專利名稱：治療胰腺癌的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總而言之涉及到治療癌癥尤其是治療胰腺癌的方法。
背景技術(shù)：
胰腺癌是最致命的癌癥之一。在美國，每年超過40，000人被診斷為胰腺癌，而診斷后能存活5年以上的不足5%。低存活率在很大程度上由于大部分胰腺癌直到晚期才被診斷出來。胰腺癌在早期通常無癥狀，而后期癥狀不明顯且多樣化，致使早期診斷困難。治療胰腺癌的可選方案有限。手術(shù)及放療方案可以用于治療早期胰腺癌，但對晚期及復(fù)發(fā)性胰腺癌幾乎無效。每周一次吉西他濱靜脈給藥已證明有效，已在1998年被美國FDA批準(zhǔn)。美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)激酶抑制物埃羅替尼和吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用在之前沒有接受過化學(xué)治療的晚期胰腺癌患者中。然而，得益于埃羅替尼的整體平均存活期不超過4周。 Moore et al. , J.Clin. Oncol. ,25(15) : 1960-6 (2007)。吲唑反式-[四氯二 (1H-吲唑)釕(III)酸]和反式-[四氯二 (1H-吲唑)釕(III)酸鈉]已證明在大腸癌細胞系SW480和HT29中能有效殺死腫瘤細胞。Kapitza etal.，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，131 (2) : 101-10 (2005)。然而，是否在治療胰腺癌中有效還未知。發(fā)明簡介現(xiàn)已證明，反式_[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]化合物在治療胰腺癌時特別有效，同時也驚人地發(fā)現(xiàn)，反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]化合物對如吉西他濱和埃羅替尼敏感及不敏感的胰腺癌細胞系有相同療效。因此，一方面，本發(fā)明提供了一種治療胰腺癌的方法，包括治療確診為胰腺癌的患者，并給患者攝入有效治療劑量的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]或藥學(xué)上可接受的鹽類。另一方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)防或延遲胰腺癌發(fā)生的方法，包括給被鑒定需要預(yù)防或延遲胰腺癌的發(fā)生的患者攝入有效預(yù)防劑量的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或藥學(xué)上可接受的鹽類。本發(fā)明進一步提供了使用反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]或藥學(xué)上可接受的鹽類制造一種用于治療、預(yù)防及延遲胰腺癌的藥物的用途。另一方面，本發(fā)明提供了一種治療抵抗型胰腺癌的方法，包括鑒定患有抵抗型胰腺癌的患者，并施用有效治療劑量的反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]治療患者。在具體實施方案中，胰腺癌患者對下列治療藥物中一種或多種具有抗性吉西他濱，埃羅替尼，絲裂霉素C和鉬類。本發(fā)明的以上所述及其它優(yōu)點和特征以及實現(xiàn)這些特征和優(yōu)勢的方式，在考慮下面有關(guān)本發(fā)明的詳細描述以及所附的表現(xiàn)優(yōu)選范例性實施方案的例子之后將會更加明了。


圖I是一個曲線圖顯示反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]在胰腺癌細胞系MIA PaCa2三維腫瘤模型中的劑量依賴生長抑制(MTT試驗)(HuBiogel，VivoBiosciences, Birmingham, AL)。發(fā)明詳沭本發(fā)明至少在一定程度上是基于反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]化合物能特別有效治療胰腺癌這個發(fā)現(xiàn)，因此，本發(fā)明的第一方面是提供了一種治療胰腺癌的方法。具體來講，本方法包括施用有效治療劑量的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或其適合藥用的鹽類來治療胰腺癌患者。換而言之，本發(fā)明提供了反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或其適合藥用的鹽類在制備用于治療被鑒定或診斷為胰腺癌的患者中的用途。在各種體現(xiàn)本發(fā)明這方面的實施方案中，這種治療方法也可以選擇包括一個診斷或鑒定胰腺癌患者的步驟。然后給被鑒定的患者治療或攝入有效治療劑量的反式-[四氯 二(1H-B引唑)釕(III)酸](例如反式-[四氯二(1H-B引唑)釕(III)酸鈉]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])。胰腺癌可以使用常規(guī)方法得到診斷，其中應(yīng)用的技術(shù)可以包括超聲波，CT掃描，MRI，超聲內(nèi)鏡，CA 19-9篩檢(糖抗原19. 9)，及活檢(例如經(jīng)皮穿刺活檢)。另外，驚人地發(fā)現(xiàn)，反式_[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]化合物對如吉西他濱和埃羅替尼敏感或不敏感的胰腺癌有相同的效用。因此，本發(fā)明也提供了一種治療抵抗型胰腺癌的方法，包括使用有效治療劑量的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸](例如反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉])或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]來治療抵抗型胰腺癌患者。在具體實施方案中，胰腺癌患者對包括吉西他濱、埃羅替尼、絲裂霉素C、鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、多烯紫杉醇、5-FU、卡培他濱這組藥物中的一種或多種的治療方案有抵抗性。換而言之，本發(fā)明提供一種反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或藥學(xué)上可接受的鹽類(例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])在制備一種藥物中的用途，此藥物可以用來治療抵抗性胰腺癌，例如對吉西他濱、埃羅替尼、多烯紫杉醇、絲裂霉素C、鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、5-FU、卡培他濱這組藥物中的一種或多種藥物有抵抗性的胰腺癌。此處使用的“抵抗性胰腺癌”這個術(shù)語，指的是對一種抗腫瘤治療(不含反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸])沒有有效反應(yīng)，或?qū)σ环N抗腫瘤治療(不含反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸])有效反應(yīng)后又發(fā)生復(fù)發(fā)、重返的胰腺癌。因此，此處使用的“對一種治療方案有抵抗性的胰腺癌”，是指這種胰腺癌對這種治療方案沒有應(yīng)答或有抗性，或者對這種治療有應(yīng)答之后又發(fā)生復(fù)發(fā)。因此，在一些實施方案中，在本發(fā)明提到的方法中，反式_[四氯二(1Η-Π引唑)釕(III)酸]或藥學(xué)上可接受的鹽類可以用來治療那些包含下列的一種或多種藥物的治療方案有抵抗性的胰腺癌患者，這些藥物包括吉西他濱、埃羅替尼、絲裂霉素C、多烯紫杉醇、鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、5-FU及卡培他濱。換而言之,本方法可以用于治療曾經(jīng)使用包括吉西他濱、埃羅替尼、絲裂霉素C、多烯紫杉醇、鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、5-FU及卡培他濱在內(nèi)的藥物中一種或多種藥物進行治療，但其胰腺癌對治療沒有有效反應(yīng)或進展為對此藥物有抗藥性的胰腺癌患者。在其他實施方案中，本方法被用于治療曾經(jīng)使用包括吉西他濱、埃羅替尼、絲裂霉素C、多烯紫杉醇、鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、5-FU及卡培他濱在內(nèi)的藥物中一種或多種藥物進行治療，但其胰腺癌再次復(fù)發(fā)的胰腺癌患者，也就是說，胰腺癌患者先前用一種或多種藥物進行治療，其癌細胞起初對先前的一種或多種藥物治療敏感，但隨后卻發(fā)生復(fù)發(fā)。在具體實施方案中，反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]用于治療那些先前接受過吉西他濱治療的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌細胞對一種包含吉西他濱的治療方案有抗藥性或者治療后有復(fù)發(fā)。在其他實施方案中，反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]用于治療那些先前接受過埃羅替尼治療的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌細胞對一種包含埃羅替尼的治療方案有抗性或者治療后有復(fù)發(fā)。仍然在其它具體實施方案中，反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]用于治療那些先前接受過具有細胞毒性的鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬，吡鉬)的治療的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌細胞對具有細胞毒性的鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬，吡鉬)有抗藥性或者治療后有復(fù)發(fā)。仍然在其它具體實施方案中，反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]用于治療那些先前接受過5-FU或卡培他濱的治療的胰腺癌患者，也就是患者的胰腺癌細胞對5-FU或卡培他濱有抗藥性或者治療后有復(fù)發(fā)。

為了檢測抵抗性胰腺癌，可以通過仔細監(jiān)控經(jīng)歷過初始治療的患者的抗性、無應(yīng)答性、或復(fù)發(fā)性的征兆。這可以通過監(jiān)測患者的惡性腫瘤對初始治療的反應(yīng)，例如，治療可以包括吉西他濱、埃羅替尼、絲裂霉素C、多烯紫杉醇、鉬類(例如順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、5-FU及卡培他濱中的一種或幾種。癌癥對初始治療的反應(yīng)、無反應(yīng)、或復(fù)發(fā)可以由任何合適的已熟練應(yīng)用方法來檢測確定。例如,可以通過評估腫瘤的大小和數(shù)目來確定,腫瘤大小或數(shù)目的增加表明腫瘤對化療沒有反應(yīng)，或說明發(fā)生復(fù)發(fā)，做出確定的依據(jù)可以是Therasse et al, J. Natl. Cancer Inst. 92:205-216 (2000)詳細描述的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(“RECIST”)。依照本發(fā)明的另一方面，提供了一種預(yù)防或延遲胰腺癌發(fā)病，或預(yù)防或延遲胰腺癌復(fù)發(fā)的方法，包括給需要預(yù)防或延遲的患者攝入有效預(yù)防劑量的適合藥用的反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽](例如反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]。現(xiàn)在已知，帶有慢性胰腺炎的人群，有發(fā)展成胰腺癌的更高風(fēng)險。另外，患有遺傳綜合征的人群，也有發(fā)展為胰腺癌的更高風(fēng)險，這里的遺傳綜合征包括BRCA2或PALB2基因多在常染色體發(fā)生遺傳突變的常染色體隱性毛細管擴張失調(diào)癥，STKll突變引起的黑斑息肉綜合征，遺傳型非息肉性大腸癌(HNPCC)，家族性腺瘤息肉病(FAP)，CDKN2A基因突變導(dǎo)致的家族性非典型性多處黑色素瘤胰腺癌綜合征(FAMM-PC)。這些人可以應(yīng)用本發(fā)明提供的方法，通過攝入一種有效預(yù)防劑量的、適合藥用的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽]，例如反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸堿金屬鹽](例如，反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])來預(yù)防或延遲胰腺癌的發(fā)生。另外，具有胰腺癌家族史的患者也可以鑒別出來然后通過使用本發(fā)明提供的方法預(yù)防或延遲胰腺癌的發(fā)生。為了預(yù)防或延遲胰腺癌的復(fù)發(fā)，已經(jīng)接受過治療并且得到緩解，或病情穩(wěn)定，或處于無進展?fàn)顟B(tài)的胰腺癌患者，可以用有效預(yù)防劑量的、適合藥用的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽]，例如反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸堿金屬鹽](例如，反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])進行治療，能夠有效預(yù)防或延遲胰腺癌的復(fù)發(fā)。在本發(fā)明中，胰腺癌指的是外分泌性胰腺癌，如腺癌，腺鱗癌，印戒細胞癌，肝樣腺癌，膠質(zhì)癌，未分化癌，破骨細胞樣巨細胞的未分化癌.此處用到的短語“用……治療……”或它的改述，意思是給患者攝入一種化合物或弓丨起患者體內(nèi)一種化合物的形成。依照本發(fā)明提供的方法，胰腺癌可以用一種有效治療劑量的適合藥用的反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鹽](例如反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])治療，這類藥物可以單獨使用，也可以與一種或幾種其它抗癌藥物聯(lián)合使用。實施例中藥學(xué)上可接受的鹽類包括堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)，吲唑鹽等。堿金屬鹽優(yōu)選的反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]鈉鹽(也就 是說反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]或反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鉀])非常有效。反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸堿金屬鹽]類可以使用任何已知的工藝方法來制備，例如，PCT申請公開號NO.W0/2008/154553公開了一種制備反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]的方法。美國專利號No. 7，338，946公開了吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]的制備方法和含有吲唑鹽的配方。藥用化合物，例如藥用的反式-[四氯二(1Η-Π引唑)釕(III)酸鈉](反式_[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])，可以靜脈注射或任何其它適當(dāng)?shù)姆绞絹斫o藥，根據(jù)總體重O. Ι-lOOOmg/kg的劑量給藥。藥物的有效成分可以一次給足，也可以分成若干份小劑量按照預(yù)先設(shè)定的時間間隔給藥，例如一天一次或兩天一次。應(yīng)該知道以上提到的劑量范圍只是作為示范，而無意限制本發(fā)明的范圍?；钚曰衔锏挠行е委焺┝靠梢噪S各種因素變化包括但不限于，使用的化合物的活性，活性化合物在患者體內(nèi)的穩(wěn)定性，需緩解的病癥的嚴(yán)重程度，待治療患者的總體重，給藥途徑，機體對有效化合物的吸收、分布、排泄的程度，患者年齡及敏感性，等等，這些對熟練的技術(shù)人員來說是顯而易見的。給藥量可以根據(jù)各種因素隨著時間變化而調(diào)整。依照本發(fā)明，它提供了適合藥用的反式_[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鹽]化合物(例如，反式_[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]堿金屬鹽如反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]，反式_[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鉀]，或吲唑反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸])用于制備治療胰腺癌的藥物的用途，這類藥物可以是注射類藥物，例如可適合于靜脈內(nèi)注射，動脈內(nèi)注射，真皮內(nèi)注射或肌肉注射?？捎玫淖⑸鋭┑男问娇梢允穷I(lǐng)域內(nèi)所熟知，例如以緩沖液或懸浮液的形式。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥用組裝，其中包括一種單位劑型的含有反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽]的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽類(例如，反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]堿金屬鹽如反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]，反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鉀]，或吲唑反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸])，以及選擇性地根據(jù)本發(fā)明中的方法編制使用說明書，例如治療、預(yù)防或延遲胰腺癌的發(fā)生，或預(yù)防、延遲胰腺癌的復(fù)發(fā)，或治療抵抗性胰腺癌。本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員應(yīng)該明白，這種單位劑型中治療用化合物的含量取決于本發(fā)明的方法中用于治療患者的藥物劑量。此藥用組裝中，含有反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鹽]的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽類(例如，反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸]堿金屬鹽如反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]，反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鉀]，或吲唑反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸])，可以以一定的劑量，如25mg，以凍干粉形式存儲于安瓿瓶中。在診所里，根據(jù)本發(fā)明，凍干粉可以經(jīng)過溶解在緩沖液中，再給需要接受治療的患者攝入.
實施例在來源于MIA PaCa2胰腺癌細胞系的三維腫瘤模型中檢測化合物反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]。具體來說，細胞被胰蛋白酶處理，洗脫，以臺盼蘭排除法計數(shù)。按照10 μ I (4mg/mL)HuBiogel 20，000細胞標(biāo)準(zhǔn)混合(參考美國專利申請案序列號No. 10/546，506，在此通過引用結(jié)合到文中)，以準(zhǔn)備腫瘤磁珠。在多孔板中以完全培養(yǎng)基(10%FBS)在37°C，+5%C02下培育3-D腫瘤磁珠72小時。以各種濃度實驗化合物反式_[四氯二(1H-卩引唑)釕(III)酸鈉]或空白對照(DMSO)處理微型腫瘤(在培養(yǎng)液中，DMSO終 濃度O. 2-0. 3%)。棄去培養(yǎng)液，以含藥物或DMSO的新鮮培養(yǎng)基替換，反復(fù)藥物處理。在第3天，進行MTT實驗和鈣黃綠素AM (Calcein AM)活細胞染色(每試驗組5個磁珠)。在活細胞染色/成像分析中，反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸鈉]顯示劑量依賴性腫瘤殺傷功效，顯著抑制腫瘤增殖活性。參考圖I。MS-Excel程序進行數(shù)據(jù)組的統(tǒng)計分析(平均值，T-test，GI-50)。T-test結(jié)果如下表I所示。GI-50均值是35. 73 μ M (生長抑制50%時所需的藥物濃度)。表I
權(quán)利要求
1.有效治療劑量的反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療胰腺癌的藥物中的應(yīng)用。
2.有效治療劑量的反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或藥學(xué)可接受的鹽在制備用于預(yù)防或延遲胰腺癌發(fā)生的藥物中的應(yīng)用。
3.有效治療劑量的反式_[四氯二(1H-吲唑)釕(III)酸]或藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療、預(yù)防或延遲抵抗性胰腺癌發(fā)生的藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求3中的用途，其中所述患者對包含吉西他濱或埃羅替尼或同時包含兩者的治療方案有抵抗性。
5.權(quán)利要求3的用途，其中所指患者經(jīng)包含吉西他濱或埃羅替尼或同時包含兩者的治療方案治療但無反應(yīng)。
6.權(quán)利要求3的用途，其中所指胰腺癌患者在包含吉西他濱或埃羅替尼或同時包含兩者的治療方案治療后復(fù)發(fā)。
7.權(quán)利要求4-6中的任何一項，其中所指的使用過的治療方案包含吉西他濱。
8.權(quán)利要求4-6中的任何一項，其中所指的使用過的治療方案包括埃羅替尼。
9.權(quán)利要求1-8中的任何一項，其中所指的藥學(xué)上可接受鹽是反式-[四氯二(1H-吲唑)釕(III)堿金屬鹽]是反式-[四氯二(1H-噴唑)釕(III)酸鈉]。
全文摘要
本說明書揭示了一種治療胰腺癌的方法，給一個需要治療的病人攝入一種釕絡(luò)合物的鹽。
文檔編號A61P35/00GK102883720SQ201080063749
公開日2013年1月16日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者胡適滿·謝希巴拉德朗 申請人:尼基制藥公司