專利名稱：一種硝苯地平緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到藥物緩釋制劑領(lǐng)域，具體地說是一種硝苯地平緩釋片及其制備工藝。
背景技術(shù)：
硝苯地平是鈣拮抗劑中的一種，為降血壓藥，其擴(kuò)張冠狀動脈和周圍動脈作用很強(qiáng)，抑制血管痙攣效果顯著。由于硝苯地平普通片的半衰期較短(約2. 0小時)、維持時間較短、患者需多次服藥(每日3 4次)才能達(dá)到降壓目的。又由于硝苯地平普通制劑的釋藥速率不穩(wěn)定，導(dǎo)致人體內(nèi)的血藥濃度波動較大，易產(chǎn)生頭暈、面潮紅和心悸等副作用，故而硝苯地平宜制成緩釋制劑，使藥物進(jìn)入人體后按照一定的速度緩慢、均勻地釋放出來，使藥效緩和、持續(xù)時間長、副作用小。近幾年國內(nèi)外廠家先后推出的硝苯地平緩、控釋片，基本上克服了硝苯地平普通片的缺點(diǎn)。但現(xiàn)有硝苯地平緩釋片仍存在著作用持續(xù)時間較短(一般為12小時，每日服用2次)、常伴有不良反應(yīng)等不盡人意之處；而采用控釋技術(shù)的硝苯地平控釋片，雖然其釋藥穩(wěn)定性優(yōu)于緩釋片，且每日僅需服用1次，但均需采用激光制孔滲透泵型控釋技術(shù)，存在制備工藝復(fù)雜，制造成本高，產(chǎn)量低等不足。目前，國際醫(yī)學(xué)界對高血壓的藥物治療主張采用長效降壓藥物，即一日只需服用一次的藥物，以此達(dá)到平穩(wěn)降壓，減少血壓波動，有效控制M小時血壓之目的。開發(fā)生產(chǎn)工藝相對簡單的M小時長效型硝苯地平緩釋片是當(dāng)前該藥物研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展方向。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提出一種作用持續(xù)時間長，使用后不良反應(yīng)率小且均為輕度，治療輕、中度高血壓療效確切且生產(chǎn)工藝簡單的硝苯地平緩釋片及其制備工藝，它可以在M小時內(nèi)均勻釋放硝苯地平，有效血藥濃度可持續(xù)M小時以上，每日僅需服用1次。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明一種硝苯地平緩釋片由硝苯地平、緩釋劑、填充劑、 粘合劑、增溶劑和潤滑劑，經(jīng)粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片、包薄膜衣而制成；所述緩釋劑采用脫乙酰殼多糖，所述各組分重量百分比為硝苯地平20% ；脫乙酰殼多糖14 24% ； 填充劑50 60% ；粘合劑4% ；增溶劑1% ；潤滑劑1%。
上述一種硝苯地平緩釋片，所述填充劑為糊精，所述粘合劑為乙基纖維素，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，每千片硝苯地平緩釋片由硝苯地平20%、 脫乙酰殼多糖20%、糊精M%、乙基纖維素4%、十二烷基硫酸鈉1%和硬脂酸鎂1%制成。
一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，它包括如下步驟I .將硝苯地平粉碎后過 200目不銹鋼篩；II .將硝苯地平、緩釋劑、填充劑、增溶劑按重量百分比混合；III.混合均勻后加入粘合劑制軟材；IV.將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；V.將濕顆粒于 55°C 60°C溫度條件下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；VI.將潤滑劑加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；ΥΠ.將顆粒壓成片劑；VIL包胃溶性薄膜衣，制得。
上述一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，所述緩釋劑為脫乙酰殼多糖，所述填充劑為糊精，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
上述一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，第III個步驟中，所述原輔料混合均勻后加入乙基纖維素一乙醇溶液制軟材。
上述一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，第III個步驟中，所述原輔料混合均勻后，加入由乙基纖維素中加入80%乙醇而制得的重量濃度為8%的乙基纖維素一80%乙醇溶液，制成軟材。
一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，它包括如下步驟I .將硝苯地平粉碎后過200 目不銹鋼篩；II .按處方量在乙基纖維素中加入80%乙醇溶解制成乙基纖維素一80%乙醇溶液；III.將處方量的硝苯地平、脫乙酰殼多糖、十二烷基硫酸鈉及糊精混合均勻，加入乙基纖維素一80%乙醇溶液制軟材；IV .將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；將濕顆粒于 55°C 60°C溫度下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；VI.將處方量的硬脂酸鎂加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；ΥΠ.將顆粒壓成片劑；VDI.包胃溶性薄膜衣， 制得。
上述一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，第VDI個步驟中，包黃色胃溶性薄膜衣，以保證產(chǎn)品使用、運(yùn)輸、貯存中的穩(wěn)定性。
本發(fā)明由于采用了上述技術(shù)方案，它以體內(nèi)血藥濃度為標(biāo)準(zhǔn)作為處方設(shè)計(jì)和篩選的最終依據(jù)，初篩時以釋放度作為處方設(shè)計(jì)的參數(shù)。根據(jù)硝苯地平溶解度小、溶出速率慢的特點(diǎn)采取了以下措施(1)采用脫乙酰殼多糖作為緩釋劑。脫乙酰殼多糖是殼多糖在堿性條件下去乙?；蟮漠a(chǎn)物，殼多糖來源于蝦、蟹等甲殼類動物的外骨骼和動物的細(xì)胞壁。 脫乙酰殼多糖對人體無毒，無三致，降解物易吸收，無抗原性、不致敏、無溶血，無排異現(xiàn)象， 具有很好的生物相容性，體內(nèi)降解的最終產(chǎn)物為氨基葡萄糖。而氨基葡萄糖為人體軟骨素、 透明質(zhì)酸的主要組成部分。本發(fā)明采用脫乙酰殼多糖作為緩釋劑，可以有效控制藥物的釋藥速率，延長釋藥時間，可以在M小時內(nèi)均勻釋放硝苯地平，有效血藥濃度可持續(xù)M小時以上，血藥濃度更加平穩(wěn)，使血壓控制穩(wěn)定，每日僅需服用1次；生產(chǎn)工藝簡單、質(zhì)量可控， 便于大批量生產(chǎn)。(2)選用200目硝苯地平細(xì)粉為原料，減小粒徑，增大表面積，藉以增加硝苯地平的溶解度；(3)加適量增溶劑，改善硝苯地平的疏水性，進(jìn)一步提高硝苯地平的溶解度；(4)加水溶性高分子材料(脫乙酰殼多糖)做緩釋劑，制成溶蝕型藥片控制釋藥速率， 達(dá)到控制體內(nèi)吸收速率，減小峰谷現(xiàn)象及毒副作用，延長藥效的目的。臨床觀察硝苯地平緩釋片治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效和不良反應(yīng)(1)方法通過對觀例輕中度高血壓患者采用開放的自身前后對照的研究方法，患者停用原治療藥2周后，每日服用本發(fā)明硝苯地平緩釋片1片，連續(xù)服用4周，測定血壓和心率，并對其中5例患者進(jìn)行24h動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)，以了解其對24h血壓的影響。(2)結(jié)果 例高血壓患者服用硝苯地平緩釋片4周后顯效22例(顯效率78. 6%)，有效4例(有效率14. 3%)，無效2例(7. 1%)，總有效率為92. 9%，服藥后1周即起效，且用藥前后心率無變化(F=L 079，P>0. 05) ;ABPM表明5例患者服用硝苯地平緩釋片后24h平均收縮壓、白天平均收縮壓及舒張壓均降低。(3)結(jié)論緩釋作用持續(xù)時間長( 小時)，治療輕、中度高血壓療效確切，使用后不良反應(yīng)率小且均為輕度，停藥后能自行緩解，顯著提高患者的順應(yīng)性。


圖1是不同粒度硝苯地平對釋放度的影響曲線示意圖；圖2是采用不同類型緩釋劑制成的硝苯地平緩釋片的累積釋放度檢測結(jié)果曲線示意圖；圖3是本發(fā)明硝苯地平緩釋片與國外控釋片的釋放曲線對比示意圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1本發(fā)明硝苯地平緩釋片由下列重量配比的原、輔料配制而成硝苯地平20%脫乙酰殼多糖14%糊精60%乙基纖維素4%十二烷基硫酸鈉1%硬脂酸鎂1%其中硝苯地平為原料，脫乙酰殼多糖為緩釋劑，糊精為填充劑，乙基纖維素為粘合劑， 十二烷基硫酸鈉為增溶劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
制備工藝將硝苯地平粉碎后過200目不銹鋼篩；將硝苯地平、脫乙酰殼多糖、 十二烷基硫酸鈉及糊精按重量百分比混合；待原輔料混合均勻后，加入由乙基纖維素中加入80%乙醇而制得的重量濃度為8%的乙基纖維素一80%乙醇溶液制軟材；將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；將濕顆粒于55°C 60°C溫度條件下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；將硬脂酸鎂加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；顆粒壓片 ’包胃溶性薄膜衣，制得。
實(shí)施例2本發(fā)明硝苯地平緩釋片由下列重量配比的原、輔料配制而成硝苯地平20%脫乙酰殼多糖17%糊精57%乙基纖維素4%十二烷基硫酸鈉1%硬脂酸鎂1%其中硝苯地平為原料，脫乙酰殼多糖為緩釋劑，糊精為填充劑，乙基纖維素為粘合劑， 十二烷基硫酸鈉為增溶劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
制備工藝將硝苯地平粉碎后過200目不銹鋼篩；將硝苯地平、脫乙酰殼多糖、 十二烷基硫酸鈉及糊精按重量百分比混合；待原輔料混合均勻后加入乙基纖維素一80%乙醇溶液制軟材；將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；將濕顆粒于55°C 60°C溫度條件下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；將硬脂酸鎂加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；顆粒壓片；包胃溶性薄膜衣，制得。
實(shí)施例3本發(fā)明硝苯地平緩釋片由下列重量配比的原、輔料配制而成硝苯地平20%脫乙酰殼多糖20% 糊精乙基纖維素4%十二烷基硫酸鈉1%硬脂酸鎂1%其中硝苯地平為原料，脫乙酰殼多糖為緩釋劑，糊精為填充劑，乙基纖維素為粘合劑， 十二烷基硫酸鈉為增溶劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
制備工藝將硝苯地平粉碎后過200目不銹鋼篩；將硝苯地平、脫乙酰殼多糖、 十二烷基硫酸鈉及糊精按重量百分比混合；待原輔料混合均勻后加入乙基纖維素一80%乙醇溶液制軟材；將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；將濕顆粒于55°C 60°C溫度條件下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；將硬脂酸鎂加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；顆粒壓片；包胃溶性薄膜衣，制得。
實(shí)施例4本發(fā)明硝苯地平緩釋片由下列重量配比的原、輔料配制而成硝苯地平20%脫乙酰殼多糖24%糊精50%乙基纖維素4%十二烷基硫酸鈉1%硬脂酸鎂1%其中硝苯地平為原料，脫乙酰殼多糖為緩釋劑，糊精為填充劑，乙基纖維素為粘合劑， 十二烷基硫酸鈉為增溶劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。
制備工藝將硝苯地平粉碎后過200目不銹鋼篩；將硝苯地平、脫乙酰殼多糖、 十二烷基硫酸鈉及糊精按重量百分比混合；待原輔料混合均勻后，加入由乙基纖維素中加入80%乙醇而制得的重量濃度為8%的乙基纖維素一80%乙醇溶液制軟材；將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；將濕顆粒于 60°C溫度條件下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；將硬脂酸鎂加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；顆粒壓片；包胃溶性薄膜衣，制得。
對本實(shí)施例的相關(guān)研究如下1.溶出介質(zhì)、增溶劑對硝苯地平的溶解度的影響結(jié)果見下表 表不同溶出介質(zhì)及表面活性劑對硝苯地平溶解度影響(η=3，μ g/ml)
權(quán)利要求
1.一種硝苯地平緩釋片，其特征在于，它由硝苯地平、緩釋劑、填充劑、粘合劑、增溶劑和潤滑劑，經(jīng)粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片、包薄膜衣而制成；所述緩釋劑采用脫乙酰殼多糖，所述各組分重量百分比為硝苯地平20% ；脫乙酰殼多糖14 24% ；填充劑50 60% ；粘合劑4% ；增溶劑1% ；潤滑劑1%。
2.如權(quán)利要求1所述的一種硝苯地平緩釋片，其特征在于，所述填充劑為糊精，所述粘合劑為乙基纖維素，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，每千片硝苯地平緩釋片由硝苯地平20%、脫乙酰殼多糖20%、糊精、乙基纖維素4%、十二烷基硫酸鈉1% 和硬脂酸鎂1%制成。
3.一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，其特征在于，它包括如下步驟I .將硝苯地平粉碎后過200目不銹鋼篩；II .將硝苯地平、緩釋劑、填充劑、增溶劑按重量百分比混合； III.混合均勻后加入粘合劑制軟材；IV.將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；V.將濕顆粒于55°C 60°C溫度條件下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒；VI.將潤滑劑加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；ΥΠ .將顆粒壓成片劑；VDI.包胃溶性薄膜衣， 制得。
4.如權(quán)利要求3所述的一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，其特征在于，所述緩釋劑為脫乙酰殼多糖，所述填充劑為糊精，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
5.如權(quán)利要求3或4所述的一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，其特征在于，第III個步驟中，所述原輔料混合均勻后加入乙基纖維素一乙醇溶液制軟材。
6.如權(quán)利要求5所述的一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，其特征在于，第III個步驟中， 所述原輔料混合均勻后，加入由乙基纖維素中加入80%乙醇而制得的重量濃度為8%的乙基纖維素一80%乙醇溶液，制成軟材。
7.如權(quán)利要求3所述的一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，其特征在于，它包括如下步驟I .將硝苯地平粉碎后過200目不銹鋼篩；II .按處方量在乙基纖維素中加入80%乙醇溶解制成乙基纖維素一80%乙醇溶液；III.將處方量的硝苯地平、脫乙酰殼多糖、十二烷基硫酸鈉及糊精混合均勻，加入乙基纖維素一80%乙醇溶液制軟材；IV.將軟材過20目不銹鋼篩制成濕顆粒；將濕顆粒于 60°C溫度下干燥；顆粒干燥后用20目不銹鋼篩整粒； VI.將處方量的硬脂酸鎂加入整好的顆粒，共置于三維混合機(jī)中混合均勻；νπ.將顆粒壓成片劑；通.包胃溶性薄膜衣，制得。
8.如權(quán)利要求3或4所述的一種硝苯地平緩釋片的制備工藝，其特征在于，第VDI個步驟中，所述胃溶性薄膜衣為黃色胃溶性薄膜衣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硝苯地平緩釋片及其制備工藝，它是由硝苯地平、緩釋劑、填充劑、粘合劑、增溶劑和潤滑劑，經(jīng)粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、壓片、包薄膜衣而制成；緩釋劑采用脫乙酰殼多糖，各組分重量百分比為硝苯地平20%；脫乙酰殼多糖14～24%；填充劑50～60%；粘合劑4%；增溶劑1%；潤滑劑1%。本發(fā)明硝苯地平緩釋片生產(chǎn)工藝簡單，緩釋作用持續(xù)時間長，使用后不良反應(yīng)率小且均為輕度，治療輕、中度高血壓療效確切，它可以在24小時內(nèi)均勻釋放硝苯地平，有效血藥濃度可持續(xù)24小時以上，每日僅需服用1次。
文檔編號A61K9/22GK102512394SQ20111041965
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者崔生法, 文君, 肖亞寶, 韓風(fēng) 申請人:浙江泰利森藥業(yè)有限公司