專(zhuān)利名稱(chēng)：3-氯-及3-甲氧基-n-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作為抗癌藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作VEGFR-2等激酶抑制劑的3_氯-及3_甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺化合物，以及它們用于制備治療VEGFR-2等激酶所介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的深入研究，通過(guò)對(duì)多種致癌蛋白激酶進(jìn)行抑制的靶向治療法已成為抗腫瘤治療的重要組成部分，并已在各類(lèi)腫瘤的治療中獲得了重大進(jìn)展。在細(xì)胞中，蛋白激酶通過(guò)對(duì)上游蛋白、下游蛋白及自身的磷酸化來(lái)傳達(dá)及放大信息，控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡。目前已知，所有真核細(xì)胞中均存在Raf/MEK/ERK這一信號(hào)通路，其通過(guò)Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級(jí)聯(lián)磷酸化將信號(hào)由細(xì)胞外傳入細(xì)胞核內(nèi)，大約30%的腫瘤細(xì)胞存在這一通路的上調(diào)。在Raf/MEK/ERK信號(hào)通路中，信號(hào)起始于表皮生長(zhǎng)因子(EGF) 與細(xì)胞膜上表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的結(jié)合，EGFR在其磷酸化的位置SH2部位與銜接蛋白質(zhì) GRB2 (growth factor receptor-bound protein 2)結(jié)合，招募鳥(niǎo)苷酸交換因子 SOS 蛋白與Ras結(jié)合在相鄰的內(nèi)細(xì)胞膜上，GTP替代與Ras結(jié)合的⑶P而激化Ras，Ras是關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中心之一，參入多個(gè)上游和下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在研究得最多的通路中，激化后的Ras與細(xì)胞漿絲/蘇氨酸激酶Raf結(jié)合，Raf再磷酸化MAPK激酶(MAPKK，又稱(chēng)MEK) ,MEK激活 ERK1/2 (extracellular signal regulated kinase, ERK)。ERK 被激活后，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并直接激活轉(zhuǎn)錄因子，啟動(dòng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡等生物學(xué)過(guò)程。一旦該通路發(fā)生過(guò)度的激活，細(xì)胞增殖的加速與細(xì)胞生存期的延長(zhǎng)可導(dǎo)致腫瘤的形成及發(fā)展(Kolch ff. BiochemJ, 2000，351:289-305 ；Gishizky ML. Annu. Rep. Med. Chem. 1995，30 :247-253)。需要指出的是，隨環(huán)境因素的不同，信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的信號(hào)蛋白都可能被不同的上游蛋白激活或抑制而形成一個(gè)極其復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控結(jié)構(gòu)。例如，Raf/MEK/ERK信號(hào)通路上的Raf和ERK也可通過(guò)不依賴(lài)Ras的方式發(fā)揮其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)作用；Ras的活性也可以通過(guò)腫瘤抑制基因NFl的突變而引起GTP水解的減少來(lái)提高。除了在Raf/MEK/ERK信號(hào)通路上的關(guān)鍵作用外，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)還激活PI3K/AKT通道上的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，Ras和PI3K再一起調(diào)控分子哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的作用。mTOR是控制細(xì)胞生理作用的另一多功能細(xì)胞漿絲/蘇氨酸激酶，作為下游的底物，S6 kinase (S6K)和4EBP1被mTOR磷酸化后啟動(dòng)核糖體蛋白的合成(Hay N, Sonenberg N(2004). GenesDevl8(16) :1926-45)。蛋白激酶基因共表達(dá)518多個(gè)蛋白激酶，其中受體激酶有20亞科分58類(lèi)型，細(xì)胞漿激酶有10亞科分32類(lèi)型；在已知的50多種致癌基因中，大部分是蛋白激酶基因(Manning et al. Sicence，2002，298，1912)。癌癥基因通常處于被抑制的狀態(tài)，但當(dāng)它們發(fā)生突變或者被異常激活后，例如化學(xué)毒物、長(zhǎng)期紫外光照或放射性物質(zhì)的作用下，癌基因會(huì)過(guò)量地表達(dá)激酶，或表達(dá)持續(xù)活化的激酶，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡等重要環(huán)節(jié)的失控而產(chǎn)生癌細(xì)胞(Croce CM. N Engl J Med. 2008，358 (5) :502-11)。針對(duì)細(xì)胞信號(hào)通路上失控的激酶或生長(zhǎng)因子等作為藥物靶點(diǎn)，研發(fā)小分子或大分子抑制劑，對(duì)抗癌細(xì)胞生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移已成為當(dāng)今抗癌藥物研發(fā)的重要方向(Novel anticancer agents, Academic Press, 2006,editors Alex A. Adijel ；John K. Buolamwini)。Raf/MEK/ERK信號(hào)通路上的Raf激酶在許多癌癥細(xì)胞中被過(guò)量表達(dá)，超過(guò)60%的人類(lèi)惡性黑色素瘤、12%的大腸癌、14%的卵巢癌中都發(fā)現(xiàn)B-raf 的激活突變，這種突變還存在于甲狀腺和肺部的腫瘤中；另一方面，在50%的腎癌和幾乎100%的肝癌細(xì)胞中存在異常高的C-raf活性，雖然其中C-raf并沒(méi)有發(fā)生突變(Brose，M. S. et al. Cancer Res.2000,63 :6997-7000 ；Davies, H. Nature,2002,417 :949-954 ;Yuen, S. T. etal. CancerRes. 2002,62 :6451-6455)。B_raf突變后的激酶B_raf-V600E，其活性是野生型激酶的500倍，它能與C-raf形成異源二聚體，持續(xù)激活下游的ERK及蛋白激酶mT0R(SridharSS, Hedley D, Siu LL. Mol. Cancer Ther. 2005，4 (4) :677-85)。RAF 激酶存在三種亞型，包括A-raf、B-raf和C_raf(也稱(chēng)Raf-I)，它們高度同源，享有很高的序列相似性，所 以小分子RAF激酶抑制劑通常會(huì)同時(shí)拮抗B-ref、C-raf及B_raf-V600E。由拜耳研發(fā)的索拉非尼(Sorafenib)是于2005年批準(zhǔn)的首個(gè)治療晚期腎癌的RAF激酶抑制劑，2007年又被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性肝癌的治療藥物。進(jìn)一步的研究使拜耳的科學(xué)家們認(rèn)為，索拉非尼實(shí)際上能拮抗多重激酶，它通過(guò)同時(shí)拮抗RAF激酶以及幾種血管生成細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(例如VEGFR、PDGFR等)來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移(Keating GM, Santoro A. Drugs 2009，69(2) :223-240)。腎癌及肝癌均是轉(zhuǎn)移性極強(qiáng)的癌癥，其中腎癌的主要病理類(lèi)型是透明細(xì)胞癌(clear cell carcinoma)，其發(fā)病機(jī)制與VHL抑癌基因的突變相關(guān)。一旦VHL基因發(fā)生突變，即便在正常非缺氧生理狀態(tài)下，其編碼的氨基酸蛋白(PVHL)也會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-I a (hypoxia-induciblefactor-1 a，HIF-I a )的異常激活;HIF_1 a 再刺激 VEGF 與PDGF-^等細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)合成，參與腫瘤組織的新生血管生成。此外，大多數(shù)的腎癌具EGFR表達(dá)，且表達(dá)程度與預(yù)后相關(guān)，HIF-I a通過(guò)激活TGF-a產(chǎn)生自分泌作用與EGFR結(jié)合，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖與生存。無(wú)論何種生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合，通常均需通過(guò)Raf/MEK/ERK 通路發(fā)揮作用(GunaratnamL，et al. J Biol Chem. 2003,278:44966-44974)。早在1971年，Judah Folkman即提出血管生成理論(Angiogenesis)來(lái)解釋腫瘤的增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移(metastasis)。他們的實(shí)驗(yàn)顯示血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抑制劑，內(nèi)皮抑素(endostatin)與人血管抑素(angiostatin)可以抑制小鼠上腫瘤的增長(zhǎng)。他認(rèn)為腫瘤細(xì)胞在自身分裂繁殖到一定程度后(1-2立方毫米)，必須借助新生的腫瘤血管提供養(yǎng)分與氧氣來(lái)幫助其進(jìn)一步增長(zhǎng)與擴(kuò)散(Folkman J, Klagsbrun M. Science 1987, 235 (4787)442-7)。在血管形成過(guò)程中，癌細(xì)胞分泌出血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)與細(xì)胞摸上的受體(VEGFR)結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、繁殖；同時(shí)細(xì)胞釋放出蛋白水解酶(proteolytic enzymes)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)降解周?chē)|(zhì)，細(xì)胞得以前移、增長(zhǎng)、形成管道化血管環(huán)和新基底膜，最終形成新生血管。文獻(xiàn)進(jìn)一步顯示，多種不同的生長(zhǎng)因子同時(shí)參與新生腫瘤血管的形成；除VEGF外,還有血小板衍生生長(zhǎng)因子(Platelet-derivedgrowth factor, F1DGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast Growth Factor, FGF)等。癌細(xì)胞分泌的I3DGF和FGF等生長(zhǎng)因子通過(guò)招募和刺激纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、外膜細(xì)胞的生長(zhǎng)形成新的癌細(xì)胞血管基質(zhì)，幫助新生血管的形成。與正常血管不同，這種新生腫瘤血管往往結(jié)構(gòu)不規(guī)整，血管基質(zhì)不完善，滲透性高，所以腫瘤細(xì)胞得以滲透到血液中，擴(kuò)散并附著在身體的其它部位上生長(zhǎng)繁殖形成癌癥轉(zhuǎn)移(metastasis)。臨床研究證明，抑制這一過(guò)程能有效地阻止腫瘤的增長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者壽命(Folkman J. Scientific American1996,275(3) :150-4)。已知參與癌細(xì)胞新生血管形成的生長(zhǎng)因子受體有VEGFR-I (Flt-I)，VEGFR-2 (KDR,或Flk-I)，血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)受體PDGFR- a及PDGFR- ^，和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體FGFR1-4等；另一方面，結(jié)構(gòu)相似的VEGFR-3(Flt-4)受體主要參與新生淋巴管的形成(Lymphangiogenesis),在癌癥通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的過(guò)程中扮演重要的角色，這些受體都可以作為對(duì)抗實(shí)質(zhì)腫瘤增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)(Steven A. Stacker.Lymphangiogenesis in CancerMetastasis, Springer. 2009 pp. 27-)。綜上所述，最近二十年來(lái)人們對(duì)癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)、存活及轉(zhuǎn)移在分子層面上的認(rèn)識(shí)取得了非凡的進(jìn)步，更重要的是，多個(gè)臨床研究實(shí)例都證明了用小分子或大分子藥物抑制激酶或生長(zhǎng)因子來(lái)治療癌癥的療效；研究血管生成(Angiogenesis)的不懈努力也終于證明了抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子或者受體的臨床療效，從阻抗癌細(xì)胞周?chē)苄纬傻慕嵌葋?lái)延緩癌癥的增長(zhǎng)與擴(kuò)散，延長(zhǎng)患者壽命。
2001年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)酪氨酸激酶小分子抑制劑伊馬替尼(Imatinib)為慢性粒細(xì)胞白血病(慢性骨髓血癌，CML)的治療用藥(Gambacorti-Passerini C. Lancet 0ncology2008,9 (600) :600),伊馬替尼首次證明了激酶抑制劑治療癌癥的可行性，同時(shí)伊馬替尼顯示了相對(duì)于化學(xué)療法較低的藥物毒性，提高了患者的生活品質(zhì)。在分子層面，伊馬替尼通過(guò)拮抗白血病癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)的bcr-abl激酶，抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂；它同時(shí)也拮抗c-kit激酶的活性，并在臨床上顯示其對(duì)胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的療效，被批準(zhǔn)為胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤的治療用藥。幾年后，百時(shí)美-施貴寶和諾華又分別于2006年和2007年開(kāi)發(fā)了另外兩個(gè)慢性骨髓血癌治療用藥-達(dá)沙替尼(Dasatinib)和尼羅替尼(Nilotinib),而且兩者對(duì)抗伊馬替尼的病患也有良好的療效。由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的吉非替尼(Gefitinib)于2002年8月批準(zhǔn)在日本上市，作為非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療藥物吉非替尼尤其對(duì)亞洲吸煙男性非小細(xì)胞肺癌患者非常有效。2004年，基因泰克和OSI制藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)了厄洛替尼(erlotinib)，它的適用范圍更加廣泛，在全球七、八十個(gè)國(guó)家中被用作非小細(xì)胞肺癌一線(xiàn)治療、維持治療和序貫治療的藥物。吉非替尼和厄洛替尼均為表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑，拮抗細(xì)胞表面跨膜上EGFR受體與表皮生長(zhǎng)因子(EGF)的結(jié)合而抑制EGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)的Raf/MEK/ERK等信號(hào)通道(RaymondE,Faivre S, Armand J. Drugs2000,60 Suppl I :15-23 ;discussion 41-2) 同樣的原理，厄洛替尼也能有效地抑制胰腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療胰腺癌的靶向藥物。2006年,輝瑞與Sugene共同開(kāi)發(fā)了舒尼替尼(Sunitinib)。作為治療腎癌(RCC)的酪氨酸激酶小分子抑制劑，舒尼替尼通過(guò)拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VGEFR)，抑制癌細(xì)胞新生血管的形成來(lái)延緩癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。舒尼替尼同時(shí)也能抑制c-kit激酶的活性，被批準(zhǔn)為抗伊馬替尼胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤患者的治療用藥。由拜耳研發(fā)的索拉非尼(Sorafenib)通過(guò)同時(shí)拮抗RAF激酶、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VGEFR)及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(H)GFR-P )等多重途徑對(duì)抗癌癥的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，被FDA批準(zhǔn)為晚期腎癌及轉(zhuǎn)移性肝癌的治療藥物。索拉非尼對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的療效是肝癌治療領(lǐng)域的重大突破，肝癌是公認(rèn)最難治療，轉(zhuǎn)移性最強(qiáng)的癌癥之一(Escudier B，etal. (January 2007). N. Engl. J. Med. 356(2) :125-34 ;Keating GM, Santoro A. Drugs2009,69(2) :223-240)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K/AKT信號(hào)通道中一個(gè)多功能絲/蘇氨酸激酶，與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、存活及轉(zhuǎn)移都有直接的關(guān)聯(lián)(Rubio-Viqueira，B，HidalgoM. Curr. Opin. Investig. Drugs2006，7 :501-512)。mTOR 激酶在腎癌轉(zhuǎn)移中的作用尤其明顯，失控的mTOR引起細(xì)胞內(nèi)HIF-Ia濃度的提高，HIF-I a再誘發(fā)VGEF的合成，促進(jìn)癌細(xì)胞血管形成；另一方面，許多腎癌細(xì)胞由于VHL腫瘤抑制基因的突變或失去引起HIF-I a 分解的減少也提高 HIF-1 a 的濃度(Thomas GV. etal. Nature Medicine 2006，12 :122-127)。第一個(gè)臨床用mTOR抑制劑為美國(guó)惠氏制藥研發(fā)的雷帕霉素衍生物西羅莫司(Temsirolimus)，2007年被FDA批準(zhǔn)為腎癌的治療用藥。拉帕替尼(Lapatinib)是小分子酪氨酸激酶雙重抑制劑,它能同時(shí)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和ErbB2 (HER-2/neu)受體，大約有30 %左右的乳腺癌病患由于HER-2/neu原癌基因而產(chǎn)生過(guò)量的HER-2/neu受體。2007年，拉帕替尼被FDA批準(zhǔn)為乳腺癌組合療法用藥，2010年又被批準(zhǔn)為ER+/EGFR+/HER2+三重陽(yáng)性乳腺癌患者的一線(xiàn)用藥(Wood ERet al. Cancer research 2004,64 (18) :6652-9)。由于激酶的高度同源性及多樣性，目前研發(fā)的小分子抗癌藥物大多為多重激酶抑制劑，幸運(yùn)的是與以前擔(dān)心的不同，較低的激酶選擇性并沒(méi)有影響藥物的療效；相反，優(yōu)選的多重激酶抑制劑可能更利于對(duì)抗成因復(fù)雜，形式多樣的癌癥，并可一藥多用。與小分子激酶抑制劑多重性不同的是，大分子單克隆抗體通常是只針對(duì)細(xì)胞信號(hào)通道中單一靶點(diǎn)的特異抑制劑，多個(gè)臨床實(shí)例也已證明了特異性單克隆抗體治療癌癥的療效。1998年，曲妥珠單抗(Trastuzumab)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)為乳腺癌治療用藥，適用于過(guò)量表達(dá) HER-2/neu 的乳腺癌病患(Hudis, CA. N Engl J Med. 2007，357 (I) :39-51)。2004年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了貝伐單抗(Bevacizumab)與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物結(jié)合治療轉(zhuǎn)移性大腸癌(mCRC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。貝伐單抗特異性地結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VGEF)，抑制癌新生血管的形成,并能促進(jìn)化療藥物對(duì)癌癥組織的滲透(Los M et al. The 0ncologist2007,12(4) :443-50)。繼后，帕尼單抗(Panitumumab)和西妥昔單抗(cetuximab)也被批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性大腸癌用藥。與貝伐單抗不同，帕尼單抗和西妥昔單抗通過(guò)與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的結(jié)合來(lái)抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂的信號(hào)通道。西妥昔單抗(IgGl)與帕尼單抗(IgG2)分屬于免疫球蛋白的不同亞型，它們?cè)诳拱C(jī)理上存在細(xì)微的差別，除對(duì)大腸癌的療效外，施貴寶公司生產(chǎn)的西妥昔單抗也可治療頭頸癌。上述臨床實(shí)例全面證明了用激酶抑制劑拮抗癌細(xì)胞失控的信號(hào)通道，治療不同癌癥的可行性。然而，癌癥是最復(fù)雜的疾病之一，身體各個(gè)器官都可能通過(guò)各種機(jī)理形成結(jié)構(gòu)組織各異的癌癥，很多癌癥是由多個(gè)基因的同時(shí)突變?cè)斐?，而且同?lèi)癌癥也可由不同的癌變?cè)蛐纬傻取０┌Y成因機(jī)理的多元性，形式結(jié)構(gòu)的多樣性使它的治療一直以來(lái)充滿(mǎn)著各種挑戰(zhàn)，癌癥專(zhuān)家不得不普遍利用多種藥物的不同組合來(lái)對(duì)抗腫瘤頑疾；另一方面，癌癥也會(huì)對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抗藥性，所以有必要不斷地開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、功能各異、藥效更好的新型靶向藥物，根據(jù)信號(hào)通路和腫瘤遺傳學(xué)信息進(jìn)行藥物的優(yōu)選組合，提高癌癥治療的療效。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是腫瘤血管生成過(guò)程中最重要的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，腫瘤血管對(duì)VEGF高度敏感，在很多腫瘤細(xì)胞中VEGF mRNA濃度顯著地高于正常細(xì)胞，這些腫瘤包括肺癌(Mattern et al. Br. JCancer 1996, 73,93,1),甲狀腺癌(Viglietto et al.Oncogene 1995,11,1569),乳腺癌(Brown et al. Human Pathol. 1995, 26,86),胃腸癌(Brown et al. Cancer Res. 1993, 53,4727 ;Suzuki et al. CancerRes. 1996,56,3004),腎癌和膀胱癌(Brown et al. Am. J Palhol. 1993,143L1255),卵巢癌(Olson et al.Cancer Res. 1994,54,1255),宮頸癌(Guidi et al. J Nat，I Cancer30 Inst. 1995，87，12137)、以及血管肉瘤(Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995，73，859)和多種顱內(nèi)腫瘤(Plate et al. Nature 1992，359，845 ;Phillips et al. Int. J Oncol. 1993，2，913 ;Berkman et al. J Clin. Invest. , 1993，91 ; 153)。所以繼貝伐單抗、舒尼替尼、索拉非尼作為血管形成抑制劑成功地應(yīng)用于臨床以來(lái)，研發(fā)新型血管形成抑制劑(如VEGFR-2及PDGFR-^抑制劑等)作為廣譜抗癌藥物已成為十分熱門(mén)的領(lǐng)域，并已取得了新的、前景看好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。W0-2004007458公開(kāi)了一組2_烷胺煙酰胺衍生物作為VEGFR、PDGFRand Kit抑制齊U，在臨床三期試驗(yàn)中用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療，其它適應(yīng)癥包括實(shí)質(zhì)癌，胃腸癌，結(jié)腸直腸癌，內(nèi)分泌癌，乳腺癌及肺癌。W0-2004113304公開(kāi)了一組吲唑、苯并異唑及苯并噻唑衍生物作為CSFR-1、PDGFR、Flt3、Kit、VEGFR-I、VEGFR-2、VEGFR-3抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于治療肝癌，二期臨床用于非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，其它適應(yīng)癥還包括腎癌，急性髓樣白血病(AML)和骨髓增生異常綜合征(MDS)。W0-2000043366公開(kāi)了一組喹啉-脲衍生物作為Kit、PDGFR科受體、VEGFR-UVEGFR-2、VEGFR-3抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于治療腎癌，其它臨床實(shí)驗(yàn)包括乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，胃腸癌，非小細(xì)胞肺癌和肝癌等。 W0-200102369 公開(kāi)了一組吲唑衍生物作為 CSFR-I、PDGF, VEGF-I、VEGF-2 及VEGF-3抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于治療腎癌，二期臨床實(shí)驗(yàn)包括間皮癌，血管肉瘤，腎上腺皮質(zhì)腺癌和肝癌等。W0-200232872 公開(kāi)了一組新型喹啉-脲衍生物作為 VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR 1-4及RET抑制劑，在臨床三期試驗(yàn)中用于甲狀腺癌的治療，二期臨床實(shí)驗(yàn)包括肝癌，子宮內(nèi)膜癌，黑素瘤，腎癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤。W0-2003082272公開(kāi)了一組芳胺苯并咪唑類(lèi)化合物作為Raf，VEGFR-2，PDGFR-3及Kit抑制劑用于治療黑素瘤。中國(guó)專(zhuān)利CN101475513A，CN101260106A 和 CN101735215A 也公開(kāi)了三種 raf 激酶抑制劑雙芳基脲類(lèi)化合物在治療癌癥上的用途。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及治療患者的方法，該方法包括向患者施用抑制VEGFR-2等激酶有效量的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種抑制VEGFR-2等激酶的3_氯-及3_甲氧基-N-甲基_2_吡啶酰胺化合物，其為通式(I)所描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式(I)(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于鹵素選自氟、氯、溴或碘。
3.下述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -(4-((3-氯-2-甲基氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((3-(3-氯-2-甲基氨基甲?；?_4_吡啶基氧)苯基)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -(4-((3-甲氧基-2-甲基氨基甲酰基)_4_吡啶基氧)苯基)脲； N-(4-氯-3-三氟甲基)苯基-N’ -((3-(3-甲氧基-2-甲基氨基甲?；?_4_吡啶基氧)苯基)脲。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物，它是式(I)(II)化合物藥學(xué)上可接受的鹽，選自 a)有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的堿式鹽，所述有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸，磷酸、甲磺酸、三氟磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、I-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸，三氟乙酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸，苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸；和 b)含陽(yáng)離子的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，所述陽(yáng)離子選自堿金屬陽(yáng)離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨離子、脂族取代的銨離子或芳族取代的銨離子。
5.用于治療癌癥的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和生理上合適的載體。
6.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造抑制VEGFR-2等激酶介導(dǎo)疾病的藥物的用途。
7.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造抑制VEGFR-2等激酶介導(dǎo)的癌性細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
8.權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥疾病藥物上的用途。
9.權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的癌癥是實(shí)質(zhì)癌、腎癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、白血病、腺癌、黑素瘤、胃腸癌，結(jié)腸直腸癌、內(nèi)分泌癌、腎癌、急性髓樣白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、間皮癌、血管肉瘤、腎上腺皮質(zhì)腺癌、子宮內(nèi)膜癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
10.權(quán)利要求8所述的用途，其中所述癌癥是腎癌、肝癌、肺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃腸癌、乳腺癌、胃腸癌及血管肉瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-氯-及3-甲氧基-N-甲基-2-吡啶酰胺化合物及其作為抗癌藥物的應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種抑制VEGER-2等激酶的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們用于制備治療VEGER-2等激酶所介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。其中A選自氯或甲氧基；R1、R2和R3選自鹵素、氰基、羥基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、取代或未取代的C1-C6直鏈、C1-C6支鏈烷基、C6-C10環(huán)烷基、C6-C10芳基、C6-C10雜芳基或含有一個(gè)或多個(gè)選自N、S、O原子的C6-C10雜環(huán)基；所述取代基選自氨基、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、巰基、C1-C6烷硫基、鹵素-C1-C6烷硫基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、雜芳基C1-C6烷基、C1-C6烷?；虬被柞；?。
文檔編號(hào)A61P35/04GK102731385SQ201110087850
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月8日
發(fā)明者宋述強(qiáng), 張世喜, 譚玉婷 申請(qǐng)人:湖南有色凱鉑生物藥業(yè)有限公司