專利名稱：一種治療胃癌的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及一種治療胃癌的藥物組合物。
背景技術(shù)：
胃癌是常見的惡性腫瘤之一，約占消化道惡性腫瘤的一半，在我國的死亡率中居各種癌癥的首位，全國每年死于胃癌的人數(shù)約有15萬，我國在世界范圍內(nèi)也屬于胃癌死亡率較高的地區(qū)。在我國各省、市、自治區(qū)中，胃癌死亡率占前三位的省份是青海、寧夏和甘肅，患者以男性居多。外科手術(shù)是目前治療胃癌的主要方法，也是有可能治愈胃癌的最有效的途徑，但是只有不到30%的患者有可能采用此法。其它治療方法有化學(xué)治療、放射治療、內(nèi)鏡治療、 免疫治療等。目前臨床較為有效的，治療胃癌的化療藥物，包括1.卡培他濱卡培他濱是治療胃癌的靶向治療藥物，能靶向識別腫瘤細(xì)胞，選擇性的殺滅腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞不受影響毒性作用小，臨床試驗結(jié)果證實，卡培他濱比傳統(tǒng)的化療藥物更能提高患者的生活質(zhì)量延長生存期限?？ㄅ嗨麨I的研制成功為胃腸道癌患者帶來了新的希望，臨床療效確切、服用方便，現(xiàn)以被廣大患者所認(rèn)可。但是，卡培他濱的不良反應(yīng)極為廣泛如導(dǎo)致消化道系統(tǒng)出現(xiàn)可逆性胃腸道反應(yīng)， 如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、口炎等；導(dǎo)致皮膚發(fā)生手足綜合征表現(xiàn)為麻木、感覺遲鈍、感覺異常、麻刺感、無痛感或疼痛感，皮膚腫脹或紅斑，脫屑、水泡或嚴(yán)重的疼痛；導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)頭痛、感覺異常、味覺障礙、眩暈、失眠等癥狀，導(dǎo)致血液系統(tǒng)出現(xiàn)下肢水腫等不良反應(yīng)。2.替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物的可口服抗癌劑，主要用作不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的化療藥物。其有效成分替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗腫瘤作用，臨床具有能維持較高的血藥濃度，提高抗癌活性；明顯減少藥物毒性和給藥方便的特點。用于治療晚期胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌和胰腺癌等腫瘤疾病，具有很高的有效率。但是，替吉奧也具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)如.骨髓抑制；肝功能損傷，食欲減退；轉(zhuǎn)氨酶升高；嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率0. 4% ；嚴(yán)重腸炎的發(fā)生率0. 2%。另外，環(huán)磷酰胺等藥物對胃癌也有良好的治療作用。1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸，俗稱1，4，5，6_四氫_2_甲基-4-嘧啶羧酸，英文名為 ectoine, CAS 號為 96702-03-3，化學(xué)名為 2-Methyl-l，4，5，6_te trahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonic acid,是1985年發(fā)現(xiàn)的氨基酸衍生物，近年來發(fā)現(xiàn)對變態(tài)反應(yīng)性疾病有一定緩解作用，可能與其保濕作用有關(guān)。除此之外1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妝品，作為保濕或防曬膏。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種治療胃癌的藥物組合物。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種治療胃癌的藥物組合物，包括替加氟、1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物。所述的治療胃癌的藥物組合物，還包括奧替拉西或吉美嘧啶或這兩者的混合物。所述的替加氟質(zhì)量與1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸或其衍生物質(zhì)量的比為 4 1。所述的替加氟與吉美嘧啶質(zhì)量比為5 1。所述的替加氟與奧替拉西質(zhì)量比為1 1。所述1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸衍生物優(yōu)選為1，4，5，6_四氫_2_甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，1,4,5,6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸及其衍生物與替加氟等藥物聯(lián)合給藥時，替加氟的抗癌作用得到顯著提高。本發(fā)明藥物組合物對裸鼠胃癌具有較高的抑制率。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實施例1 1，4，5，6_四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸和替加氟復(fù)方片劑的制備
1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸IOg
替加氟40g
微晶纖維素50g
乳糖IOOg
羧甲基淀粉鈉37. 5 g
硬脂酸鎂12g
聚乙烯吡咯烷酮30 g將處方的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸和替加氟過150μπι篩，輔料過 180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和替加氟與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后壓片即可。實施例2 1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸和替加氟復(fù)方膠囊的制備1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸IOg
替加氟40g
羥丙基-β -環(huán)糊精16g
聚乙二醇40010 g將處方的1，4，5，6_四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸、羥丙基-β -環(huán)糊精和替加氟混合均勻后加入聚乙二醇400，濕法制粒后烘干，粉碎，過150 μ m篩，然后裝膠囊即可。實施例3 1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、替加氟、奧替拉西復(fù)方注射液的制備
1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸IOg
替加氟40g
奧替拉西40g
羧甲基淀粉鈉37. 5 g
聚乙烯吡咯烷酮30 g
乳酸適量
加注射用水至IOOOml將處方量的1，4，5，6_四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸、替加氟、奧替拉西、羧甲基淀粉鈉和聚乙烯吡咯烷酮混合后加入，加入注射用水400ml，然后加入適量乳酸，調(diào)節(jié)pH為 5. 1-6. 7，然后加活性碳，過濾除碳，然后加注射用水至1000ml，精濾，灌封，115°C滅菌30分鐘即可。實施例4 1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸、替加氟、吉美嘧啶復(fù)方
注射液的制備
1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸IOg
替加氟40g
吉美嘧啶8g
聚乙烯吡咯烷酮22 g
乳酸
加注射用水至IOOOml將處方量的1，4，5，6_四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸、替加氟、吉美嘧啶和聚乙烯吡咯烷酮混合后加入，加入注射用水400ml，然后加入適量乳酸，調(diào)節(jié)pH為5. 1-6. 7， 然后加活性碳，過濾除碳，然后加注射用水至1000ml，精濾，灌封，115°C滅菌30分鐘即可。實施例5 1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、替加氟、吉美嘧啶復(fù)方膠囊的制備
配方如下
1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-4-嘧啶羧酸IOg
替加氟40g
奧替拉西40g
吉美嘧啶8g
聚乙二醇40010 g將處方的1，4，5，6_四氫-2-甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸、替加氟、奧替拉西和吉美嘧啶混合均勻后加入聚乙二醇400，濕法制粒后烘干，粉碎，過150 μ m篩，然后裝膠囊即可。實施例6 含替加氟和1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的組合物對胃癌的治療作用試驗將人胃癌細(xì)胞BGC-823于體積分?jǐn)?shù)10%滅活胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)液中(青霉素100U/ml，鏈霉素100mg/L)，在37°C、5% CO2、飽和濕度條件下培養(yǎng)。收集對數(shù)生長期細(xì)胞，用0.4%臺盼藍(lán)染色、檢測細(xì)胞活力高于95%，調(diào)整成濃度為1.0X107ml的細(xì)胞懸液。 無菌條件下將細(xì)胞懸液以0. 2ml/只接種于裸鼠右腋皮下，繼續(xù)飼養(yǎng)2周，建立荷瘤裸鼠模型。取造模成功的裸鼠45只，分別飼喂給予動物飲用水、飼喂或靜脈注射給予實施例 1至實施例5所制備的口服固體制劑(按照替加氟劑量為40mg/kg)或注射液(按照替加氟劑量為40mg/kg)，飼喂給予卡培他濱(50mg/kg)、替吉奧(按照替加氟劑量為60mg/kg)、環(huán)磷酰胺(25mg/kg)。其中實施例1至實施例5制備的制劑分別用A、B、C、D、E表示。各組動物，每天給藥1次，連續(xù)給藥7天，于末次給藥后，脫頸椎處死動物，剖取瘤體組織，電子天平稱重瘤塊，按下列公式計算抑瘤率抑瘤率=(動物飲用水組平均瘤重-實驗組平均瘤重)/模型組平均瘤重X 100%。各給藥組抑瘤率如下表1。
權(quán)利要求
1.一種治療胃癌的藥物組合物，其特征是，包括替加氟、1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療胃癌的藥物組合物，其特征是，還包括奧替拉西或吉美嘧啶或這兩者的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療胃癌的藥物組合物，其特征是，所述的替加氟質(zhì)量與 1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物質(zhì)量的比為4 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療胃癌的藥物組合物，其特征是，所述的替加氟與吉美嘧啶質(zhì)量比為5 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療胃癌的藥物組合物，其特征是，所述的替加氟與奧替拉西質(zhì)量比為1 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療胃癌的藥物組合物，其特征是，所述1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸衍生物為1，4，5，6_四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療胃癌的藥物組合物，包括替加氟、1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或其衍生物。本發(fā)明研究表明1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物與替加氟等藥物聯(lián)合給藥時，替加氟的抗癌作用得到顯著提高，本發(fā)明藥物組合物對裸鼠胃癌具有較高的抑制率。
文檔編號A61K31/513GK102225067SQ20111010951
公開日2011年10月26日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子 申請人:濟(jì)南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司