其他組織)中低量表達。
L-谷氨酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，并且活化影響肌肉收縮力的和代謝性的兩種谷氨酸受體。谷氨酸能神經(jīng)傳遞牽涉于正常腦功能的大部分方面中，并且在許多神經(jīng)病理學病狀中會紊亂。代謝性谷氨酸受體是一個G蛋白偶聯(lián)受體家族，已基于序列同源性、推定的信號轉(zhuǎn)導機理以及藥理學性質(zhì)分成3組。第I組包括GRMl和GRM5，并且這些受體已顯示能夠活化磷酸脂酶C。第II組包括GRM2和GRM3，而第III組包括GRM4、GRM6、GRM7、以及 GRM8。第II組和第III組受體都與對環(huán)AMP級聯(lián)的抑制有關(guān)，但它們的促效劑選擇性不同。代謝性谷氨酸受體I基因的典型α同種型是一種通過二硫鍵連接的同型二聚體，其活性是由一種G蛋白偶聯(lián)磷脂酰肌醇鈣第二信使系統(tǒng)介導的。GRM受體表達不是神經(jīng)元所獨有的，并且已被確定存在于腎、肝、心臟、肺、甲狀腺、以及其他器官中。強心苷是影響肌肉收縮力的藥物，特異性抑制Na+，K(+)ATP酶的活性。結(jié)合到Na+，K(+)ATP酶的α亞單位上的強心苷誘導細胞內(nèi)離子流動。對Na+，K(+)ATP酶功能的延長抑制可以誘導神經(jīng)細胞的細胞凋亡。另外，短暫暴露(5到10分鐘)于高濃度強心苷(I-IOmM)對神經(jīng)細胞有毒性?？梢酝队枰环N氨基酸與一種影響肌肉收縮力的藥物的一種組合來增強神經(jīng)細胞阻斷、敏感性、損害、或死亡。在使神經(jīng)細胞暴露于谷氨酸鹽之前暴露于強心苷(O. Ol-ImM)產(chǎn)生了神經(jīng)細胞超敏感，并且誘導谷氨酸鹽興奮性毒性。齊考諾肽(ziconotide)是源自一種由海螺僧袍芋螺(Conus magus)產(chǎn)生的毒素的一種合成肽。齊考諾肽選擇性地靶向N型電壓門控性鈣通道。另外，富含半胱氨酸的芋螺毒素超家族的其他成員可以用于靶向神經(jīng)細胞。芋螺毒素和源自芋螺毒素的肽(芋螺肽(conopeptide))在臨床應用中也已顯示功效。祀向性投予高濃度的毒性肽能夠誘導神經(jīng)細胞損害和死亡?；裘椎翨(2)是一種由海洋藍藻細菌產(chǎn)生的環(huán)狀酯肽(depsipeptide)。線性脂肽霍米德C(3)也是由海洋藍藻細菌產(chǎn)生的。這兩種代謝物都具有獨特的霍米德結(jié)構(gòu)類別，該結(jié)構(gòu)類別的特征為一個由乙酸鹽延長并且經(jīng)S-腺苷甲硫氨酸修飾的異亮氨酸、一個具有兩個α -甲基化噻唑啉和一個噻唑的三雜環(huán)中心核、以及一個高度氧化并且甲基化的C-15多聚乙酰單元。已證明霍米德能夠誘導鈉內(nèi)流并且抑止鈣振蕩。
嗜曙紅陽離子蛋白質(zhì)/RN酶3能夠以一種劑量依賴性方式誘導與細胞凋亡一致的神經(jīng)毒性。在結(jié)合到神經(jīng)細胞表面上后，可以觀察到自由細胞內(nèi)鈣流動的增加、對半胱天冬蛋白酶_3、半胱天冬蛋白酶-8以及半胱天冬蛋白酶-9的誘導。二分融合構(gòu)筑體含有(i) 一種親神經(jīng)劑，該親神經(jīng)劑對一種神經(jīng)細胞的表面上的一或多種受體具有高親和力，并且由一個撓性連接子連接于(ii) 一種神經(jīng)刺激劑，該神經(jīng)刺激劑改變一種神經(jīng)細胞。在一個實例中，親神經(jīng)劑是神經(jīng)生長因子(NGF)的β-亞單位。NGF在結(jié)合位于神經(jīng)細胞上的同源受體后內(nèi)化到神經(jīng)元中。二分親神經(jīng)融合構(gòu)筑體可以用于對神經(jīng)細胞和神經(jīng)束進行標示。親神經(jīng)劑可以是針對位于神經(jīng)細胞表面上的一種受體的一種蛋白質(zhì) 、肽、或其他配體。親神經(jīng)劑是由一種可水解或撓性連接子(蛋白質(zhì)、聚乙二醇化交聯(lián)劑、或其他連接子)連接于一種可追蹤的標示物上的?？勺粉櫟臉耸疚锟梢允且环N熒光團、放射性同位素、金屬納米粒子、酶、抗體、或其他物質(zhì)，并且可以通過常規(guī)方法來檢測。親神經(jīng)劑的結(jié)合將可追蹤的標示物遞送到神經(jīng)細胞。融合構(gòu)筑體的結(jié)合對神經(jīng)的外部和內(nèi)部進行標記(在內(nèi)化后)。二分親神經(jīng)融合構(gòu)筑體產(chǎn)生神經(jīng)細胞阻斷、損害、或死亡。親神經(jīng)劑可以是針對位于神經(jīng)細胞表面上的一種受體的一種蛋白質(zhì)、肽、或其他配體。親神經(jīng)劑由一種可水解或撓性連接子(蛋白質(zhì)、聚乙二醇化交聯(lián)劑、或其他連接子)連接于一種神經(jīng)刺激劑上。該神經(jīng)刺激劑可以是一種毒素、藥物、霍米德、抗體、或其他物質(zhì)，并且可以中斷神經(jīng)細胞穩(wěn)態(tài)。親神經(jīng)劑的結(jié)合將神經(jīng)刺激劑遞送到神經(jīng)細胞。這兩種藥劑的結(jié)合增強了神經(jīng)刺激劑的作用。MDMA，也稱為迷幻劑(ecstasy)，是一種已知能夠誘導對血清素能神經(jīng)的細胞凋亡性損害的苯丙胺樣刺激劑。鈣通道阻斷劑阻斷電壓門控的鈣通道以降低一種神經(jīng)細胞的導電率，并且用作抗癲癇藥物。靶向性投予高濃度的鈣通道阻斷劑可以誘導神經(jīng)細胞損害和死亡。鉀通道阻斷劑阻斷鉀通道以延長該神經(jīng)細胞的復極化并且用作抗心律不整藥物。靶向性投予高濃度的鉀通道阻斷劑可以誘導神經(jīng)細胞損害和死亡。促細胞凋亡因子活化半胱天冬蛋白酶信號傳導級聯(lián)，從而產(chǎn)生一種“安靜”的程序化細胞死亡，該細胞死亡的特征在于起泡、細胞膜不對稱性和附著喪失、細胞收縮、核碎裂、染色質(zhì)凝聚、以及染色體DNA碎裂。這與壞死不同，壞死是由物理、電或化學外傷引起的外傷性細胞死亡并且是促發(fā)炎的。
實例I首先向靶位點周圍的血管投予血管收縮劑(抗利尿激素(ADH或血管加壓素)或四氫唑林)以使預刺激劑或第二藥劑的泄漏降到最低。然后在一個神經(jīng)近端位點投予濃度為O. OOOl-IOmM并且體積為O. 05_2cc的一種預刺激劑地高辛以通過抑制鉀和鈉跨過神經(jīng)細胞膜的運輸隨后誘導細胞內(nèi)鈣流動來對神經(jīng)元進行預刺激。約O. 1-20分鐘后，在神經(jīng)近端位點處投予濃度為O. l_700mM并且體積為O. 05_2cc的一種第二藥劑谷氨酸鹽以誘導神經(jīng)元興奮性毒性。血管收縮由血管平滑肌細胞內(nèi)鈣(Ca2+離子)濃度的增加引起。然而，產(chǎn)生增加的細胞內(nèi)鈣濃度的特定機理取決于血管收縮劑。用于引發(fā)平滑肌收縮的兩種常見的刺激是使腎上腺素循環(huán)和活化交感神經(jīng)系統(tǒng)(通過釋放去甲腎上腺素)，交感神經(jīng)系統(tǒng)直接刺激肌肉。這些化合物與細胞表面腎上腺素能受體相互作用。這類刺激產(chǎn)生一個信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)，該級聯(lián)通過IP3介導的鈣釋放使得來自肌質(zhì)網(wǎng)(SR)的細胞內(nèi)鈣增加，并且使得通過鈣通道跨過肌纖膜的鈣進入增強。出現(xiàn)細胞內(nèi)鈣與鈣調(diào)蛋白復合，這進而活化了肌球蛋白輕鏈激酶。此酶負責使肌球蛋白的輕鏈磷酸化以刺激跨橋循環(huán)。強心苷在治療上主要用于充血性心臟衰竭的治療。這些作用是由能夠通過增加收縮力來增加心輸出量而引起的，收縮力的增加是通過如下文所述的增加細胞內(nèi)鈣，增加鈣誘導的鈣釋放并且因此增加收縮。如烏本苷和地高辛的藥物是強心苷。通常，細胞(在此情況下是心肌細胞)的膜中的鈉-鉀泵將鉀離子泵送入并且將鈉離子泵送出。強心苷通過將此泵穩(wěn)定在E2-P過渡態(tài)以致鈉不能被擠出，從而增加細胞內(nèi)鈉濃度來抑制此泵。一種第二膜離子交換劑NCX負責將鈣離子“泵送”出細胞并且將鈉離子“泵送”入細胞(3Na/Ca)。因為升高的細胞內(nèi)鈉水平抑制了此泵，所以鈣離子不被擠出并且還將開始累積在細胞內(nèi)。增加的細胞質(zhì)鈣濃度引起經(jīng)由SERCA2轉(zhuǎn)運體進入肌質(zhì)網(wǎng)的鈣吸收增加。因為SR·中升高的鈣儲存允許刺激后的鈣釋放更大，所以肌細胞可以通過跨橋循環(huán)實現(xiàn)更快更有力的收縮。因為AV結(jié)的不應期(refractory period)延長,所以強心苷還用于調(diào)節(jié)心率。強心苷與Na-K ATP酶的結(jié)合緩慢，而且還在結(jié)合后，細胞內(nèi)鈣逐漸增加。這可以在洋地黃的延遲的作用中看出，即使洋地黃是通過IV注射的。升高的細胞外鉀降低了強心苷與Na-K ATP酶的結(jié)合，從而導致在存在低鉀血的情況下，這些藥物的毒性增加。地高辛結(jié)合到心臟細胞(肌細胞)的膜中的Na+/K+ATP酶泵的α -亞單位的細胞外形態(tài)上的一個位點上，并且降低其功能。此引起肌細胞中鈉離子的水平增加，該增加導致細胞內(nèi)鈣離子的水平升高。此因質(zhì)膜上的一種鈉/鈣交換劑而發(fā)生，取決于用于泵送出鈣的一個恒定的向內(nèi)的鈉梯度。地高辛降低鈉濃度梯度以及后續(xù)的鈣流出，從而使心肌細胞和起搏細胞中的鈣濃度升高。增加的細胞內(nèi)鈣使心臟動作電位的4期和O期延長，從而導致心率降低。增加的Ca2+量還導致肌質(zhì)網(wǎng)中鈣的儲存增加，從而引起每個動作電位期間鈣釋放相應增加。此導致心臟的收縮性、收縮力增加。還有跡象表明，地高辛增加了迷走神經(jīng)的活動，從而通過減緩AV結(jié)中起搏細胞的去極化來降低心率。此負性變時性作用因此將與對心臟起搏細胞的直接作用產(chǎn)生協(xié)同效應。地高辛廣泛用于多種心律不整的治療中。谷氨酸鹽是脊椎動物神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在化學突觸處，谷氨酸鹽儲存在囊泡中。神經(jīng)沖動觸發(fā)谷氨酸鹽從突觸前細胞中釋放。在相對的突觸后細胞中，谷氨酸受體(如NMDA受體)結(jié)合谷氨酸鹽并且被活化。由于谷氨酸鹽在突觸可塑性中起作用，因此谷氨酸鹽牽涉于腦的認知功能中，如學習和記憶。通常所說的長期增強的可塑性形式出現(xiàn)在腦的海馬區(qū)、新皮質(zhì)以及其他部分中的谷氨酸能突觸處。谷氨酸鹽不僅作為點對點傳遞質(zhì)起作用，而且通過突觸之間的溢出的突觸串話(crosstalk)來起作用,其中谷氨酸鹽從一個相鄰突觸的釋放的累加形成突觸外信號傳導 / 容積式傳輸(volume transmission)。谷氨酸轉(zhuǎn)運體在神經(jīng)元和神經(jīng)膠膜中見到。它們快速地從細胞外間隙中去除谷氨酸鹽。在腦損傷或疾病中，它們能夠反向起作用，并且過量的谷氨酸鹽會積聚在細胞外。此過程引起鈣離子經(jīng)由NMDA受體通道進入細胞，從而導致神經(jīng)元受損并且最終導致細胞死亡，此過程被稱為興奮性毒性。細胞死亡的機理包括由過高的細胞內(nèi)Ca2+所引起的對線粒體的損害、以及Glu/Ca2+介導的對促細胞凋亡基因的轉(zhuǎn)錄因子的促進、或抗細胞凋亡基因的轉(zhuǎn)錄因子的下調(diào)。歸因于谷氨酸鹽的興奮性毒性作為局部缺血性級聯(lián)的一部分出現(xiàn)，并且與中風和如肌萎縮側(cè)索硬化、山黧豆中毒、自閉癥、某些形式的精神發(fā)育遲滯、以及阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease)等疾病有關(guān)。谷氨酸已牽涉于癲癇發(fā)作中。將谷氨酸微量注射到神經(jīng) 元中在相隔約I秒即產(chǎn)生自發(fā)的去極化，并且此放電模式與癲癇發(fā)作中所謂的突發(fā)性去極化漂移相似。發(fā)作病灶處的靜息膜電位的此變化會引起電壓活化的鈣通道自發(fā)的打開，從而導致谷氨酸釋放并且進一步去極化。
實例2首先向靶位點周圍的血管投予血管收縮劑(抗利尿激素(ADH或血管加壓素)或四氫唑林)以使預刺激劑或第二藥劑的泄漏降到最低。然后在一個神經(jīng)近端位點投予濃度為O. OOOl-IOmM并且體積為O. 05_2cc的一種預刺激劑海蔥次苷以通過抑制鉀和鈉跨過神經(jīng)細胞膜的運輸隨后誘導細胞內(nèi)鈣流動來對神經(jīng)元進行預刺激。約O. 1-20分鐘后，在神經(jīng)近端位點處投予濃度為O. 00005-0. 005mM并且體積為O. 05-2cc的一種第二藥劑軟骨藻酸以誘導神經(jīng)元興奮性毒性。海蔥次苷結(jié)合到心臟細胞(肌細胞)的膜中的Na+/K+ATP酶泵的α -亞單位的細胞外形態(tài)上的一個位點上，并且降低其功能。此引起肌細胞中鈉離子的水平增加，該增加導致細胞內(nèi)鈣離子的水平升高。此因質(zhì)膜上的一種鈉/鈣交換劑而發(fā)生，取決于用于泵送出鈣的一個恒定的向內(nèi)的鈉梯度。海蔥次苷降低鈉濃度梯度以及后續(xù)的鈣流出，從而使心肌細胞和起搏細胞中的鈣濃度升高。增加的細胞內(nèi)鈣使心臟動作電位的4期和O期延長，這導致了心率降低。增加的Ca2+量還導致肌質(zhì)網(wǎng)中鈣的儲存增加，從而引起每個動作電位期間鈣釋放的相應增加。此導致心臟的收縮性、收縮力增加。還有跡象表明，海蔥次苷增加了迷走神經(jīng)的活動，從而通過減緩AV結(jié)中起搏細胞的去極化來降低心率。因此，此負性變時性作用將與對心臟起搏細胞的直接作用產(chǎn)生協(xié)同效應。雖然海蔥次苷和其他蟾二烯羥酸內(nèi)酯(bufadienolide)在美國并未得到廣泛使用，但在歐洲被用于多種心律不整的治療。軟骨藻酸可以生物積聚在以已知會產(chǎn)生此毒素的浮游植物為食的海洋生物體中，如貝類、鍉魚、以及沙丁魚。當有毒浮游植物本身在周圍水中的濃度較高時，DA能夠以高濃度積聚在這些浮游生物取食者的組織中。在哺乳動物(包括人類)中，軟骨藻酸充當神經(jīng)毒素，引起短期記憶缺失、腦損害，并且在嚴重情況下，引起死亡。產(chǎn)生DA的藻花(algalbloom)與失憶性貝類中毒(amnesic shellfish poisoning, ASP)的現(xiàn)象有關(guān)。在海洋哺乳動物中，軟骨藻酸通常引起癲癇發(fā)作和震顫。在腦中，軟骨藻酸尤其對海馬區(qū)和杏仁核有損害。它通過活化AMPA和紅藻氨酸受體(kainate receptor),從而引起鈣內(nèi)流來損害神經(jīng)元。雖然鈣流入細胞中是一個正常事件，但鈣不受控制的增加引起細胞退化。因為海馬區(qū)可能受到嚴重損害，所以發(fā)生短期記憶缺失。
實例3首先向靶位點周圍的血管投予血管收縮劑(抗利尿激素(ADH或血管加壓素)或四氫唑林)以使預刺激劑或第二藥劑的泄漏降到最低。然后在神經(jīng)近端位點處投予濃度為O. 01-300mM并且體積為O. 05_2cc的一種預刺激劑N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)以通過誘導興奮性細胞內(nèi)信號傳導來對神經(jīng)元進行預刺激。約O. 1-20分鐘后，在神經(jīng)近端位點投予濃度為O. OOOl-IOmM并且體積為O. 05_2cc的一種第二藥劑地高辛以抑制鉀和鈉跨過神經(jīng)細胞膜的運輸隨后誘導高水平的細胞內(nèi)鈣來介導促細胞凋亡信號傳導和神經(jīng)元毒性。
N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)是一種氨基酸衍生物，它模擬神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽的作用充當NMDA受體的一種特異性促效劑，谷氨酸鹽通常在該受體處起作用。不同于谷氨酸鹽，NMDA僅結(jié)合并且調(diào)節(jié)NMDA受體，并且對其他谷氨酸鹽受體(如AMPA和紅藻氨酸的受體)沒有影響。當NMDA受體在戒除酒精期間變得過度活躍時，NMDA受體尤其重要，因為NMDA受體過度活躍弓I發(fā)如激動等癥狀，有時引發(fā)癲癇樣發(fā)作。NMDA是一種通常在生物組織中不可見的水可溶性合成物質(zhì)。NMDA是一種興奮性毒素(excitotoxin);此特性可應用于行為神經(jīng)科學研究中。利用此技術(shù)的研究的主體納入術(shù)語“病變研究”。研究人員將NMDA施用于(動物)受試者的腦或脊髓的特定區(qū)，隨后測試所關(guān)注的行為，如操作性行為。如果該行為受到損害，那么表明破壞的組織是對該行為的正常表達作出重要貢獻的腦區(qū)的一部分。然而，更低數(shù)量的NMDA不具神經(jīng)毒性。因此，谷氨酸鹽的特異性通過NMDA受體產(chǎn)生的作用可以通過將少量NMDA注入到腦的某一區(qū)中來進行研究舉例來說，在貓和大鼠中在一個腦干區(qū)中注射NMDA誘導了無意識運動。
實例4首先向靶位點周圍的血管投予血管收縮劑(抗利尿激素(ADH或血管加壓素)或四氫唑林)以使預刺激劑或第二藥劑的泄漏降到最低。然后在一個神經(jīng)近端位點投予濃度為O. l-600mM并且體積為O. 05_2cc的一種預刺激劑維拉帕米以通過阻斷鈣通道并且誘導細胞內(nèi)信號傳導來中斷鉀和鈉跨過神經(jīng)細胞膜的運輸并且對神經(jīng)元進行預刺激。約O. 1-20分鐘后，在神經(jīng)近端位點投予體積為O. 05-2cc的一種第二藥劑卡馬西平(濃度為10-500mM)或鋰(濃度為O. 5-400mM)以中斷鉀和鈉跨過神經(jīng)細胞膜的運輸并且
誘導神經(jīng)元毒性。維拉帕米(商標名稱Isoptin、Verelan、VerelanPM、Calan、Bosoptin、Covera-HS )是苯基烷基胺類別的一種L型鈣通道阻斷劑。它已用于高血壓、心絞痛、心律不整的治療，并且最近用于叢集性頭痛的治療。它還是用于偏頭痛的有效的預防性藥物。維拉帕米還在血管冷凍保存期間用作一種血管擴張劑。它是一種第4類抗心律不整劑，在控制心室率方面比地高辛更有效。在所有情況下，維拉帕米的機理都是阻斷電壓依賴性鈣通道。在心臟藥理學中，鈣通道阻斷劑被視為第IV類抗心律不整藥劑。因為鈣通道特別集中在竇房結(jié)和房室結(jié)中，所以這些藥劑可以用于降低通過AV結(jié)的脈沖傳導，從而防止心室發(fā)生房性快速性心律不整。鈣通道還存在于作為血管內(nèi)襯的平滑肌中。通過放松此平滑肌的緊張性，鈣通道阻斷劑使血管擴張。由此使得鈣通道阻斷劑用于治療高血壓和心絞痛。絞痛的疼痛是由對心臟的供氧不足所引起的。鈣通道阻斷劑(如維拉帕米)將使血管擴張，此增加對心臟的供血和供氧。但此只有在定期使用時才能控制胸痛。一旦胸痛開始，它就不能使胸痛停止。一旦疼痛開始，可能就需要更高效力的血管擴張劑(如硝酸甘油)來控制疼痛。維拉帕米還在動脈內(nèi)使用以治療腦血管痙攣和叢集性頭痛。卡馬西平展現(xiàn)自身誘導它誘導肝微粒體酶系統(tǒng)CYP3 A4的表達，而該系統(tǒng)本身代謝卡馬西平。在卡馬西平療法起始后，濃度是可預測的，并且遵循各自的基線清除/半衰期值，這些值已針對特定患者建立。然而，在足夠的卡馬西平已呈遞到肝組織中之后，CYP3A4活性增加，從而加速藥物清除并且縮短半衰期。自身誘導在后續(xù)的劑量增加下將繼續(xù)進行，但通常將在維持劑量的5-7天內(nèi)達到穩(wěn)定水平?？梢砸笠悦?-2周200mg的速率增加劑量以獲得穩(wěn)定的發(fā)作閾值。穩(wěn)定的卡馬西平濃度通常在療法起始之后2-3周內(nèi)出現(xiàn)。對卡馬西平和卡馬西平衍生物的作用機理的了解相對較透徹。電壓門控的鈉通道是允許腦 細胞(神經(jīng)元)產(chǎn)生動作電位的分子孔，動作電位是允許神經(jīng)元在長距離范圍內(nèi)通信的電事件。鈉通道打開以開始動作電位之后，鈉通道失活，基本上關(guān)閉通道。卡馬西平使鈉通道的失活狀態(tài)穩(wěn)定，意味著這些通道很少會在隨后打開，從而使得腦細胞的易興奮程度更低(放電的可能性較小)。卡馬西平還顯示對由α I、β 2、Y 2亞單位構(gòu)成的GAB A受體進行增強。鋰鹽(如碳酸鋰(Li2C03 )、檸檬酸鋰、以及乳清酸鋰)是情緒穩(wěn)定劑。鋰鹽被用于躁郁癥(bipolar disorder)的治療,不同于大部分其他改變情緒的藥物,鋰鹽對抗抑郁癥與躁狂癥(但對后者更有效)。鋰持續(xù)作為用于躁郁癥的治療的最有效標準(gold standard)。它還有助于相關(guān)的診斷，如精神分裂癥和循環(huán)性嚴重抑郁癥。除警惕鋰治療的熟知并發(fā)癥甲狀腺機能減退以及腎功能下降以外，衛(wèi)生保健提供者應警惕甲狀旁腺機能亢進。鋰還可以用于強化抗抑郁劑。由于鋰對腎原性尿崩癥有作用，因此它可以用于幫助治療不適當?shù)目估蚣に胤置谶^多綜合征(SIADH)。有時鋰還被開具作為偏頭痛疾病和叢集性頭痛的預防性治療。這些鹽中的活性成分是鋰離子Li+。雖然此離子的直徑小于Na+或K+，但在如細胞質(zhì)流體的水性環(huán)境中，Li+結(jié)合到水的氧原子上，使得它實際上大于Na+或K+離子。Li+如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起作用仍是一個有爭議的問題。Li+使腦中色氨酸、5-HT (血清素)以及5-HIAA (—種血清素代謝物)的水平升高。血清素與情緒穩(wěn)定性有關(guān)。Li+還通過增強再吸收并且降低釋放來降低腦中兒茶酚胺的活性(與腦激活和躁狂有關(guān))。因為治療上有用的量的鋰(I. O到I. 2mmol/L)僅略低于毒性量(>1. 5mmol/L)，所以鋰的血液水平在治療過程中必須小心地監(jiān)測以避免毒性。
實例5首先向靶位點周圍的血管投予血管收縮劑(抗利尿激素(ADH或血管加壓素)或四氫唑林)以使預刺激劑或第二藥劑的泄漏降到最低。然后在一個神經(jīng)近端位點投予濃度為O. OOOl-IOmM并且體積為O. 05_2cc的一種預刺激劑地高辛以通過誘導細胞內(nèi)鈣流動來對神經(jīng)元進行預刺激。約O. 1-20分鐘后，在一個神經(jīng)近端位點投予一種第二藥劑河豚毒素、霍米德或ω -芋螺毒素，各自的濃度為O. 00005-0. OOlmM并且體積為O. 05-0. 5cc，以阻斷離子通道并
且誘導神經(jīng)元毒性。已從多種動物物種中分離出河豚毒素，包括蠑螈(Taricha)屬的西方蠑螺(western newt)(其中河豚毒素被稱為“蠑螺毒素(tarichatoxin)”)、河豚魚(pufferfish)、斑蟾(Atelopus)屬的蟾蜍、章魚(Hapalochlaena)屬的藍環(huán)章魚(blueringed octopode)的數(shù)個物種(其中河豚毒素被稱為“藍環(huán)章魚毒素(maculotoxin)”)、數(shù)種海星、某些扁鯊、一種多腸目扁蟲、毛顎動物門(Chaetognatha)(箭蟲)的數(shù)個物種、數(shù)種紐形動物(紐蟲)、以及扇蟹(xanthid crab)的數(shù)個物種。該毒素不同地用作抵御捕食的一種防御性生物毒素，或用作一種防御性與捕食性的毒液(八足類動物、毛顎動物、以及紐蟲)。蠑螈毒素和藍環(huán)章魚毒素分別在1964年和1978年被顯示與河豚毒素相同。最近證據(jù)顯示藍環(huán)章魚內(nèi)的細菌產(chǎn)生該毒素。與TTX產(chǎn)生相關(guān)的細菌的最常見的來源是弧菌屬細菌(Vibrio bacteria),其中溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)是最常見的物種。河豚魚、 毛顎動物、以及紐形動物已顯示含有溶藻弧菌和TTX。河豚毒素結(jié)合快速電壓門控的鈉通道的所謂的位點I。位點I定位于離子通道的細胞外小孔開口處。任何分子與此位點的結(jié)合將使離子通道的功能暫時性喪失。蛤蛘毒素和數(shù)種芋螺毒素也結(jié)合該同一位點。此毒素作為一種生物化學探針的用途已闡明了人類中存在的兩種不同類型的電壓門控的鈉通道河豚毒素敏感性電壓門控的鈉通道(TTX-sNa+通道)和耐河豚毒素的電壓門控的鈉通道(TTX-r Na+通道)。河豚毒素5_15納摩爾濃度的結(jié)合親和力結(jié)合到TTX-s Na+通道上，而TTX-r Na+通道以低微摩爾濃度親和力結(jié)合到TTX上。含有TTX-r Na+通道的神經(jīng)細胞主要位于心臟組織中，而含有TTX-s Na+通道的神經(jīng)細胞在身體其余部分中占主導。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中TTX-s Na+通道的廣泛存在使得河豚毒素成為用于使細胞培養(yǎng)物內(nèi)的神經(jīng)活動沉默的一種有價值的藥劑。該毒素阻斷人類肌細胞(肌肉的收縮性細胞)中的快速Na+電流，從而抑制肌細胞的收縮。相比之下，心臟起搏細胞中的這些鈉通道屬于緩慢的種類，所以心臟結(jié)中的動作電位不被該化合物抑制。心房中在主要的心臟起搏點周圍的肌細胞確實表達此快速Na+電流，并且因此電活動被阻斷并且心臟不能跳動。芋螺毒素是從海洋芋螺(cone snail)芋螺(Conus)屬的毒液中分離出的一組神經(jīng)毒性肽中的一種。芋螺毒素是由10到30個氨基酸殘基組成的肽，通常具有一個或多個二硫鍵。芋螺毒素具有多種作用機理，大部分尚未確定。這些肽中有許多調(diào)節(jié)離子通道的活性。ω-芋螺毒素具有一種打結(jié)的骨架或抑制劑半胱氨酸結(jié)骨架。該打結(jié)的骨架是一種非常特別的二硫鍵_穿過_ 二硫鍵(disulfide-through-disulfide)的結(jié),其中III-VI二硫鍵跨過由兩個其他二硫鍵(I-IV和II-V)和互連的主鏈節(jié)段形成的巨環(huán)，其中I-VI指示從N末端起的6個半胱氨酸殘基。半胱氨酸安排與Ω、δ以及K家族相同，但是Ω芋螺毒素是鈣通道阻斷劑，而S芋螺毒素延遲鈉通道的失活，而K芋螺毒素是鉀通道阻斷齊U。齊考諾肽源于芋螺物種僧袍芋螺(Conus magus)的毒素。下表列出多種藥劑以及這些藥劑在約2cc的體積下可以用于去神經(jīng)支配的濃度的實例。.........................................藥劑..........................................—CAS.....編號...................................................................................................................................................................................................................................................................................................MW—..................................................濃.逐.范圍....................................................
地高辛 —20830-75-5 — 7:80.94 g/mol 0.01-10 μΜ —星孢素 —62996-74-1 — 466.54 g/mol 0.1-100 μΜ .
氨氯地平 —88150-42-9—408.88 g/mo 丨 0.25-250 μΜ —維拉帕米 —52-53-9 ~ 454.60 g/moF 0.1-500 μΜ — 茲
,P 、 508-77-0 548.66 g/mol 0.1-10 μΜ(Cymarin )____
毛地黃毒苷 71-63-6 ~ 764.94 g/mol0.1-10 μΜ ‘
海蔥次苷 —466-06-8 ^ 530.65 g/mol0.1-10 μΜ ~
烏本苷630-60-4^ 584.65 g/mol0.01-10 μΜ
7 、 71 -62-5 673.79 g/molI O-100 μΜ
C Veratridme )
谷:氣酸鹽 —6 7-65-2 — 147.T3 g/mol 0· -800 μΜ................................................
軟骨藻酸 —14277-97-5 ~ 311.33 g/mol 0.01-100 μΜ ~
夾竹桃苷 —465-16-7 ~ 576.72 g/mol 0.01-10 μΜ ' —平一——298-46-4——|236.27g/moi|................................................... -900μΜ..................................................

圖10Α示出了定量時間內(nèi)由數(shù)種藥劑引起的細胞死亡的量。初級神經(jīng)細胞死亡是使用臺盼藍(trypan blue)陽性的百分比測量的。在存在這些藥劑的情況下培育初級神經(jīng)細胞15分鐘，用新鮮的培養(yǎng)基洗滌，并且在37° C下培育30分鐘，之后進行臺盼藍評分。用臺盼藍陽性區(qū)域內(nèi)的細胞百分比評定細胞死亡。使用一種光學顯微鏡計數(shù)每種情況300個細胞(每孔100個細胞，每種情況3個孔)。圖10B示出了由數(shù)種藥劑引起的細胞死亡的量與時間的關(guān)系。在存在這些藥劑的情況下在37° C下培育初級神經(jīng)細胞5、10、30以及60分鐘，用新鮮的培養(yǎng)基洗滌，并且用臺盼藍評分來評估。用臺盼藍陽性區(qū)域內(nèi)的細胞百分比評定細胞死亡。使用一種光學顯微鏡計數(shù)每種情況300個細胞(每孔100個細胞，每種情況3個孔)。上文給出的描述和實例描述了對腎動脈周圍的腎神經(jīng)進行去神經(jīng)支配以控制高血壓。然而，所描述的裝置、方法、藥劑以及遞送方法可以用于治療其他疾病。這些疾病包括但不限于糖尿病(胰島素產(chǎn)生水平)、纖維肌痛、疼痛管理、以及肥胖癥。雖然上文已提及本發(fā)明的多個特定實施方案，但所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應了解，在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下，可對這些實施方案進行改變。
權(quán)利要求
1.一種用于將藥劑靶向性遞送到腎動脈壁內(nèi)的多個腎神經(jīng)靶位點的裝置，這些腎神經(jīng)靶位點與以下各項相關(guān)聯(lián)，即(I)相對于該腎動脈的開口的多個縱向位置，⑵相對于該腎動脈的圓周的多個徑向位置，以及(3)相對于該腎動脈的內(nèi)壁的多種深度，該裝置包括 一個導管；以及 一個遞送元件，該遞送元件可滑動地連接到該導管上，該遞送元件被配置成有待至少部分地定位在該腎動脈之內(nèi)，該遞送元件包括多個遞送點，這些遞送點被連接到該遞送元件上，該遞送元件具有一種收回的配置，其中這些遞送點被收回，該遞送元件具有一種展開的配置，其中這些遞送點能夠穿入該腎動脈的內(nèi)壁并且將該藥劑實質(zhì)上同時地遞送到這些腎神經(jīng)靶位點上； 其中這些遞送點是以一種模式來配置的，該模式與這些腎神經(jīng)靶位點的這些縱向位置、徑向位置以及深度相對應。
2.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該遞送元件是一個遞送管，并且這些遞送點被連接到該遞送管的一個外表面上。
3.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該遞送元件是一個螺旋件，并且這些遞送點被連接到該螺旋件的一個面向外的表面上。
4.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該遞送元件是一個氣球，并且這些遞送點被連接到該氣球的一個外表面上。
5.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該遞送元件是一個自膨脹式結(jié)構(gòu)，并且這些遞送點從該自膨脹式結(jié)構(gòu)中的多個開孔伸出。
6.如權(quán)利要求5所述的裝置，其中該自膨脹式結(jié)構(gòu)是一個自膨脹式網(wǎng)狀物。
7.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該模式是預先確定的。
8.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該模式是由使用者來選擇的。
9.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該模式是非環(huán)外周的。
10.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中這些遞送點被配置成用于遞送很小量的該藥劑。
11.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中這些遞送點中各自包括用于遞送該藥劑的一個遞送管腔，這些遞送管腔的尺寸隨著離該腎動脈開口的距離而變化，這些遞送管腔隨著離該腎動脈開口的距離而遞送變化量的該藥劑。
12.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中這些遞送點中的一個或多個是實心的并且涂有該藥劑。
13.如權(quán)利要求I所述的裝置，其中該導管界定了能夠?qū)⒁环N沖洗劑遞送到該腎動脈中的一個沖洗口，其中該沖洗劑能夠?qū)θ魏螐倪@些腎神經(jīng)靶位點處漏出的該藥劑的至少一部分進行中和。
14.如權(quán)利要求I所述的裝置，進一步包括 連接到該遞送元件上的一個能量源，該能量源能夠通過該遞送點遞送一種能量以增強該藥劑的生物利用度。
15.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中該能量源是一個超聲波能量源。
16.如權(quán)利要求14所述的裝置，其中該能量源是一個熱能量源。
17.一種用于將藥劑靶向性遞送到腎動脈壁內(nèi)的多個腎神經(jīng)靶位點的方法，該方法包括確定該腎神經(jīng)的一個位置； 基于該腎神經(jīng)的位置選擇多個腎神經(jīng)靶位點，這些腎神經(jīng)靶位點與以下各項相關(guān)聯(lián)，即(1)相對于該腎動脈開口的多個縱向位置，(2)相對于該腎動脈圓周的多個徑向位置，以及⑶相對于該腎動脈內(nèi)壁的多個深度； 選擇一種遞送元件，該遞送元件包括多個遞送點，這些遞送點被連接到該遞送元件上，這些遞送點具有一種配置，該配置與這些腎神經(jīng)靶位點的這些縱向位置、徑向位置以及深度相對應； 在該腎動脈中展開該遞送元件； 推動這些遞送點進入該腎動脈的內(nèi)壁以便穿透該腎動脈的內(nèi)壁； 將該藥劑通過這些遞送點遞送到這些腎神經(jīng)靶位點處。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，進一步包括 將一種沖洗劑通過該導管中的一個沖洗口遞送進入該腎動脈中，其中該沖洗劑能夠?qū)θ魏螐倪@些腎神經(jīng)靶位點處漏出的該藥劑的至少一部分進行中和。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，進一步包括 使用連接到該遞送元件上的一個超聲波能量源通過該遞送點遞送一種超聲波能量以增強該藥劑的生物利用度。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中對該位置進行標測包括使用一個電標測導管。
21.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將一種增效劑局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以增強由一種刺激劑誘導的一種興奮性信號的毒性作用；并且 將一種刺激劑局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以過度刺激這些神經(jīng)細胞從而促進這些神經(jīng)細胞的凋亡。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該藥劑是一種強心苷。
23.如權(quán)利要求23所述的方法，其中該強心苷是地高辛、海蔥次苷、或哇巴因(Ouabin)0
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該刺激劑是谷氨酸鹽或軟骨藻酸。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該刺激劑是一種強心苷。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該刺激劑是針對一種神經(jīng)生長因子(NGF)受體的一種抗體。
27.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該增效劑是連接到一種嗜神經(jīng)性配體上，該嗜神經(jīng)性配體對于多種神經(jīng)特異性受體具有親和力。
28.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該刺激劑是連接到一種嗜神經(jīng)性配體上，該嗜神經(jīng)性配體對于多種神經(jīng)特異性受體具有親和力。
29.如權(quán)利要求21所述的方法，進一步包括 將一種沖洗劑遞送給圍繞這些神經(jīng)細胞的組織，該沖洗劑能夠?qū)θ魏芜^量的增效劑或刺激劑進行中和。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中該沖洗劑是地高辛免疫Fab。
31.如權(quán)利要求21所述的方法，進一步包括 在遞送該增效劑之前，將一種預備劑遞送給圍繞這些神經(jīng)細胞的組織，該預備劑能夠降低該增效劑以及該刺激劑對圍繞這些神經(jīng)細胞的組織的一種作用。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中該預備劑是一種血管收縮劑。
33.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將一種增效劑局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以增強一種通道阻斷劑的毒性作用；并且 將一種通道阻斷劑局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以阻斷該神經(jīng)細胞的作用電位和復極化。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該增效劑是一種強心苷。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中該強心苷是地高辛、海蔥次苷、或哇巴因。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該通道阻斷劑是一種代謝物。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中該代謝物是一種河豚毒素、芋螺毒素、或其他毒素。
38.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該通道阻斷劑是一種小分子。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中該小分子是維拉帕米、卡馬西平、氨氯地平、或地爾硫卓。
40.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該通道阻斷劑是一種競爭性離子。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中該競爭性離子是鋰。
42.如權(quán)利要求33所述的方法，其中該增效劑是連接到一種嗜神經(jīng)性配體上，該嗜神經(jīng)性配體對于多種神經(jīng)特異性受體具有親和力。
43.如權(quán)利要求33所述的方法，進一步包括 將一種沖洗劑遞送給圍繞這些神經(jīng)細胞的組織，該沖洗劑能夠?qū)θ魏芜^量的增效劑進行中和。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中該沖洗劑是地高辛免疫Fab。
45.如權(quán)利要求33所述的方法，進一步包括 在遞送該增效劑之前，將一種預備劑遞送給圍繞這些神經(jīng)細胞的組織，該預備劑能夠降低該增效劑對圍繞這些神經(jīng)細胞的組織的一種作用。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中該預備劑是一種血管收縮劑。
47.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將一種刺激劑局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以過度刺激這些神經(jīng)細胞從而促進這些神經(jīng)細胞的凋亡；并且 將一種通道阻斷劑局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以阻斷該神經(jīng)細胞的作用電位和復極化。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該刺激劑是谷氨酸鹽或軟骨藻酸。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該刺激劑是一種強心苷。
50.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該刺激劑是針對一種神經(jīng)生長因子(NGF)受體的一種抗體。
51.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該通道阻斷劑是一種代謝物。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中該代謝物是一種河豚毒素、芋螺毒素、或其他毒素。
53.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該通道阻斷劑是一種小分子。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中該小分子是維拉帕米、卡馬西平、氨氯地平、或地爾硫卓。
55.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該通道阻斷劑是一種競爭性離子。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中該競爭性離子是鋰。
57.如權(quán)利要求47所述的方法，其中該刺激劑是連接到一種嗜神經(jīng)性配體上，該嗜神經(jīng)性配體對于多種神經(jīng)特異性受體具有親和力。
58.如權(quán)利要求47所述的方法，進一步包括 將一種沖洗劑遞送給圍繞這些神經(jīng)細胞的組織，該沖洗劑能夠?qū)θ魏芜^量的刺激劑進行中和。
59.如權(quán)利要求47所述的方法，進一步包括 在遞送該增效劑之前，將一種預備劑遞送給圍繞這些神經(jīng)細胞的組織，該預備劑能夠降低該刺激劑對圍繞這些神經(jīng)細胞的組織的一種作用。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中該預備劑是一種血管收縮劑。
61.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將一種強心苷局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以殺滅這些神經(jīng)細胞。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中該強心苷是地高辛。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中該量是O.0001到10mM。
64.如權(quán)利要求61所述的方法，其中該強心苷是海蔥次苷。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中該量是O.0001到10mM。
66.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將軟骨藻酸局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以殺滅這些神經(jīng)細胞。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中該量是O.00005到O. 005mM。
68.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將一種芋螺毒素局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以殺滅這些神經(jīng)細胞。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中該量是O.00005到O. OOlmM。
70.一種用于在哺乳動物中殺滅靶向的神經(jīng)細胞的方法，該方法包括 將一種黃曲霉毒素局部地遞送到這些神經(jīng)細胞上，所用的量足以殺滅這些神經(jīng)細胞。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中該量是O.00001到O. 003mM。
全文摘要
在此描述了將一種藥劑局部地遞送到腎神經(jīng)上的不同遞送裝置。這些遞送裝置被定位在腎動脈中的并且穿入腎動脈的壁以便將藥劑遞送到腎神經(jīng)上。這些遞送裝置可以用于根據(jù)這些腎神經(jīng)相對于腎動脈的縱向位置、徑向位置以及深度來遞送這種藥劑。另外，在此描述了對腎神經(jīng)和其他神經(jīng)組織進行去神經(jīng)處理、調(diào)節(jié)或以其他方式產(chǎn)生影響的不同方法。并且，在此描述了對腎神經(jīng)和其他神經(jīng)組織進行去神經(jīng)處理、調(diào)節(jié)或以其他方式產(chǎn)生影響的不同藥劑。
文檔編號A61F2/958GK102892454SQ201180006941
公開日2013年1月23日 申請日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者邁克爾·A·埃文斯, 康達帕瓦勒·T·文卡特斯瓦拉-拉奧, 艾米麗·A·斯坦 申請人:邁克爾·A·埃文斯, 康達帕瓦勒·T·文卡特斯瓦拉-拉奧, 艾米麗·A·斯坦