專利名稱：萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物及其藥用用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及新的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物及其藥用用途。
背景技術(shù)：
艱難梭菌(Clostridium difficile)屬格蘭氏染色陽(yáng)性的厭氧芽孢桿菌，隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，艱難梭菌所引起以發(fā)熱、腹痛、水樣泄及假膜性結(jié)腸炎為主要癥狀的艱難梭菌相關(guān)性腹 寫(xiě)(Clostridium difficile-associated diarrhea, CDAD)逐漸成為臨床治療中的新挑戰(zhàn)。一般認(rèn)為，艱難梭菌感染在抗生素相關(guān)性腹瀉中占15 %-20 %，是嚴(yán)重的假膜性結(jié)腸炎的主要病因。研究顯示，上述腹瀉不僅僅是由于抗菌藥的廣泛使用所致，其它影響腸道的正常菌群，因其降低對(duì)艱難梭菌定殖抵抗的因素，如胃腸道術(shù)、使用化療藥 物、長(zhǎng)期住院和免疫缺陷等，均可引起CDAD。以往人們一直認(rèn)為，重癥CDAD甚至致死的發(fā)生較為少見(jiàn)，因此在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)低估了 CDAD的嚴(yán)重性。但是最近的報(bào)道顯示，高毒力的艱難梭菌的出現(xiàn)使得CDAD在北美和歐洲頻繁出現(xiàn)爆發(fā)，從而導(dǎo)致重癥患者和死亡率顯著增加。研究分析，CDAD的主要危險(xiǎn)因素包括聞齡、住院、使用抗生素等等；其臨床表現(xiàn)為，患者多數(shù)表現(xiàn)為輕至中度腹瀉，重癥患者出現(xiàn)暴發(fā)性結(jié)腸炎，1%-5%的患者需切除結(jié)腸，重癥監(jiān)護(hù)甚至導(dǎo)致死亡。萬(wàn)古霉素(vancomycin)和去甲萬(wàn)古霉素(demethylvancomycin)是從放線菌發(fā)酵液中提取獲得的一種天然糖肽類抗生素。其作用方式是與細(xì)菌細(xì)胞壁前體的D-丙氨酰-D-丙氨酸(acyl-D-Ala-D-Ala) 二肽殘基結(jié)合，抑制肽聚糖的合成，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。自上個(gè)世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床以來(lái)，在過(guò)去的50年中一直作為抗革蘭氏陽(yáng)性菌的最后手段在細(xì)菌感染治療中廣泛使用。但是，自1986年臨床上第一次檢測(cè)到耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)以來(lái)，腸球菌對(duì)它的耐藥性變得越來(lái)越普遍(>20%)并且開(kāi)始擴(kuò)散到其它生物體中，最近有報(bào)道顯示，國(guó)外在對(duì)血液透析病人的抗感染治療中檢測(cè)到了對(duì)萬(wàn)古霉素高度耐藥的新的耐甲氧西林青霉素的金葡菌(VRSA)。因此，開(kāi)發(fā)第二代對(duì)耐藥致病菌株有效的糖肽類抗生素的重要性和迫切性不言而喻。在過(guò)去的數(shù)十年中，運(yùn)用結(jié)構(gòu)修飾的策略制備合成活性萬(wàn)古霉素類似物取得了一些重要進(jìn)步，據(jù)知，目前已有數(shù)個(gè)經(jīng)不同天然萬(wàn)古霉素類似物化學(xué)修飾得到的化合物進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段，一些修飾化合物如0ritavancin，Dalbavancin和Telavancin初步顯示出對(duì)萬(wàn)古霉素敏感菌和耐藥菌(MRSA，VRSA和VRA)具有良好的抑菌作用。
權(quán)利要求
1.式(I)的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物，
2.如權(quán)利要求I所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物，其特征在于，還包括其在藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體或前藥。
3.如權(quán)利要求I所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物，其特征在于，所述的R5代表氫I，R6代表氫!或取代或非取代的燒基、稀基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、芳香基、雜芳香取代基或芳香烷基，或者R5和R6連接起來(lái)，與氮原子形成雜環(huán)。
4.如權(quán)利要求I所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物，其特征在于，所述的R3中，胺燒基上的胺基被各種取代基取代，所述的取代基選自取代或非取代的燒基、稀基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、芳香燒基、燒氧基、勝酸基或輕基。
5.如權(quán)利要求3所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物，其特征在于,R6代表氫X1-C12的烷基、含有一個(gè)或多個(gè)取代基的C2-C12的烷基，所述的取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、胺基和C1-C3烷胺基、含有芳香取代的C1-C12烷基、含有取代芳香基取代的C1-C12烷基、含有取代或非取代的雜芳香基取代的C1-C12烷基。
6.如權(quán)利要求I所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物，其特征在于，所述R5和R6連接起來(lái)，形成5-7元含氮雜環(huán)。
7.如權(quán)利要求I或2所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物在制備抗感染藥物中的用途。
8.如權(quán)利要求I或2所述的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物在制備抗艱難梭菌藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學(xué)和醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及新的式(１)的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物及其藥用用途。本發(fā)明對(duì)通式(1)所示的化合物進(jìn)行體外抑制艱難梭菌實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所述的化合物對(duì)艱難梭菌的抑菌活性顯著高于現(xiàn)有技術(shù)的萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素，本發(fā)明可制成包含安全有效量新的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物及藥用載體的藥物組合物及各種制劑。本發(fā)明的新的萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素類似物可用于制備抗感染藥物，尤其是抗艱難梭菌感染的藥物。
文檔編號(hào)A61K38/14GK102838661SQ201110167779
公開(kāi)日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月21日
發(fā)明者孫遜, 徐亮, 章思及, 昌軍 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)