專利名稱：2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物的多晶型物和藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的晶型，具體涉及ー種(S)-2-(2-(こ酰氧基)-6，7-ニ氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)_基)-2-(2-氯苯基)-こ酸甲酯的晶型物，另外，本發(fā)明還公開(kāi)了該晶型物的制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
心腦血管血栓性疾病是ー種常見(jiàn)的疾病，近年來(lái)以冠狀血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類的健康，因此，對(duì)這類疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的ー個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但血小板的黏附、聚集也是血栓形成的起始環(huán)節(jié)。因此，抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮著重要作用，而抗血小板凝集藥一直是人們研究的熱點(diǎn)。本發(fā)明人在中國(guó)專利申請(qǐng)201010104091. 5和201010624329. 7中描述了包括
(S)-2- (2-(こ酰氧基)-6,7- ニ氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-こ酸甲酯在內(nèi)的ー類具有抗血小板凝集作用的新型2-羥基四氫噻吩并吡啶衍生物及其制備方法，但上述專利申請(qǐng)未對(duì)標(biāo)題化合物游離堿的多晶型物的制備和表征進(jìn)行描述。物質(zhì)的晶型是物質(zhì)存在狀態(tài)的形式，藥物作為治療疾病的物質(zhì)，必然會(huì)存在不同的晶型。藥物的晶型可以影響物質(zhì)的理化性質(zhì)，包括熔點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速 率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度。這些性質(zhì)可以直接影響原料藥和制劑的處理或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，藥物晶型必然是藥物研究、檢測(cè)和監(jiān)管的重要內(nèi)容，也是藥物質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了(S)-2-(2-(こ酰氧基)-6，7- ニ氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5(4H)_基)-2-(2-氯苯基)-こ酸甲酯(如式I化合物所示)的一種多晶型物。
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I本發(fā)明的另ー個(gè)目的是提供ー種式I化合物晶型物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供含有上述式I化合物多晶型物的藥用組合物。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了ー種基本上不含其他溶劑的式I化合物的多晶型物A。本發(fā)明所提供的式I化合物的多晶型物A，使用Cu-Ka輻射，其典型的X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ在15. 2±0. 2和15. 7±0. 2有衍射峰，特別是，在8. 6±0. 2、13. I ± O. 2、14. 8 ± O. 2、17. I ± O. 2、17. 5 ± O. 2、18. 8 ± O. 2、19. 7 ± O. 2、20. I ± O. 2、21. I ± O. 2、21. 9 ± O. 2、23. O ± O. 2、23. 3 ± O. 2、24. 2 ± O. 2、24. 6 ± O. 2、24. 8 ± O. 2、25. 3 ± O. 2、26. I ± O. 2、27. 3 ± O. 2、27. 8 ± O. 2、28. 7 ± O. 2、30. 8 ± O. 2、31. 7 ± O. 2、32. 1±0.2、33.4±0.2有ー個(gè)或多個(gè)(以任意組合，包括兩個(gè)以上，或者全部)衍射峰；尤其是，在 8. 6±0. 2,13. 1±0. 2,14. 8±0. 2,15. 2±0. 2,15. 7±0. 2,17. 1±0. 2,17. 5±0· 2、18. 8 ± O. 2、19. 7 ± O. 2、20. I ± O. 2、21. I ± O. 2、21. 9 ± O. 2、23. O ± O. 2、23. 3 ± O. 2、24. 2 ± O. 2、24. 6 ± O. 2、24. 8 ± O. 2、25. 3 ± O. 2、26. I ± O. 2、27. 3 ± O. 2、27. 8 ± O. 2、28. 7±0· 2,30. 8±0· 2,31. 7±0· 2,32. 1±0· 2,33. 4±0· 2 處有衍射峰。式I化合物的多晶型物A
權(quán)利要求
1.⑶_2_(2-(乙酸氧基)-6, 7_ 二氧喔吩并[3, 2_c]卩比卩定-5 (4H)_基)~2~ (2-氣苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ在15.2±0. 2 和 15. 7±0. 2 有衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7_二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)_基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，其X-射線衍射圖，以度表示的2 Θ 還在 8. 6±0· 2,13. 1±0· 2,14. 8±0· 2,17. 1±0· 2,17. 5±0· 2,18. 8±0· 2,19. 7±0· 2、20.I ± O. 2、21. I ± O. 2、21. 9 ± O. 2、23. O ± O. 2、23. 3 ± O. 2、24. 2 ± O. 2、24. 6 ± O. 2、24. 8 ± O. 2、25. 3 ± O. 2、26. I ± O. 2、27. 3 ± O. 2、27. 8 ± O. 2、28. 7 ± O. 2、30. 8 ± O. 2、31. 7±0. 2,32. 1±0. 2,33. 4±0. 2 有一個(gè)或多個(gè)衍射峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5 (4H) -基)-2-(2-氯苯基)_乙酸甲酯的多晶型物A，其DSC掃描的最大吸熱轉(zhuǎn)變約在70V至90°C，優(yōu)選地，約在74°C或76 V。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)_6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5(4H)_基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A，用KBr壓片測(cè)得的紅外吸收?qǐng)D譜，其特征為在約 3451. 3cm_\2923. 4cm_\2845. 5cm_\l736. 7cm_\l505. 9cm_\l437. lcnT1、1370. 6cm \ 1205. 3cm \ 1026. Icm \ 1046. 3cm 1 > 1026. Icm \897. 9cm \812. 6cm \757. OcnT1、714. 9cm_\509. OcnT1 處有吸收峰。
5.權(quán)利要求I 4所述的(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2_c]吡啶-5 (4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A的制備方法，包括如下步驟 (1)將(S)-2-(2-(乙酸氧基)-6,7-二氫噻吩并[3, 2-c]卩比唳-5 (4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯溶于一種可溶性有機(jī)溶媒，再將溶劑減壓蒸干后得油狀物； (2)向步驟(I)中得到的油狀物中加入另一種有機(jī)溶媒，在攪拌或超聲處理后析出固體； (3)回收固體，減壓干燥。
6.權(quán)利要求5的制備方法，其特征在于，在步驟(I)中所采用的有機(jī)溶媒選自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯、乙腈、甲苯或四氫呋喃中的一種溶劑或兩種以上的混合溶劑；在步驟(2)中所采用的有機(jī)溶媒選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇、乙二醇、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正戊烷或環(huán)己烷中的一種溶劑或兩種以上的混合溶劑。
7.一種預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有權(quán)利要求I 4中所述(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7_ 二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5 (4H)-基)-2- (2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物A和藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、緩釋片劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種(S)-2-(2-(乙酰氧基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的多晶型物及其制備方法和醫(yī)藥用途，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可用于制備預(yù)防或治療血栓和栓塞相關(guān)疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P7/02GK102827184SQ20111015723
公開(kāi)日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2011年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月13日
發(fā)明者孫宏斌, 單佳祺 申請(qǐng)人:江蘇威凱爾醫(yī)藥科技有限公司