專利名稱：N-取代苯基-n’-取代雜環(huán)脲類化合物及其作為抗癌藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作VEGFR-2等激酶抑制劑的N-取代苯基-N’ -取代雜環(huán)脲類化合物，以及它們用于制備治療VEGFR-2等激酶所介導疾病的藥物中的用途。
背景技術：
隨著對腫瘤分子生物學的深入研究，通過對多種致癌蛋白激酶進行抑制的靶向治療法已成為抗腫瘤治療的重要組成部分，并已在各類腫瘤的治療中獲得了重大進展。在細胞中，蛋白激酶通過對上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化來傳達及放大信息，控制細胞的生長、分化和凋亡。目前已知，所有真核細胞中均存在Raf/MEK/ERK這一信號通路，其通過 Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級聯磷酸化將信號由細胞外傳入細胞核內，大約30%的腫瘤細胞存在這一通路的上調。在Raf/MEK/ERK信號通路中，信號起始于表皮生長因子(EGF)與細胞膜上表皮生長因子受體(EGFR)的結合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位與銜接蛋白質 GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)結合，招募鳥苷酸交換因子 SOS 蛋白與Ras結合在相鄰的內細胞膜上，GTP替代與Ras結合的⑶P而激化Ras，Ras是關鍵的信號轉導中心之一，參入多個上游和下游的信號轉導。在研究得最多的通路中，激化后的Ras與細胞漿絲/蘇氨酸激酶Raf結合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又稱MEK)，MEK激活ERK1/2 (extracellular signal regulated kinase, ERK)。ERK 被激活后，進入細胞核內并直接激活轉錄因子，啟動細胞的生長、分化和凋亡等生物學過程。一旦該通路發(fā)生過度的激活，細胞增殖的加速與細胞生存期的延長可導致腫瘤的形成及發(fā)展(Kolch ff. Biochem J,2000，351:289-305 ；Gishizky ML. Annu. Rep. Med. Chem. 1995，30 :247-253)。需要指出的是，隨環(huán)境因素的不同，信號通路級聯反應中的信號蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一個極其復雜的網絡調控結構。例如，Raf/MEK/ERK信號通路上的Raf和ERK也可通過不依賴Ras的方式發(fā)揮其信號轉導調節(jié)作用；Ras的活性也可以通過腫瘤抑制基因NFl的突變而引起GTP水解的減少來提高。除了在Raf/MEK/ERK信號通路上的關鍵作用外，表皮生長因子受體(EGFR)還激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起調控分子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制細胞生理作用的另一多功能細胞漿絲/蘇氨酸激酶，作為下游的底物，S6 kinase (S6K)和4EBP1被mTOR憐酸化后啟動核糖體蛋白的合成(Hay N, Sonenberg N(2004). Genes Dev18(16) :1926-45)。蛋白激酶基因共表達518多個蛋白激酶，其中受體激酶有20亞科分58類型，細胞漿激酶有10亞科分32類型；在已知的50多種致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning et al. Sicence，2002，298，1912)。癌癥基因通常處于被抑制的狀態(tài)，但當它們發(fā)生突變或者被異常激活后，例如化學毒物、長期紫外光照或放射性物質的作用下，癌基因會過量地表達激酶，或表達持續(xù)活化的激酶，導致細胞生長、分化和凋亡等重要環(huán)節(jié)的失控而產生癌細胞(Croce CM. N Engl J Med. 2008，358 (5) :502-11)。針對細胞信號通路上失控的激酶或生長因子等作為藥物靶點，研發(fā)小分子或大分子抑制劑，對抗癌細胞生長與轉移已成為當今抗癌藥物研發(fā)的重要方向(Novel anticancer agents, Academic Press, 2006,editors Alex A. Adijel ；John K. Buolamwini)。Raf/MEK/ERK信號通路上的Raf激酶在許多癌癥細胞中被過量表達，超過60%的人類惡性黑色素瘤、12%的大腸癌、14%的卵巢癌中都發(fā)現B-raf的激活突變，這種突變還存在于甲狀腺和肺部的腫瘤中；另一方面，在50%的腎癌和幾乎100%的肝癌細胞中存在異常高的C-raf活性，雖然其中C-raf并沒有發(fā)生突變(Brose，M. S. et al. CancerRes. 2000,63 :6997-7000 ；Davies, H. Nature,2002,417:949-954 ；Yuen, S.T. et al. CancerRes. 2002,62 :6451-6455)。B_raf突變后的激酶B_raf-V600E，其活性是野生型激酶的500倍，它能與C-raf形成異源二聚體，持續(xù)激活下游的ERK及蛋白激酶mTOR (Sr i dharSS, Hedley D, Siu LL. Mol. Cancer Ther. 2005,4(4) :677-85)。RAF 激酶存在三種亞型，包括A-raf、B-raf和C_raf (也稱Raf-I)，它們高度同源，享有很高的序列相似性，所以小分子RAF激酶抑制劑通常會同時拮抗B-ref、C-raf及B_raf-V600E。由拜耳研發(fā)的索拉非尼(Sorafenib)是于2005年批準的首個治療晚期腎癌的RAF激酶抑制劑，2007年又被批準為轉移性肝癌的治療藥物。進一步的研究使拜耳的科學家們認為，索拉非尼實際 上能拮抗多重激酶，它通過同時拮抗RAF激酶以及幾種血管生成細胞生長因子受體(例如VEGFR、PDGFR等)來抑制癌細胞的生長與轉移(Keating GM, Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。腎癌及肝癌均是轉移性極強的癌癥，其中腎癌的主要病理類型是透明細胞癌(clear cell carcinoma)，其發(fā)病機制與VHL抑癌基因的突變相關。一旦VHL基因發(fā)生突變，即便在正常非缺氧生理狀態(tài)下，其編碼的氨基酸蛋白(PVHL)也會導致缺氧誘導因子-I a (hypoxia-induc ible factor-1 a ,HIF-1 a )的異常激活;HIF_1 a 再刺激 VEGF 與PDGF-^等細胞生長因子的表達合成，參與腫瘤組織的新生血管生成。此外，大多數的腎癌具EGFR表達，且表達程度與預后相關，HIF-I a通過激活TGF-a產生自分泌作用與EGFR結合，從而促進細胞增殖與生存。無論何種生長因子與其受體的結合，通常均需通過Raf/MEK/ERK 通路發(fā)揮作用(Gunaratnam L, et al. J Biol Chem. 2003，278 :44966-44974)。早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理論(Angiogenesis)來解釋腫瘤的增長與轉移(metastasis)。他們的實驗顯示血管內皮細胞生長因子抑制劑，內皮抑素(endostatin)與人血管抑素(angiostatin)可以抑制小鼠上腫瘤的增長。他認為腫瘤細胞在自身分裂繁殖到一定程度后(1-2立方毫米)，必須借助新生的腫瘤血管提供養(yǎng)分與氧氣來幫助其進一步增長與擴散(Folkman J, Klagsbrun M. Science 1987, 235 (4787)442-7)。在血管形成過程中，癌細胞分泌出血管內皮細胞生長因子(VEGF)與細胞摸上的受體(VEGFR)結合，刺激血管內皮細胞的生長、分裂、繁殖；同時細胞釋放出蛋白水解酶(proteolytic enzymes)和基質金屬蛋白酶(MMP)降解周圍基質，細胞得以前移、增長、形成管道化血管環(huán)和新基底膜，最終形成新生血管。文獻進一步顯示，多種不同的生長因子同時參與新生腫瘤血管的形成；除VEGF外,還有血小板衍生生長因子(Platelet-derivedgrowth factor, F1DGF)和成纖維細胞生長因子(Fibroblast Growth Factor, FGF)等。癌細胞分泌的I3DGF和FGF等生長因子通過招募和刺激纖維細胞、平滑肌細胞、外膜細胞的生長形成新的癌細胞血管基質，幫助新生血管的形成。與正常血管不同，這種新生腫瘤血管往往結構不規(guī)整，血管基質不完善，滲透性高，所以腫瘤細胞得以滲透到血液中，擴散并附著在身體的其它部位上生長繁殖形成癌癥轉移(metastasis)。臨床研究證明，抑制這一過程能有效地阻止腫瘤的增長和轉移，延長患者壽命(Folkman J. Scientific American1996,275(3) :150-4)。已知參與癌細胞新生血管形成的生長因子受體有VEGFR-I (Flt-I)，VEGFR-2 (KDR,或Flk-I)，血小板衍生生長因子(PDGF)受體PDGFR- a及PDGFR- ^，和成纖維細胞生長因子(FGF)受體FGFR1-4等；另一方面，結構相似的VEGFR-3(Flt-4)受體主要參與新生淋巴管的形成(Lymphangiogenesis),在癌癥通過淋巴系統轉移的過程中扮演重要的角色，這些受體都可以作為對抗實質腫瘤增長與轉移的靶點(Steven A. Stacker.Lymphangiogenesis in Cancer Metastasis, Springer.2009pp. 27-)。綜上所述，最近二十年來人們對癌癥的發(fā)生、生長、存活及轉移在分子層面上的認識取得了非凡的進步，更重要的是，多個臨床研究實例都證明了用小分子或大分子藥物抑制激酶或生長因子來治療癌癥的療效；研究血管生成(Angiogenesis)的不懈努力也終于證明了抑制血管內皮細胞生長因子或者受體的臨床療效，從阻抗癌細胞周圍血管形成的角度來延緩癌癥的增長與擴散，延長患者壽命。 2001年5月，美國FDA批準了第一個酪氨酸激酶小分子抑制劑伊馬替尼(Imatinib)為慢性粒細胞白血病(慢性骨髓血癌，CML)的治療用藥(Gambacorti-Passerini C. Lancet Oncology 2008,9(600) :600),伊馬替尼首次證明了激酶抑制劑治療癌癥的可行性，同時伊馬替尼顯示了相對于化學療法較低的藥物毒性，提高了患者的生活品質。在分子層面，伊馬替尼通過拮抗白血病癌細胞中過度表達的bcr-abl激酶，抑制細胞的生長和分裂；它同時也拮抗c-kit激酶的活性，并在臨床上顯示其對胃腸道間質細胞瘤的療效，被批準為胃腸道間質細胞瘤的治療用藥。幾年后，百時美-施貴寶和諾華又分別于2006年和2007年開發(fā)了另外兩個慢性骨髓血癌治療用藥-達沙替尼(Dasatinib)和尼羅替尼(Nilotinib),而且兩者對抗伊馬替尼的病患也有良好的療效。由英國阿斯利康公司研發(fā)的吉非替尼(Gefitinib)于2002年8月批準在日本上市，作為非小細胞肺癌一線治療藥物吉非替尼尤其對亞洲吸煙男性非小細胞肺癌患者非常有效。2004年，基因泰克和OSI制藥聯合開發(fā)了厄洛替尼(erlotinib)，它的適用范圍更加廣泛，在全球七、八十個國家中被用作非小細胞肺癌一線治療、維持治療和序貫治療的藥物。吉非替尼和厄洛替尼均為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，拮抗細胞表面跨膜上EGFR受體與表皮生長因子(EGF)的結合而抑制EGFR轉導的Raf/MEK/ERK等信號通道(RaymondE, Faivre S, Armand J. Drugs 2000,60Suppl I :15-23 ；discussion 41-2) 同樣的原理，厄洛替尼也能有效地抑制胰腺腫瘤細胞的生長，成為FDA批準的第一個治療胰腺癌的靶向藥物。2006年,輝瑞與Sugene共同開發(fā)了舒尼替尼(Sunitinib)。作為治療腎癌(RCC)的酪氨酸激酶小分子抑制劑，舒尼替尼通過拮抗血管內皮細胞生長因子受體(VGEFR)，抑制癌細胞新生血管的形成來延緩癌細胞的生長與轉移。舒尼替尼同時也能抑制c-kit激酶的活性，被批準為抗伊馬替尼胃腸道間質細胞瘤患者的治療用藥。由拜耳研發(fā)的索拉非尼(Sorafenib)通過同時拮抗RAF激酶、血管內皮細胞生長因子受體(VGEFR)及血小板衍生生長因子受體(H)GFR-P )等多重途徑對抗癌癥的生長與轉移，被FDA批準為晚期腎癌及轉移性肝癌的治療藥物。索拉非尼對轉移性肝癌的療效是肝癌治療領域的重大突破，肝癌是公認最難治療，轉移性最強的癌癥之一(Escudier B，etal. (January 2007). N. Engl. J. Med. 356(2) :125-34 ;Keating GM,Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K/AKT信號通道中一個多功能絲/蘇氨酸激酶，與癌細胞的生長、分裂、存活及轉移都有直接的關聯(Rubio-Viqueira，B，HidalgoM. Curr Opin. Investig. Drugs2006. 7 :501-512)。mTOR 激酶在腎癌轉移中的作用尤其明顯，失控的mTOR引起細胞內HIF-Ia濃度的提高，HIF-I a再誘發(fā)VGEF的合成，促進癌細胞血管形成；另一方面，許多腎癌細胞由于VHL腫瘤抑制基因的突變或失去引起HIF-I a分解的減少也提高 HIF-1 a 的濃度(Thomas GV. et al. Nature Medicine 2006,12:122-127)。第一個臨床用mTOR抑制劑為美國惠氏制藥研發(fā)的雷帕霉素衍生物西羅莫司(Temsirolimus)，2007年被FDA批準為腎癌的治療用藥。拉帕替尼(Lapatinib)是小分子酪氨酸激酶雙重抑制劑,它能同時抑制表皮生長因子受體(EGFR)和ErbB2 (HER-2/neu)受體，大約有30 %左右的乳腺癌病患由于HER-2/neu原癌基因而產生過量的HER-2/neu受體。2007年，拉帕替尼被FDA批準為乳腺癌組合療法用藥，2010年又被批準為ER+/EGFR+/HER2+三重陽性乳腺癌患者的一線用藥(Wood ER et al. Cancer research 2004,64 (18) :6652-9)。由于激酶的高度同源性及多樣性，目前研發(fā)的小分子抗癌藥物大多為多重激酶抑制劑，幸運的是與以前擔心的不同，較低的激酶選擇性并沒有影響藥物的療效；相反，優(yōu)選的多重激酶抑制劑可能更利于對抗成因復雜，形式多樣的癌癥，并可一藥多用。與小分子激酶抑制劑多重性不同的是，大分子單克隆抗體通常是只針對細胞信號通道中單一靶點的特異抑制劑，多個臨床實例也已證明了特異性單克隆抗體治療癌癥的療效。1998年，曲妥珠單抗(Trastuzumab)獲得美國FDA批準為乳腺癌治療用藥，適用于過量表達 HER-2/neu 的乳腺癌病患(Hudis, CA. N Engl J Med. 2007，357 (I) :39-51)。2004 年，FDA批準了貝伐單抗(Bevacizumab)與標準化療藥物結合治療轉移性大腸癌(mCRC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。貝伐單抗特異性地結合血管內皮細胞生長因子(VGEF)，抑制癌新生血管的形成，并能促進化療藥物對癌癥組織的滲透(Los M et al. The Oncologist 2007,12(4) :443-50)。繼后，帕尼單抗(Panitumumab)和西妥昔單抗(cetuximab)也被批準為轉移性大腸癌用藥。與貝伐單抗不同，帕尼單抗和西妥昔單抗通過與表皮生長因子受體(EGFR)的結合來抑制癌細胞生長分裂的信號通道。西妥昔單抗(IgGl)與帕尼單抗(IgG2)分屬于免疫球蛋白的不同亞型，它們在抗癌機理上存在細微的差別，除對大腸癌的療效外，施貴寶公司生產的西妥昔單抗也可治療頭頸癌。上述臨床實例全面證明了用激酶抑制劑拮抗癌細胞失控的信號通道，治療不同癌癥的可行性。然而，癌癥是最復雜的疾病之一，身體各個器官都可能通過各種機理形成結構組織各異的癌癥，很多癌癥是由多個基因的同時突變造成，而且同類癌癥也可由不同的癌變原因形成等。癌癥成因機理的多元性，形式結構的多樣性使它的治療一直以來充滿著各種挑戰(zhàn)，癌癥專家不得不普遍利用多種藥物的不同組合來對抗腫瘤頑疾；另一方面，癌癥也會對現有藥物產生抗藥性，所以有必要不斷地開發(fā)結構新穎、功能各異、藥效更好的新型靶向藥物，根據信號通路和腫瘤遺傳學信息進行藥物的優(yōu)選組合，提高癌癥治療的療效。血管內皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成過程中最重要的細胞生長因子，腫瘤血管對VEGF高度敏感，在很多腫瘤細胞中VEGF mRNA濃度顯著地高于正常細胞，這些腫瘤包括肺癌(Mattern et al. Br. J Cancer 1996, 73,93,1),甲狀腺癌(Viglietto etal. Oncogene 1995,11,1569),乳腺癌(Brown et al. Human Pathol. 1995，26，86)，胃腸癌(Brown et al. Cancer Res. 1993,53,4727 ；Suzuki et al.Cancer Res. 1996,56,3004),腎癌和膀胱癌(Brown et al. Am. JPalhol. 1993,143L 1255),卵巢癌(Olson et al. CancerRes. 1994，54，1255)，宮頸癌(Guidi et al. J Nat，I Cancer30 Inst. 1995，87，12137)、以及血管肉瘤(Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995,73,859)和多種盧頁內腫瘤(Plate etal. Nature 1992,359,845 ;Phillips et al. Int. J Oncol. 1993,2,913 ；Berkman et al.JClin. Invest. ,1993,91 ;153)。所以繼貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼作為血管形成抑制劑成功地應用于臨床以來，研發(fā)新型血管形成抑制劑(如VEGFR-2及TOGFR-P抑制劑等)作為廣譜抗癌藥物已成為十分熱門的領域，并已取得了新的、前景看好的臨床試驗結果。W0-2004007458公開了一組2-烷胺煙酰胺衍生物作為VEGFR、PDGFR and Kit抑制齊U，在臨床三期試驗中用于非鱗狀非小細胞肺癌的治療，其它適應癥包括實質癌，胃腸癌，結腸直腸癌，內分泌癌，乳腺癌及肺癌。W0-2004113304公開了一組吲唑、苯并異唑及苯并噻唑衍生物作為CSFR-I、 PDGFR、Flt3、Kit、VEGFR-I、VEGFR-2、VEGFR-3抑制劑，在臨床三期試驗中用于治療肝癌，二期臨床用于非小細胞肺癌，乳腺癌，結腸直腸癌，其它適應癥還包括腎癌，急性髓樣白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)。W0-2000043366公開了一組喹啉-脲衍生物作為Kit、PDGFR科受體、VEGFR-UVEGFR-2、VEGFR-3抑制劑，在臨床三期試驗中用于治療腎癌，其它臨床實驗包括乳腺癌，結腸直腸癌，胃腸癌，非小細胞肺癌和肝癌等。 W0-200102369 公開了一組吲唑衍生物作為 CSFR-I、PDGF, VEGF-I、VEGF-2 及VEGF-3抑制劑，在臨床三期試驗中用于治療腎癌，二期臨床實驗包括間皮癌，血管肉瘤，腎上腺皮質腺癌和肝癌等。W0-200232872 公開了一組新型喹啉-脲衍生物作為 VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR 1-4及RET抑制劑，在臨床三期試驗中用于甲狀腺癌的治療，二期臨床實驗包括肝癌，子宮內膜癌，黑素瘤，腎癌及神經膠質瘤。W0-2003082272公開了一組芳胺苯并咪唑類化合物作為Raf，VEGFR-2，PDGFR-3及Kit抑制劑用于治療黑素瘤。中國專利CN101475513A，CN101260106A 和 CN101735215A 也公開了三種 raf 激酶
抑制劑雙芳基脲類化合物在治療癌癥上的用途。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及治療患者的方法，該方法包括向患者施用抑制VEGFR-2激酶有效量的通式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種VEGFR-2激酶抑制劑的N-取代苯基_N’ -取代雜環(huán)脲類化合物，其為通式(I)所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽
2.根據權利要求I所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于鹵素選自氟、氯、溴或碘。
3.下述化合物或其藥學上可接受的鹽 N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((4-(2-甲基氨基甲?；拎?4-)氧)嘧啶_2_)脲； N- (4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ - ((6- (2-甲基氨基甲?；拎?4-)氧)嘧啶_4_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((2-(2-甲基氨基甲?；拎?4-)氧)嘧啶_5_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((5-(2-甲基氨基甲?；拎?4-)氧)吡嗪_2_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((5-(2-甲基氨基甲酰基吡啶-4-)氧)噻吩_2_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’-((3-溴-5-(2-甲基氨基甲?；拎?4-)氧)噻吩-2-)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((3-氰基-5-(2-甲基氨基甲?；拎4_)氧)噻吩-2_)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((5-(2-甲基氨基甲?；拎?4-)氧)噻唑_2_)脲。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的化合物，它是式(I)化合物藥學上可接受的鹽，選自 a)有機酸和無機酸的堿式鹽，所述有機酸和無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸，磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸，三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸，苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸；和 b)含陽離子的有機和無機堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子、銨離子、脂族取代的銨離子或芳族取代的銨離子。
5.用于治療癌癥的藥物組合物，包含權利要求1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和生理上合適的載體。
6.權利要求1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制造抑制VEGFR-2激酶介導的癌性細胞生長的藥物的用途。
7.權利要求1-3任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療癌癥疾病藥物上的用途。
8.權利要求7所述的用途，其中所述的癌癥是實質癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、白血病、腺癌、黑素瘤、胃腸癌，結腸直腸癌、內分泌癌、腎癌、急性髓樣白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間皮癌、血管肉瘤、腎上腺皮質腺癌、子宮內膜癌及神經膠質瘤。
9.權利要求8所述的用途，其中所述癌癥是腎癌、肝癌、肺癌、肺癌、結腸直腸癌、胃腸癌、乳腺癌、胃腸癌及血管肉瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-取代苯基-N’-取代雜環(huán)脲類化合物及其作為抗癌藥物的應用，特別是公開了一種用作VEGFR-2激酶抑制劑的式(I)N-取代苯基-N’-取代雜環(huán)脲類化合物，以及它們用于制備治療VEGFR-2所介導疾病的藥物中的用途。R1、R2和R3選自鹵素、氰基、羥基、取代或未取代的C1-C6直鏈、C1-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C6-C10芳基、一個或多個選自N、S、O原子的C6-C10雜芳基或C6-C10雜環(huán)基，取代基選自氨基、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、巰基、C1-C6烷硫基、鹵素-C1-C6烷硫基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基C1-C6烷基、C1-C6烷?；虬被柞；?。A環(huán)為取代或非取代的嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，取代基選自鹵素、氰基或羥基。
文檔編號A61K31/497GK102775385SQ201110119500
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權日2011年5月10日
發(fā)明者宋述強, 張世喜, 譚玉婷 申請人:湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司