專利名稱：2-芳基取代苯并咪唑類衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2- 芳基取代苯并咪唑類衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
2008年數(shù)據(jù)表明，肝癌已成為世界上第三大致死性疾病(占總數(shù)9. 2% )，在所有癌癥中排第五位(男性)和第七位(女性)。肝癌因其高致死率和病人存活時(shí)間短而備受關(guān)注。通過多年的研究，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤屬于多基因疾病，信號(hào)通路系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜，相互關(guān)聯(lián)，高選擇性的單靶點(diǎn)藥物容易因?yàn)槟[瘤信號(hào)通路的相互補(bǔ)償作用而產(chǎn)生耐藥性，很難達(dá)到預(yù)期效果且毒性大。多靶點(diǎn)藥物已成為近年抗癌藥物的研究熱點(diǎn)，因其能同時(shí)作用于信號(hào)通路的多個(gè)靶點(diǎn)，使各靶點(diǎn)產(chǎn)生協(xié)同作用，而使藥效達(dá)到最佳狀態(tài)。腫瘤組織周圍有充足的血管供應(yīng)氧和營養(yǎng)物質(zhì)，從而使其能迅速增生和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)有一種方式通過抑制血管增生而達(dá)到治療腫瘤的目的，因此控制血管增生的受體酪氨酸激酶(RTKs)備受關(guān)注，現(xiàn)已有抑制RTKs的多靶點(diǎn)藥物上市。已有的報(bào)道證實(shí)，苯并咪唑類化合物具有較廣泛的生物活性，如抗病毒、抗高血壓、抗菌、抗氧化、抗炎和抗癌等活性。Astemizole、Micardis、Om印raxole等上市藥都含苯并咪唑結(jié)構(gòu)。2-芳基苯并咪唑類衍生物屬于苯并咪唑類化合物的一種修飾，其在抗腫瘤方面的研究較少，且沒有文獻(xiàn)報(bào)道其作為蛋白激酶抑制劑的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制活性的苯并咪唑類化合物及其制備方法。本發(fā)明所提供的苯并咪唑類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物，其特征在于 式I所示化合物為下述任意一種化合物1)2-氯-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺2)2-氯-N- (2- (2-氟苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺3)2-氯-N- (2- (N-甲基-2-吡咯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺4)3-氯-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺5)3-氯-N- (2- (4-溴苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺6)3-氯-N- (2- (3，5- 二甲氧基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺7)3-氯-N- (2- (N-甲基-2-吡咯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺8)2- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺9)2- (4-甲基哌嗪)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺10)2- (N-嗎啡啉)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺11)2-(N-哌啶)-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺12)2- (N-吡咯烷)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺13)2- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (2-氟苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺14)2- (N-嗎啡啉)-N- (2- (2-氟苯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺15)2- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (N-甲基-2-吡咯基)-5-苯并咪唑基)乙酰胺16)3- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺 17)3-(4-甲基哌嗪)-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺18)3- (N-嗎啡啉)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺19)3- (N-哌啶)-N- (2- (4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺20)3-(N-吡咯烷)-N-(2-(4-甲基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺21)3- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (3，5- 二甲氧基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺22)3-(4-甲基哌嗪)-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺23)3- (4-乙基哌嗪)-N- (2- (4-溴苯基)-5-苯并咪唑基)丙酰胺24)3-(4-乙基哌嗪)-N-(2-(N-甲基-2-吡咯基)_5_苯并咪唑基)丙酰胺。
3.制備式I所示化合物的方法，包括下述步驟1)以無水N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在焦亞硫酸鈉的催化下，使式IV所示化合物與式V或式VI所示化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到式VII所示化合物；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于步驟1)中，式IV、式V或式VI所示化合物、與焦亞硫酸鈉的摩爾比依次為1 1.2 2.5，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90-1201，反應(yīng)時(shí)間為15-18小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于步驟2)中，式VII所示化合物與無水二氯亞錫的摩爾比為1 2. 5 ；所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為70-80°C，反應(yīng)時(shí)間為3-4小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟3)中，所述回流反應(yīng)的溫度為120-125°C，反應(yīng)時(shí)間為3-4小時(shí)；步驟4)中，式IX所示化合物、KI與二級(jí)胺的摩爾比依次為1 1 15，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40-45°C，反應(yīng)時(shí)間為3-4小時(shí)。
7.權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物在制備下述產(chǎn)品中的應(yīng)用1)蛋白激酶抑制劑；2)真核生物腫瘤細(xì)胞增殖的抑制劑；3)預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于所述蛋白激酶選自下述至少一種EGFR、 PDGFR- α、PDGFR- β、VEGFR-2 和 HER-2 ；所述真核生物為哺乳動(dòng)物；所述腫瘤細(xì)胞為癌細(xì)胞；所述癌細(xì)胞為肝癌細(xì)胞，優(yōu)選人肝癌細(xì)胞H印G-2 ；所述腫瘤為癌，所述癌優(yōu)選為肝癌。
9.一種預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物，其活性成分為權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯及溶劑合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于所述腫瘤為癌，所述癌優(yōu)選為肝癌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制活性的苯并咪唑類化合物及其制備方法與應(yīng)用。該化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示。本發(fā)明提供的化合物經(jīng)過腫瘤細(xì)胞系測(cè)試(肝癌細(xì)胞)以及多種蛋白激酶測(cè)試(VEGFR-2、EGFR、HER-2、PDGFR-α、PDGFR-β等)，證明式I所示化合物是一種潛在的以多種蛋白激酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。本發(fā)明提供的化合物原料易得，制備方法簡單，實(shí)驗(yàn)證明其有良好的抗癌效果，在抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)研發(fā)領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。(式I)
文檔編號(hào)A61K31/454GK102219745SQ20111009483
公開日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2011年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月15日
發(fā)明者劉紅霞, 李蘊(yùn)琪, 蔣宇揚(yáng), 譚春燕, 陳宇綜, 高春梅 申請(qǐng)人:清華大學(xué)深圳研究生院