專利名稱：亞硝酸鹽/酯的藥物制劑以及其應(yīng)用的制作方法
亞硝酸鹽/酯的藥物制劑以及其應(yīng)用相關(guān)申請(qǐng)的引用本申請(qǐng)要求于2009年10月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/251，483的權(quán)益，由此將其通過(guò)參考并入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及亞硝酸鹽/酯(nitrite)的藥物組合物和這些組合物的醫(yī)藥應(yīng)用。慢性組織缺血，即對(duì)組織供血的持續(xù)限制，能夠削弱組織機(jī)能并導(dǎo)致組織和器官損傷，從而顯著地推進(jìn)人類發(fā)病率和死亡率。慢性組織缺血可以源自導(dǎo)致對(duì)組織供血持續(xù)或重復(fù)限制的任何寬范圍的醫(yī)學(xué)疾患，例如疾病，如外周動(dòng)脈疾病、I型或2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、間歇性跋行、急性肢體缺血疾病(critical limb ischemicdisease)、卒中、心肌梗死、炎性腸病、以及周圍神經(jīng)??；跌打損傷，如創(chuàng)傷、燒傷、撕裂傷、挫傷、骨折、感染或手術(shù)過(guò)程；先天性畸形，如疝氣、心臟缺陷和腸胃缺陷。因此，慢性組織缺血可以在各種組織類型中發(fā)生，包括，例如，骨骼肌、平滑肌、心肌、神經(jīng)組織、皮膚、間質(zhì)組織、結(jié)締組織、腸胃組織以及骨。因此，對(duì)于恢復(fù)患部供血的治療策略存在持續(xù)的需求。

發(fā)明內(nèi)容
一般而言，在第一方面，本發(fā)明的特征在于包含有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及藥用賦形劑的藥物組合物。期望地，給予人藥物組合物，產(chǎn)生被維持在O. 05 μ M至10 μ M之間(例如在O. I μ M至10 μ Μ、0· 5 μ M至5 μ Μ、0· I μ M至3 μ M或O. I μ M至I μ M之間)的亞硝酸根離子血漿濃度可達(dá)14個(gè)小時(shí)。在其他實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯以O(shè). I μ g-10mg/kg人重量之間(例如 I μ g-5mg/kg、0. 05_10mg/kg、0· l_5mg/kg、0. 5_5mg/kg、0. 5_3mg/kg、0. 1-1. 5mg/kg、0. 1-0. 35mg/kg、0. 35-0. 75mg/kg或0. 75-lmg/kg之間)的劑量給予。還在其他實(shí)施方式中，劑量是 O. 25mg/kg、0. 5mg/kg 或 lmg/kg。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物包含O. 5-5. Ommol (例如I. 0-4. Ommol)的亞硝酸根離子(NO2 )。在其他實(shí)施方式中，亞硝酸根離子作為NaN02、KNO2或精氨酸亞硝酸鹽/酯(arginine nitrite)提供。在一些實(shí)施方式中，亞硝酸根離子作為NaNO2提供。還在其他實(shí)施方式中，藥物組合物被配制用于口服給藥。在另外的實(shí)施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。在其他實(shí)施方式中，藥物組合物包括賦形劑，該賦形劑是堿化劑(堿性劑，alkanizing agent),助流劑,潤(rùn)滑劑,填充劑，包含纖維素、或聚乙二醇的聚合物，或它們的任意組合。還在其他實(shí)施方式中，藥物組合物包含用于延時(shí)釋放無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑(如PH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物)，使得在口服給予人類對(duì)象時(shí)，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在該對(duì)象的胃中釋放。在另外的實(shí)施方式中，腸溶衣包含用于延時(shí)釋放無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑。在一些實(shí)施方式中，藥用賦形劑是乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetatephthalate, CAP)、偏苯三酸纖維素(cellulose trimelIitate)、輕丙基甲基纖維素乙酸琥拍酸酉旨(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、或 Eudragit ⑧ L 或 S。在另外的實(shí)施方式中，藥物組合物進(jìn)一步包含聚乙二醇和/或增塑劑。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物是多顆粒劑型。在一些實(shí)施方式中，多顆粒劑型包括丸劑或顆粒劑。在另外的實(shí)施方式中，丸劑或顆粒劑涂有包含可生物降解的聚合物(例如多糖，如藻酸鹽、果膠、角叉菜膠、殼聚糖、葡聚糖、紫膠或黃原膠、或它們的任意混合物)的包衣層。在第二方面，本發(fā)明涉及配制用于口服給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及用·于延時(shí)釋放無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑，使得在口服給予人類對(duì)象時(shí)，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在該對(duì)象的胃中釋放。在一些實(shí)施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。在第三方面，本發(fā)明的特征在于適于口服給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物、或前藥；以及(b)腸溶衣層。期望地，配制藥物組合物使得在給予人類對(duì)象時(shí)，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在該對(duì)象的胃中釋放。在一些實(shí)施方式中，給予人所述藥物組合物產(chǎn)生維持在0. 05 μ M至10 μ M之間(例如在0. ΙμΜ至10μΜ、0· 5μΜ至5μΜ、0· ΙμΜ至3μΜ或Ο.ΙμΜ至ΙμΜ之間)的血漿濃度。在其他實(shí)施方式中，無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯以0. 1μ g-10mg/kg人重量之間(例如 I μ g-5mg/kg、0. 05_10mg/kg、0· l_5mg/kg、0. 5_5mg/kg、0. 5_3mg/kg、0. 1-1. 5mg/kg、0. l-o. 35mg/kg、0. 35-0. 75mg/kg或0. 75-lmg/kg之間)的劑量給予。在另外的實(shí)施方式中，劑量是 0. 25mg/kg、0. 5mg/kg 或 lmg/kg。還在其他實(shí)施方式中，藥物組合物包含0. 5-5. Ommol (例如I. 0-4. Ommol)的亞硝酸根尚子(NO2 )。在一些實(shí)施方式中，亞硝酸根離子作為NaN02、KNO2或精氨酸亞硝酸鹽/酯提供。在另外的實(shí)施方式中，亞硝酸根離子是作為NaNO2提供。在其他實(shí)施方式中，腸溶衣層包含作為pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物的藥用賦形劑。還在其他實(shí)施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。在前述的任何方面，亞硝酸根離子的血漿濃度被維持可達(dá)14個(gè)小時(shí)(例如4-14個(gè)小時(shí)、6-12個(gè)小時(shí)或6-10個(gè)小時(shí))的期間。所維持的血漿濃度的期間可以發(fā)生在例如峰值血漿濃度的時(shí)間過(guò)程中和/或之后。在一些實(shí)施方式中，在第一小時(shí)內(nèi)釋放30-50%的亞硝酸根離子，并且在之后的2-14小時(shí)內(nèi)釋放剩余的硝酸根離子(nitrate ion)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征在于一種用于在人中治療或預(yù)防慢性組織缺血的方法。希望地，該方法包括給予人本文中所描述的任意藥物組合物。在一些實(shí)施方式中，給予是口服。還在另一個(gè)方面，本發(fā)明的特征在于一種補(bǔ)充在患者中發(fā)現(xiàn)的循環(huán)亞硝酸鹽/酯缺乏的方法，其中所述方法包括給予人本文中所描述的任意藥物組合物。
本發(fā)明涉及亞硝酸鹽/酯(例如無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯)的藥物組合物以及這些組合物在用于治療慢性組織缺血，包括與疾病、創(chuàng)傷或先天性缺陷有關(guān)的慢性組織缺血中的應(yīng)用。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“延時(shí)釋放”指的是藥物制劑，例如口服給予的制劑，其基本上完整地通過(guò)胃，并在小腸和/或大腸(例如結(jié)腸)中溶解。在一些實(shí)施方式中，活性劑(例如如本文中所描述的亞硝酸鹽/酯)的延時(shí)釋放由使用口服法(例如口服劑型)的腸溶衣所產(chǎn)生。如本文中使用的術(shù)語(yǔ)藥劑的“有效量”是足以實(shí)現(xiàn)有利的或期望的結(jié)果如臨床結(jié)果的量，并且同樣，“有效量”取決于應(yīng)用它的上下文(context)。術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)的釋放”或“持續(xù)釋放”可互換地指與相同藥物的即釋制劑相比，提供在延長(zhǎng)的時(shí)期(例如6-12個(gè)小時(shí)或更多)內(nèi)逐漸釋放藥物的藥物制劑。優(yōu)選地，盡管不一定，產(chǎn)生在治療水平之內(nèi)并且落在例如在O. 05-10 μ M、0. 1-10 μ M、0. 1_5· 0 μ M或0· 1-1 μ M之間的峰值血漿濃度范圍內(nèi)的在延長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)藥物的基本上恒定的血液水平。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“被制劑用于腸釋放”和“腸制劑”指的是能夠避免在胃的高酸(低pH)環(huán)境中溶解的用于口服給藥的藥物組合物，例如口服劑型。腸制劑可以通過(guò)例如將對(duì)在胃液中的溶解有抗性的聚合物加入到藥物組合物中而獲得。在一些實(shí)施方式中，聚合物具有用于溶解的在大約5. O至7. O范圍內(nèi)的最適宜的pH (“pH敏感的聚合物”)。示例性聚合物包括已知商品名為Eudragit (例如Eudragit LlOO、Eudragit SlOO、Eudragit L_30D、Eudragit FS 30D、和 Eudragit L100-55)的甲基丙烯酸酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、乙酸偏苯三酸纖維素(celluloseacetate trimellitiate)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)(例如Coateric )、輕乙基纖維素鄰苯二甲酸酷(hydroxyethylcellulose phthalate)、輕丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)、或紫膠、或它們的水分散體。這些聚合物的水分散體包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(Aquateric )或紫膠(例如MarCoat 125和125N)的分散體。腸制劑與即釋制劑相比，減少了釋放到胃里的給藥劑量的百分比至少50%、60%、70%、80%、90%、95%、或甚至98%。在這樣的聚合物涂覆片劑或膠囊劑時(shí)，該包衣也稱為“腸溶衣”。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”，表示包含本文中所描述的化合物(例如無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其任意藥用鹽、溶劑合物、或前藥)、與藥用賦形劑一起配制、并且典型地經(jīng)政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)作為用于治療哺乳動(dòng)物的疾病的部分治療方案而制造或銷售的組合物。藥物組合物可以被制劑，例如，用于以單位劑型的口服給藥(例如片齊 、膠囊齊 、囊片(caplet)、囊形片(gelcap)或糖衆(zhòng)劑)；用于局部給藥(例如作為乳劑、凝膠劑、洗劑或軟膏劑);用于靜脈內(nèi)給藥(例如作為不含顆粒栓塞物(particulate emboli)并在適于靜脈內(nèi)使用的溶劑系統(tǒng)中的滅菌溶液)；或以本文中所描述的任何其它制劑來(lái)配制。如本文中使用的，“藥用賦形劑”是指除本文中所描述的化合物之外的并且具有在患者中是無(wú)毒的和非炎性的性質(zhì)的任意成分(例如，能夠混懸或溶解活性化合物的載體)。賦形劑可包括，例如抗粘著劑、抗氧化劑、粘合劑、包衣、助壓劑(compression aid)、崩解齊U、染料(顏料)、軟化劑、乳化劑、填料(稀釋劑)、成膜劑或包衣、香料、香氣劑(fragrance)、助流劑(流動(dòng)增強(qiáng)劑)、潤(rùn)滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、混懸劑或分散劑、甜味劑或結(jié)合水。示例性賦形劑包括，但不限于丁羥甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元的)、硬脂酸鈣、交聯(lián)羧甲纖維素、交聯(lián)聚乙烯卩比咯烷酮、檸檬酸、交聚維酮、半胱氨酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纖維素、尼泊金甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、預(yù)膠化淀粉、尼泊金丙酯、棕櫚酸視黃酯、紫膠、二氧化硅、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C、以及木糖醇。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“藥用前藥”表示本發(fā)明的化合物的那些前藥，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動(dòng)物的組織接觸，無(wú)異常毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱，并且對(duì)于它們的預(yù)期應(yīng)用是有效的，以及在可能的情況下作為本發(fā)明化合物的兩性離子形式。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”表示在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人和動(dòng)物的組織接觸，沒(méi)有異常毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)等，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱的那些鹽類。藥用鹽在本領(lǐng)域中是熟知的。例如，藥用鹽被描述在Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977 和在 Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, andUse, (Eds. P. H. Stahl and C. G. Wermuth)，Wiley-VCH, 2008 中。鹽類可以在本發(fā)明化合物的最后分離和純化期間以原位制備或單獨(dú)地通過(guò)使游離堿基團(tuán)與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)而制備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿或堿土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等的鹽，以及無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的鹽。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“藥用溶劑合物”或“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物，其中晶格中并入有適合溶劑的分子。合適的溶劑在給藥劑量下是生理容許的。例如，可以通過(guò)由包含有機(jī)溶劑、水或其混合物的溶液的結(jié)晶、重結(jié)晶或沉淀來(lái)制備溶劑合物。合適的溶劑的實(shí)例是乙醇、水(例如、一水合物、二水合物和三水合物)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜(DMS0)、N，N’ - 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N，- 二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)、1，3- 二甲基-3，4，5，6-四氫-2_(1H)-嘧啶酮(DMPU)、乙腈(ACN)、丙二醇、乙酸乙酯、苯甲醇、2-吡咯烷酮、苯甲酸芐酯等。在水是溶劑時(shí)，溶劑合物稱為“水合物”。如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指防止本文中所描述的疾病、紊亂或疾患(例如慢性組織缺血)的一種或多種癥狀或病癥(condition)的預(yù)防性治療或治療。可以例如在先于疾病、紊亂或疾患發(fā)作的事件之前(“預(yù)暴露預(yù)防”)或之后(“后暴露預(yù)防”)開始治療。包括給予本發(fā)明化合物或其藥物組合物的治療可以是急性的、短期的或慢性的。所給藥的劑量可以在預(yù)防治療的過(guò)程中變化。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“前藥”代表在體內(nèi)快速地轉(zhuǎn)變?yōu)樯鲜降哪阁w化合物的化合物。前藥還包括生物等價(jià)的化合物，其在給予人時(shí)，導(dǎo)致體內(nèi)形成亞硝酸根離子(no2_)或氧化亞氮(NO)。在T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14of the A. C. S. Symposium Series 和 Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers inDrug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 中提供了全面討論，將其各自通過(guò)參考并入本文中。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物的前藥是藥用的，如在EP 1336602A1中描述的那些的，將其通過(guò)參考并入本文中。如本文中使用的，并且在本領(lǐng)域中也理解的，“治療”是用于獲得有利的或期望的結(jié)果(如臨床結(jié)果)的方法。有利的或期望的結(jié)果可以包括，但不限于，一種或多種的癥狀或病癥的減輕或改善；疾病、紊亂或疾患的程度的減小；疾病、紊亂或疾患狀態(tài)的穩(wěn)定(即不惡化)；預(yù)防疾病、紊亂或疾患的傳播；推遲或減慢疾病、紊亂或疾患的發(fā)展；疾病、紊亂或疾患的改善或減輕；以及可檢測(cè)的或無(wú)法檢測(cè)的緩和(無(wú)論是部分的還是總的)?！爸委煛边€可 以指與如果不接受治療的預(yù)期生存期相比，生存期延長(zhǎng)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”和“處理”還可以指推遲該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的疾病或疾患或這樣的疾病或疾患的一種或多種癥狀的發(fā)作，延緩或逆轉(zhuǎn)該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的疾病或疾患或這樣的疾病或疾患的一種或多種癥狀的發(fā)展，或減輕該術(shù)語(yǔ)所應(yīng)用的疾病或疾患或這樣的疾病或疾患的一種或多種癥狀。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”指的是適于作為用于人類對(duì)象和其他哺乳動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康奈锢矸蛛x的單位，每個(gè)單位包括計(jì)算以產(chǎn)生期望的治療效果的預(yù)定量的活性物質(zhì)，其與任何合適的一種或多種藥物賦形劑聯(lián)合。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“血漿濃度”是指存在于治療對(duì)象的血漿中的亞硝酸根離子的量(例如，在兔子中利用描述在下面的測(cè)試測(cè)量或在人中測(cè)量)。本發(fā)明的其他特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)將由于所附的具體實(shí)施方式
、附圖和權(quán)利要求而顯而易見。


圖1-10示出了由控釋制劑I (圖I)、制劑2 (圖2)、制劑5 (圖3)、制劑9 (圖4)、制劑9C (圖5)、制劑IOC (圖6)、制劑12 (圖7)、制劑12C (圖8)和制劑13 (圖9)、以及由對(duì)照即釋制劑(圖10)模擬亞硝酸鹽/酯血漿水平的結(jié)果。圖11示出了兔子中對(duì)于制劑100A、200A和300A的總NOx的釋放曲線。圖12示出了兔子中對(duì)于制劑100A、200A和300A的硝酸鹽/酯、亞硝基硫醇、亞硝基血紅素(nitrosoheme)、以及亞硝胺類的釋放曲線。圖13示出了兔子中對(duì)于制劑100A、200A和300A的游離亞硝酸鹽的釋放曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的特征在于亞硝酸鹽/酯的生理可接受的組合物，如無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，以及可以將組合物給予被診斷為患有例如慢性組織缺血病癥的患者的方法。亞硝酸鹽/酯無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯本發(fā)明的藥用組合物包括無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，例如亞硝酸(HNO2)的鹽或酯，或其藥用鹽。亞硝酸鹽可以包括，而不限于，堿金屬如鈉、鉀的鹽；堿土金屬如鈣、鎂和鋇的鹽；以及有機(jī)堿如胺堿和無(wú)機(jī)堿的鹽。本發(fā)明的化合物還包括存在于中間體或最終化合物中的所有原子的同位素。同位素包括具有相同的原子序數(shù)但不同的質(zhì)量數(shù)的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“化合物”涉及到任何無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯或其藥用鹽、溶劑合物或前藥。所有的化合物以及其藥用鹽，還旨在包括溶劑合物(例如水合)的形式。亞硝酸鹽/酯具有化學(xué)式no2_，并且可以作為離子在水中存在。亞硝酸鈉具有化學(xué)式NaNO2,并典型地溶于水中以形成鈉離子Na+和亞硝酸根離子NO2'將進(jìn)一步地理解，本發(fā)明包括亞硝酸鹽/酯化合物的所有這樣的溶劑合物形式(例如水合物)。示例性亞硝酸鹽/酯化合物描述在WO 2008/105730中，由此將其通過(guò)參考并入本文中。除了亞硝酸鈉之外，代表性無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯化合物包括亞硝酸銨(ΝΗ4Ν02)、亞硝酸鋇(Ba(NO2)2 ;例如無(wú)水亞硝酸鋇或亞硝酸鋇一水合物)、亞硝酸鈣(Ca(NO2)2 ;例如無(wú)水亞硝酸鈣或亞硝酸鈣一水合物)、亞硝酸銫(CsN02)、亞硝酸 鈷(II) (Co (NO2) 2)、亞硝酸鈷(III)鉀(CoK3(NO2)6 ;例如亞硝酸鈷(III)鉀倍半氫氧化物(cobalt(III)potassiumnitrite sesquihydrate)、亞硝酸鋰(LiNO2 ;例如無(wú)水亞硝酸鋰或亞硝酸鋰一水合物)、亞硝酸鎂(MgNO2 ；例如亞硝酸鎂三水合物)、亞硝酸鉀(KNO2)、亞硝酸銣(RbNO2)、亞硝酸銀(I)(AgNO2)、亞硝酸鍶(Sr (NO2) 2)和亞硝酸鋅(Zn (NO2) 2)。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)化學(xué)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的各種方式制備。用于制備亞硝酸鹽的方法是本領(lǐng)域中熟知的，并且可容易地商業(yè)購(gòu)買寬范圍的前體和亞硝酸鹽。堿和堿土金屬的亞硝酸鹽/酯可以通過(guò)將一氧化氮(NO)和二氧化氮(NO2)的混合物與相應(yīng)的金屬氫氧化物溶液反應(yīng)，以及通過(guò)相應(yīng)的硝酸鹽/酯的熱分解來(lái)合成。其他的亞硝酸鹽/酯可通過(guò)相應(yīng)的硝酸鹽/酯的還原而獲得?？梢岳迷诒绢I(lǐng)域中已知的方法和程序由容易獲得的起始材料來(lái)制備本發(fā)明的化合物。應(yīng)理解，除非另有說(shuō)明，在提供典型的或優(yōu)選的工藝條件(即，反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，也可以使用其他工藝條件。最佳反應(yīng)條件可以隨所使用的具體反應(yīng)物或溶劑而變化，但是這樣的條件可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)優(yōu)化程序而確定。適合的藥用鹽包括，例如，亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鈣。還有的其他示例性鹽在 RemingtonJ s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. Mack Publishing Company，Easton, Pa. 1985，p. 1418，Berge et al.J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977以及 Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use, (Eds.P. H. Stahl andC. G. Wermuth)，Wi Iey-VCH，2008中找到，將其各自通過(guò)參考以其整體并入本文中。藥物組合物本發(fā)明的藥用組合物包括無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，例如亞硝酸(HNO2)的鹽，如NaNO2,或其藥用鹽、溶劑合物、或前藥。在被采用作為藥物時(shí)，任何本發(fā)明的化合物可以藥物組合物的形式給予。這些組合物可以在制藥領(lǐng)域熟知的方式制備，并且可以經(jīng)各種路徑給予，這取決于是否要求局部還是全身治療以及取決于待治療的區(qū)域。給藥可以是局部的、腸胃外的、靜脈內(nèi)的、動(dòng)脈內(nèi)的、皮下的、肌內(nèi)的、顱內(nèi)的、眶內(nèi)的、眼部的(ophthalmic)、心室內(nèi)的、囊內(nèi)的、脊柱內(nèi)的、腦池內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、氣霧劑、通過(guò)栓劑、或口服給藥。本發(fā)明還包括可以包含一種或多種藥用載體的藥物組合物。在制作本發(fā)明的藥物組合物中，活性組分典型地與賦形劑混合，經(jīng)賦形劑稀釋，或者封裝入這樣的以例如膠囊、藥囊、紙或其他容器的形式的載體內(nèi)。在賦形劑充當(dāng)稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體材料(例如生理鹽水)，其充當(dāng)用于活性組分的媒介、載體或介質(zhì)。因此，組合物可以是以片劑、粉劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳狀劑、溶液、糖漿劑以及軟明膠膠囊劑和硬明膠膠囊劑的形式。作為本領(lǐng)域已知的，稀釋劑的類型可以取決于預(yù)期的給藥途徑而變化。制得的組合物可以包含另外的試劑，如防腐劑。本發(fā)明的治療劑在藥用賦形劑或載體存在的情況下可以單獨(dú)給予或者以混合物給予。在給藥模式和給藥途徑的基礎(chǔ)上選擇賦形劑或載體。用于藥物制劑的適合的藥物載體以及藥物輔料描述在 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 21stEd. Gennaro, Ed. Lippencott ffilliams&ffilkins (2005)(本領(lǐng)域和 USP/NF 中(美國(guó)藥典和國(guó)家處方集，United States Pharmacopeia and the National Formulary)熟知的參考文獻(xiàn)文本)中。在制備制劑中，活性化合物可以是被研磨的以在與其他組分組合之前提供適當(dāng)?shù)牧?。如果活性化合物基本不溶解，則可以將它研磨到小于200目的粒徑。如果活性化合物基本是水溶性的，可以通過(guò)研磨調(diào)整粒徑以在制劑中提供基本均勻的分布，例如約40 目。適合的賦形劑的實(shí)例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿劑和甲基纖維素。制劑可以另外包括潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化及混懸劑；防腐劑如甲基苯甲酸鹽/酯和丙基羥基苯甲酸鹽/酯；甜味劑；以及調(diào)味劑。其他示例性賦形劑描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Rowe et al. Eds.Pharmaceutical Press (2009)中。藥物組合物可以包含硝酸鹽，或其前藥，或其他治療劑。示例性硝酸鹽描述在WO2008/105730中?？梢园诒疚闹兴枋龅慕M合物中的示例性治療劑是心血管治療劑(例如抗血栓藥(例如雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷等)、抗高血壓藥(例如Ca++通道阻滯劑、AT-2阻滯劑、ACE抑制劑等)、抗膽固醇藥(anti-cholesterols)(例如他汀類藥物(statins)、貝特類(fibrates)等)、以及噻唑燒二酮治療劑?？梢耘渲扑幬锝M合物以便在通過(guò)采用本領(lǐng)域已知的程序給予患者后提供活性組分的即時(shí)、延長(zhǎng)或延時(shí)釋放。組合物可以配制成單位劑型，每個(gè)劑量包含，例如0. l-500mg的活性組分。例如，劑量可以包含約0. Img至約50mg、約0. Img至約40mg、約0. Img至約20mg、約0. Img至約10mg、約 0. 2mg 至約 20mg、約 0. 3mg 至約 15mg、約 0. 4mg 至約 IOmg,約 0. 5mg 至約 Img ;約
0.5mg 至約 100mg、約 0. 5mg 至約 50mg、約 0. 5mg 至約 30mg、約 0. 5mg 至約 20mg、約 0. 5mg 至約10mg、約0. 5mg至約5mg ;約Img至約50mg、約Img至約30mg、約Img至約20mg、約Img至約10mg、約Img至約5mg ;約5mg至約50mg、約5mg至約20mg、約5mg至約IOmg ;約IOmg至約 100mg、約 20mg 至約 200mg、約 30mg 至約 150mg、約 40mg 至約 100mg、約 50mg 至約 IOOmg的活性組分，約50mg至約300mg、約50mg至約250mg、約IOOmg至約300mg、或約IOOmg至約250mg的活性組分。對(duì)于制備固體組合物如片劑，將主要活性組分與一種或多種藥用賦形劑混合，以形成包含本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體散裝制劑組合物(solid bulkformulation composition)。在指出這些散裝制劑組合物為均勻的時(shí),活性組分典型地均勻分散在整個(gè)組合物中，使得組合物可以很容易地被再分成同等有效的單位劑型如片劑和膠囊劑。然后，將該固體散裝制劑再分成上面描述類型的單位劑型，其包含例如O. I至約500mg的本發(fā)明的活性組分。用于口服給藥的組合物由本發(fā)明所預(yù)期的藥物組合物包括配制用于口服給藥(“ 口服劑型”)的那些藥物組合物?？诜┬涂梢岳缫云瑒?、膠囊劑、液體溶液或混懸劑、粉劑或液體或固體晶體的形式，其在與無(wú)毒的藥用賦形劑的混合物中包含活性組分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑或填料(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉包括土豆淀粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；?；捅澜鈩?例如，纖維素衍生物包括微晶纖維素、淀粉包括土豆淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、藻酸鹽或海藻酸)；粘合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、硅酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇)；以及潤(rùn)滑劑、助流劑和抗結(jié)合劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、硅酸鹽(silicas)、氫化植物油或滑石)。其他藥用賦形劑可以是著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、保濕劑、·緩沖劑等。用于口服給藥的制劑也可以提供作為咀嚼片，作為硬明膠膠囊劑，其中活性組分與惰性固體稀釋劑(例如土豆淀粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或作為軟明膠膠囊劑，其中活性組分與水或油載體例如，花生油、液體石蠟或橄欖油混合?？梢岳蒙厦嫠峒暗脑谄瑒┖湍z囊劑下的組分，以常規(guī)方式，利用例如混合器、流化床裝置(fluid bed apparatus)或噴霧干燥設(shè)備來(lái)制備粉劑、粒劑、和丸劑?？梢詷?gòu)造用于口服應(yīng)用的控釋組合物以通過(guò)控制活性藥物物質(zhì)的溶解和/或擴(kuò)散來(lái)釋放活性藥物。可以嘗試任何大量的策略，以便獲得控釋和靶向的血漿濃度相對(duì)于時(shí)間的分布。在一個(gè)實(shí)例中，通過(guò)適當(dāng)選擇各種制劑參數(shù)和組分，包括，例如各種類型的控釋組合物和包衣來(lái)實(shí)現(xiàn)控釋。因此，將藥物與適當(dāng)?shù)馁x形劑配制到藥物組合物中，其在給藥后，以控制方式釋放藥物。實(shí)例包括單或多單位片劑或膠囊劑組合物、油溶液、混懸劑、乳狀齊 、微膠囊劑、微球體、納米顆粒、貼劑和脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，組合物包括可生物降解的、pH、和/或溫度-敏感的聚合物包衣。可以通過(guò)化合物的片劑、膠囊劑、丸劑、或顆粒制劑的適當(dāng)包衣，或通過(guò)將化合物并入到適合的基質(zhì)中來(lái)實(shí)現(xiàn)溶解或擴(kuò)散控釋。控釋包衣可以包含一種或多種上面提及的包衣物質(zhì)和/或例如紫膠、蜂臘、二醇臘(glycowax)、蓖麻臘(castor wax)、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、dl_聚乳酸(dl-polylactic acid)、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-輕甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠(methacrylate hydrogels)、1，3_ 丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯、和/或聚乙二醇。在控釋基質(zhì)制劑中，基質(zhì)材料還可以包括例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟和硬脂醇、卡波普934 (聚羧乙烯934)、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯(methyl acrylate-methyl methacrylate)、聚氯乙烯、聚乙烯、和/或鹵化碳氟化合物?？梢圆⑷氡景l(fā)明的化合物和組合物用于口服給藥的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿劑、水或油混懸劑、以及含食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的調(diào)味的乳狀劑、以及酏劑和類似的藥物載體。包衣配制用于口服遞送的藥物組合物，如本發(fā)明的片劑或膠囊劑，可以被包覆或以其他方式被混合，以提供能給予延時(shí)或延長(zhǎng)釋放的優(yōu)勢(shì)的劑型?？梢愿淖儼聫亩灶A(yù)定模式釋放活性藥物物質(zhì)(例如為了實(shí)現(xiàn)控釋制劑)，或者可以改變包衣，從而在經(jīng)過(guò)胃后之前不釋放活性藥物物質(zhì)，例如利用腸溶衣(例如PH敏感的聚合物(“pH控釋”)，具有緩慢的或PH依賴性的膨脹、溶解或糜爛速率的聚合物(“時(shí)間-控釋”)，經(jīng)酶降解的聚合物(“酶-控釋”或“可生物降解的釋放”)以及形成經(jīng)增加壓力破壞的穩(wěn)固層的聚合物(“壓力-控釋”))?？梢杂糜诒疚闹兴枋龅乃幬锝M合物的示例性腸溶衣，包括糖衣、膜包衣(例如基于羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、丙烯酸
酯共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或基于甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、紫膠、和/或乙基纖維素的包衣。而且，可以采用時(shí)間延時(shí)材料如，例如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。例如，片劑或膠囊劑可以包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者是以前者上的包膜的形式?？梢酝ㄟ^(guò)作為抵抗在胃中的崩解的腸層(enteric layer)來(lái)分開兩種成分,并允許內(nèi)部成分完整地進(jìn)入到十二指腸中，或者推遲釋放。在使用腸溶衣時(shí)，期望地，在下胃腸道中釋放大量藥物。除了產(chǎn)生延時(shí)的或延長(zhǎng)的釋放的包衣之外，固體片劑組合物可以包括適于保護(hù)組合物免于不需要的化學(xué)變化的包衣(例如在活性藥物物質(zhì)的釋放之前的化學(xué)降解)。包衣可以類似于在Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vols. 5 and 6, Eds. Swarbrickand Boyland, 2000中所描述的方式施加于固體劑型。用于結(jié)腸藥物釋放的制劑在一些實(shí)施方式中，可以使用靶向結(jié)腸的藥物遞送系統(tǒng)。示例性方法包括，但不限于(a)藥物與載體的形成前藥的共價(jià)連接在胃和小腸中是穩(wěn)定的，并在大腸中通過(guò)腸微生物叢的酶轉(zhuǎn)化后釋放藥物；這些前藥的實(shí)例包括偶氮-結(jié)合物、環(huán)糊精-結(jié)合物，糖苷-結(jié)合物、葡糖醒酸鹽結(jié)合物(glucuronate conjugates)、葡聚糖-結(jié)合物、多肽以及聚合結(jié)合物；(b)以將完整分子遞送至結(jié)腸的方法，如涂有pH敏感的聚合物以在中性至堿性pH釋放藥物，或涂有可生物降解的聚合物，其在結(jié)腸中經(jīng)細(xì)菌降解后釋放藥物；(c)將藥物包埋入響應(yīng)于pH或生物降解而釋放藥物的可生物降解基質(zhì)和水凝膠中；(d)限時(shí)釋放系統(tǒng)(time released systems),其中一旦多層制劑通過(guò)胃，藥物在
3-5小時(shí)延滯時(shí)間(相當(dāng)于小腸的通過(guò)時(shí)間)后被釋放；(e)利用氧化還原-敏感聚合物，其中偶氮和二硫化物聚合物的組合提供響應(yīng)于結(jié)腸的氧化還原電位的藥物釋放；(f)利用緩慢釋放藥物的生物粘附聚合物，其選擇性地附著結(jié)腸粘膜；以及(g)滲透控制的藥物遞送，其中由于滲透壓而通過(guò)半透膜釋放藥物。
非消化道給藥在本發(fā)明范圍內(nèi)，還有來(lái)自可生物降解的聚合物的非消化道儲(chǔ)存系統(tǒng)(parenteral depot systems)。這些系統(tǒng)被注射或植入到肌肉或皮下組織中，并經(jīng)延長(zhǎng)的時(shí)期(范圍從幾天至幾個(gè)月)內(nèi)釋放摻合的藥物。聚合物的性質(zhì)以及裝置的結(jié)構(gòu)兩者都可以控制釋放動(dòng)力學(xué)，其可以是連續(xù)或跳動(dòng)的?；诰酆衔锏姆窍纼?chǔ)存系統(tǒng)可以分類為埋植劑或微粒。前者是注入皮下組織的圓柱狀裝置，而后者被定義為范圍在10-100 μ m內(nèi)的球體顆粒。使用擠壓、壓縮或注射成型用于制作埋植劑，而對(duì)于顆粒，常常采用相分離方法、噴霧干燥技術(shù)以及水包油包水乳化技術(shù)。最常用的形成微粒的可生物降解的聚合物是來(lái)自乳酸和/或羥乙酸的聚酯，例如，聚(羥乙酸)和聚(L-乳酸)(PLG/PLA微球體)。特別令人感興趣的是原位成型儲(chǔ)存系統(tǒng)，如由凝固、冷卻、或由于溶膠-凝膠轉(zhuǎn)換而形成的熱塑性糊劑和凝膠系統(tǒng)，由兩親脂類形成的交聯(lián)系統(tǒng)和有機(jī)凝膠。用于上述系統(tǒng)的熱敏聚合物的實(shí)例包括N-異丙基丙烯酰胺、泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，如泊洛沙姆188 和 407)、聚(N-乙烯基己內(nèi)酰胺)、聚(娃氧乙二醇)(poly (siloethylene glycol))、聚磷腈衍生物和PLGA-PEG-PLGA。給藥方案用于治療慢性組織缺血的本發(fā)明的方法通過(guò)持續(xù)一段時(shí)間且以足以產(chǎn)生缺血組織的新血管生長(zhǎng)的量給予無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯來(lái)實(shí)施。該組合物給予的量和頻率可以取決于例如，待給予的物質(zhì)、患者的狀態(tài)、以及給予方式而變化。在治療應(yīng)用中，組合物可以足以減輕或最少部分減輕慢性組織缺血和它的并發(fā)癥的癥狀的量給予患有慢性組織缺血的患者。劑量很可能取決于這樣的變量，如慢性組織缺血進(jìn)展的類型和程度，慢性組織缺血的嚴(yán)重性，具體患者的年齡、重量和概況、所選組合物的相對(duì)生物效能，賦形劑的配方，給藥途徑以及主治臨床醫(yī)師的判斷?？梢杂稍从隗w外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)曲線推斷有效劑量。有效劑量是通過(guò)例如改善慢性組織缺血的跡象或癥狀或減慢其進(jìn)展而生產(chǎn)期望的臨床結(jié)果的劑量。每劑量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的量可以變化。例如，一個(gè)對(duì)象可以接受約O. I μ g/kg至約10，000yg/kg。通常，以使得峰值血漿濃度在150ηΜ-250μΜ的范圍內(nèi)的量給予亞硝酸鹽 / 酯。示例性劑量可以落在 O. 1-5000 μ g/kg、100-1500 μ g/kg、100-350 μ g/kg、340-750 μ g/kg 或 750-1000 μ g/kg 之間。示例性劑量可以是 O. 25,0. 5,0. 75、或 lmg/kg。示例性峰值血漿濃度可以在O. 05-10 μ M、0. 1-10 μ M、0. 1-5. 0 μ M或0. 1-1 μ M的范圍內(nèi)。峰值血漿濃度可以被維持6-14個(gè)小時(shí)，例如6-12或6-10個(gè)小時(shí)。治療的頻率也可以變化。對(duì)象可以每天或每若干小時(shí)(例如約每2、4、6、8、12、或24小時(shí))治療一次或多次(例如一次、兩次、三次、四次或更多次)。優(yōu)選地，藥物組合物每24小時(shí)給予I次或2次。治療的時(shí)間過(guò)程可以具有例如持續(xù)二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多天的變化持續(xù)時(shí)間。例如，治療可以是每天兩次持續(xù)三天、每天兩次持續(xù)七天、每天兩次持續(xù)十天。治療周期可以間隔重復(fù)，例如每周一次、兩月一次或每月一次，這由沒(méi)有給予治療的時(shí)期來(lái)分開。治療可以是單一治療，或可以持續(xù)長(zhǎng)達(dá)該對(duì)象的生存期(例如許多年)。試劑盒本文中所描述的本發(fā)明的任何藥物組合物可以與一套說(shuō)明書一起使用，即形成試劑盒。試劑盒可以包括用于使用作為本文中所描述的藥物組合物作為治療的說(shuō)明書。例如，該說(shuō)明書可以提供用于使用本發(fā)明的化合物的劑量和治療方案，以降低慢性組織缺血。治療方法亞硝酸鹽/酯作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑已顯示血漿亞硝酸鹽/酯水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)因素是相反的關(guān)系，在對(duì)象具有最大數(shù)量的風(fēng)險(xiǎn)因素的情況下，具有最低的血衆(zhòng)亞硝酸鹽/酯水平(Kleinbongard et al. FreeRadical Biology&Medicine 40:295-302,2006)。在正常的對(duì)象中，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致儲(chǔ)存的亞硝酸鹽/酯釋放到血漿中，增加血漿亞硝酸鹽/酯水平；然而，在糖尿病患者和PAD患者中，運(yùn)動(dòng)不增加血漿的亞硝酸鹽/酯水平，且事實(shí)上，導(dǎo)致循環(huán)亞硝酸鹽/ 酯水平的進(jìn)一步降低(Allen et al. Nitric Oxide 20:231-237,2009)。因此，亞硝酸鹽/酯的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑在克服心血管和血管疾病中的血漿亞硝酸鹽/酯水平的這些缺乏可能是有效的，并給出亞硝酸鹽/酯與一氧化氮、在這些疾病中或由于亞硝酸鹽/酯的飲食缺陷所發(fā)現(xiàn)的一氧化氮缺乏的關(guān)系。本發(fā)明提供亞硝酸鹽/酯的營(yíng)養(yǎng)組合物，例如無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯或其藥用前藥，用于預(yù)防性和治療性營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑兩者，特別地用于心血管疾病、代謝疾病、炎性疾病或血管疾病。具體地，本發(fā)明涉及亞硝酸鹽/酯的新組合物，例如無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其藥用前藥，其可以用于補(bǔ)充在患有下述的患者中所觀察到的營(yíng)養(yǎng)缺乏糖尿病、外周動(dòng)脈疾病、慢性感染、急性感染、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、間歇性跛行、急性肢體缺血疾病、缺陷傷口愈合(defective wound healing)、卒中、心肌梗死、炎性腸病、骨折、骨感染、或周圍神經(jīng)病變、干細(xì)胞疾病、和/或飲食限制。此外，該組合物可以用于治療患有導(dǎo)致血漿亞硝酸鹽/酯或一氧化氮水平降低的疾病狀態(tài)的患者的缺乏營(yíng)養(yǎng)。炎性疾病本文中所描述的藥物組合物和方法可以用于治療先天的和后天的炎性疾病。由本發(fā)明的方法所包括的炎性疾病可以源于引起炎癥的寬范圍的醫(yī)學(xué)疾病?？梢杂杀景l(fā)明中所描述的組合物和方法治療的一種炎性疾病類型是免疫炎性疾病。免疫-炎性疾病的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、移植排斥、敗血癥、急性呼吸窘迫綜合征、哮喘、和癌癥?？梢杂杀景l(fā)明中所描述的組合物和方法治療的另外一種炎性疾病類型是自身免疫疾病。自身免疫性疾病的實(shí)例包括這樣的疾病，如多發(fā)性硬化、銀屑病、炎性腸病、腎小球腎炎、狼瘡、眼色素層炎和慢性肝炎。其他炎性疾病也可以由本發(fā)明中描述的組合物和方法治療，包括由創(chuàng)傷、氧化性應(yīng)激、細(xì)胞死亡、照射損傷、缺血、再灌注、癌癥、移植排斥和病毒感染所引起的這樣的疾病。組織再生本文中所描述的藥物組合物和方法可以用于例如在由下述這樣的疾病所引起的對(duì)組織或器官的損傷后刺激組織再生，所述疾病如導(dǎo)致對(duì)組織損傷的創(chuàng)傷、疤痕、異常蛋白沉積(abnormal protein deposition)、淀粉樣變性、缺血或糖尿病、感染或手術(shù)操作；先天性畸形，如疝氣、心臟缺陷和腸胃缺陷。慢性組織缺血慢性組織缺血與寬范圍的導(dǎo)致對(duì)身體部分或包括身體部分的組織的血流的部分、基本上全部或全部減少的醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)，并可能由疾病、損傷、或未知原因所引起，且可以受個(gè)體的遺傳組成影響。不考慮導(dǎo)致慢性組織缺血的醫(yī)學(xué)疾病，患有慢性組織缺血的患者是用包含本文中所描述的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用組合物治療的候選。治療可以完全或部分地消除慢性組織缺血的部分或全部的跡象和癥狀，減少癥狀的嚴(yán)重性，推遲它們的發(fā)作，或減輕隨后發(fā)展的癥狀的進(jìn)展或嚴(yán)重性。新血管生長(zhǎng)如在下面進(jìn)一步描述的，持續(xù)一段時(shí)間并以足以引起缺血組織中新血管生長(zhǎng)的量給予本發(fā)明的組合物。我們可以互換使用術(shù)語(yǔ)“新血管生長(zhǎng)”、“新血管形成”以及“新血管發(fā)展”。新血管生長(zhǎng)涉及血管形成過(guò)程的所有階段，包括最初的信號(hào)事件、內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞募集、新血管以及新血管與預(yù)先存在血管的連接的形成和擴(kuò)大。新血管生長(zhǎng)可能源自引起缺血組織的血管再造或新生血管形成的任何過(guò)程，例如，血管生成、或動(dòng)脈生成、或血管生成與動(dòng)脈生成的組合。術(shù)語(yǔ)血管生成典型地用于描述血管從成血管細(xì)胞的胚胎發(fā)育。血管生成通常被理解為對(duì)于傷口治愈所需要的出生后生理過(guò)程。血管生成通常包括通過(guò)由預(yù)先存在的毛細(xì)血管萌發(fā)(sprouting)、發(fā)育(budding)、和血管套疊(intussusception)而形 成新的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管分支。動(dòng)脈生成，即將預(yù)先存在的小動(dòng)脈連接成真的側(cè)支動(dòng)脈的生長(zhǎng)，通常被理解為，包括在動(dòng)脈閉塞后由預(yù)先存在的互連小動(dòng)脈而形成成熟的動(dòng)脈。其與血管生成共享一些特征，但引起它的途徑可以不同，最終的結(jié)果也不同動(dòng)脈生成潛在能夠完全替換閉塞的動(dòng)脈，然而血管生成典型地不能。在限制結(jié)構(gòu)處于新毛細(xì)血管的上游時(shí)，增加缺血區(qū)中的毛細(xì)血管的數(shù)量不能增加血流；使血流轉(zhuǎn)向的新側(cè)副管的形成圍繞在阻塞點(diǎn)周圍。此外，由血管生成和動(dòng)脈生成所生產(chǎn)的結(jié)構(gòu)在它們的細(xì)胞組成方面不同。毛細(xì)血管是由被血管的周細(xì)胞支持的內(nèi)皮細(xì)胞所形成的管。動(dòng)脈和靜脈是由多層所構(gòu)成的管內(nèi)膜，其由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞以及基底膜構(gòu)成；中膜(media)，其主要由平滑肌細(xì)胞和它們的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成；以及在最大的血管中的外膜，其主要由成纖維細(xì)胞和它們的細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。慢性組織缺血本發(fā)明的方法適用于任何的寬范圍的醫(yī)學(xué)疾病，這些醫(yī)學(xué)疾病作為它們的根本的特點(diǎn)具有血流對(duì)組織或器官的持久減少或部分或完全閉塞。因此，該方法適用于與疾病、創(chuàng)傷或環(huán)境應(yīng)激有關(guān)的慢性組織缺血的治療。對(duì)組織的血流減少可以是，例如，由于硬化導(dǎo)致的動(dòng)脈漸進(jìn)性閉鎖和/或由于動(dòng)脈粥樣化斑塊或存在的凝塊所導(dǎo)致的彈性損耗所引起的結(jié)果。例如，對(duì)組織的血流的減少還可以是由環(huán)境損害所引起，例如中斷對(duì)組織或器官的血流的跌打損傷或手術(shù)操作。典型地，創(chuàng)傷的氧張力隨著在整個(gè)損傷區(qū)中變化缺氧程度的發(fā)展而快速且漸進(jìn)性地降低。誘導(dǎo)缺氧的環(huán)境條件也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。被本發(fā)明所包括的疾病包括例如，心血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心肌梗死、急性四肢缺血疾病、卒中、急性冠脈綜合征、間歇性跛行、糖尿病(包括I型和2型糖尿病)、皮膚潰瘍、周圍神經(jīng)病變、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病(Crohn’ s disease)、腸缺血和慢性腸系膜缺血。本發(fā)明的方法也適用于與創(chuàng)傷有關(guān)的慢性組織缺血，例如，跌打損傷如創(chuàng)傷、撕裂傷、燒傷、挫傷、骨折或慢性感染。本發(fā)明還包括的是持續(xù)作為任何手術(shù)操作的一部分的組織損傷，例如，動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。涉及組織或器官移植的操作在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)例包括血管旁路移植，心、肝、肺、胰島細(xì)胞移植，以及用于在宿主中的移植離體產(chǎn)生的組織的移植。本發(fā)明的方法也可用于治療由暴露于環(huán)境損害，例如，慢性暴露于低含氧量條件，例如高海拔、或持續(xù)的需氧用力所引起的慢性缺血疾病。
本文中所提供的方法適用于任何寬范圍的組織類型，包括例如，肌肉、平滑肌、骨骼肌、心肌、神經(jīng)元組織、皮膚、間葉組織、結(jié)締組織、胃腸組織或骨。軟組織，如上皮組織，例如簡(jiǎn)單鱗狀上皮、復(fù)層鱗狀上皮、立方上皮、或柱狀上皮、疏松結(jié)締組織(也稱為網(wǎng)形結(jié)締組織)、纖維結(jié)締組織如腱，其將肌肉連接至骨，以及韌帶，其在關(guān)節(jié)處將骨連接在一起。因此，例如在外周動(dòng)脈疾病(PAD)(存在動(dòng)脈的部分或完全阻塞的外周血管疾病的形式，通常由于通向腿或臂的一個(gè)血管或多個(gè)血管的動(dòng)脈粥樣硬化而引起)中的慢性組織缺血的癥狀，可以包括間歇性跛行，即，在用力期間在髖部、臀部、大腿、膝蓋、脛部或上足部(upper foot)中的疲勞、痛性痙攣和疼痛而在休息時(shí)消失，在休息期間的跛行，小腿或足中的麻木、麻刺感或冰冷，神經(jīng)病，或缺陷組織傷口愈合。下肢的PAD常常與糖尿病有關(guān)，尤其是2型糖尿病。臂動(dòng)脈疾病通常不是由于動(dòng)脈硬化而是其他條件，如自身免疫性疾病、血凝塊、放射治療、雷諾病、重復(fù)運(yùn)動(dòng)和創(chuàng)傷所引起。臂在運(yùn)動(dòng)時(shí)的常見癥狀包括，不適、沉重、疲勞、痛性痙攣和指痛。PAD可以通過(guò)進(jìn)行一種或多種診斷測(cè)試而診斷，包括，例如，踝臂指數(shù)(ABI)測(cè)試、血管造影術(shù)、超聲或MRI分析。 心肌缺血可以存在極少癥狀或沒(méi)有癥狀，雖然典型地，它與諸如咽峽炎、疼痛、升高血壓的疲乏的癥狀有關(guān)。用于心肌缺血的診斷測(cè)試包括血管造影術(shù)、休息、運(yùn)動(dòng)或動(dòng)態(tài)心電圖；閃爍法研究(scintigraphic studies)(放射性心臟掃描)；超聲波心動(dòng)描記法；冠血管造影術(shù)；以及很少用的正電子發(fā)射層描記術(shù)。本發(fā)明的方法也能與本領(lǐng)域已知的用于治療慢性組織缺血的其他治療共同使用，這些其他治療包括藥物療法、手術(shù)、抗炎癥藥劑、抗體、訓(xùn)練或生活方式改變。具體治療的選擇可以變化并且將取決于慢性組織缺血的嚴(yán)重性、對(duì)象的一般健康狀態(tài)以及主治臨床醫(yī)師的判斷。本發(fā)明的組合物還可以與一種或多種另外的活性組分聯(lián)合配制，這些活性組分可以包括任何藥劑，如抗高血壓藥、抗糖尿病藥、他汀類藥物、抗血小板劑(氯吡格雷和西洛他唑)、抗體、免疫抑制劑、抗炎癥藥、抗生素、化療藥物等。在一些實(shí)施方式中，組合物還可以包含無(wú)機(jī)硝酸鹽/酯；在其他實(shí)施方式中，組合物不含無(wú)機(jī)硝酸鹽/酯。例如，本發(fā)明的組合物可以包含在1-5至1-100的亞硝酸鹽/酯硝酸鹽/酯之間的比率的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯和硝酸鹽/酯，例如1-5、1-10、1-30、1-50、1-70、或1-100的亞硝酸鹽/酯硝酸鹽/酯。
實(shí)施例控釋藥物制劑用于口服給藥的示例性制劑包括片劑和膠囊劑制劑。例如，所描述的用于片劑制劑的粉末組分可以用于制備膠囊劑制劑，適合的膠囊劑尺寸取決于活性物質(zhì)的劑量和填料的密度，如號(hào)碼為1、0、或00的膠囊劑。在一些實(shí)施方式中，片劑或膠囊劑可以沒(méi)有腸溶衣。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以被配制用于亞硝酸根離子的控釋。如果膠囊劑被描述為包衣的，該包衣可以在填充之后施加于膠囊劑。為了在包衣工藝期間便于處理，膠囊劑制劑可以可選地采用自鎖膠囊殼(例如Coni-Snap 、Posilok_ 、Snap-Fit 等)。示例性組合物包含在O. 5-4. Ommol之間的總亞硝酸根離子；具體地，在
I.8-3. 6mmol之間的NaN02。組合物可以包含其亞硝酸鹽/酯的任何前藥，例如125_250mg的NaN02、154-308mg的KNO2或201_402mg的精氨酸亞硝酸鹽/酯。如本文所描述的，用于藥物組合物的亞硝酸根離子的量可以變化。例如，制劑還可以包括本文中所描述的任何賦形劑，優(yōu)選堿化劑(例如碳酸氫鈉或碳酸鈣)、助流劑(例如煙霧硅膠)、潤(rùn)滑劑(脂肪酸鹽(例如硬脂酸鎂)、純的固體脂肪酸或固體聚乙二醇)、或具有良好流動(dòng)性的填充劑(例如硅化微晶纖維素(ProsoIv SMCC90 ))。組合物還可以包括所描述的用于配制用于腸釋放的組合物例如腸制劑中的任何賦形劑。制劑還可以包括速度控制聚合物包衣(例如乙基纖維、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素等，其可以與PEG-4000相組合)。如果期望，所使用的PEG-4000的量可以變化，以便在包衣層中產(chǎn)生亞硝酸鈉可以擴(kuò)散通過(guò)的水孔(aqueouspore)。還可以使用腸聚合物包衣，且示例性聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、Eudragit L或S等，在使用聚合物包衣的情況下，制劑還可以包含增塑劑(例如檸檬酸三乙酯、三醋汀、單乙酸甘油酯(乙酰單酸甘油酯，acetyl monoglyceride)等)。例如,可以以例如導(dǎo)致增重10%的量加入總的腸溶衣(聚合物+增塑劑)。在下面描述了用于控釋硝酸鹽/酯的若干片劑和丸劑制劑的產(chǎn)品和測(cè)試。片劑制備程序
·
稱重包括亞硝酸鈉的所有固體組分，以產(chǎn)生具有期望的組分重量比的片劑。制備足夠的粉末混合物以制備4-5個(gè)片劑。在壓縮成片劑之前，充分混合粉末組分。對(duì)于包含蠟質(zhì)組分(即Castorwax )的片劑，將亞硝酸鈉和其他組分分散在熔化的蠟中，并且在混合以保持均勻混合物的同時(shí)使混合物固化。在固化之后，如果需要，將混合物研磨成粉末用于進(jìn)一步混合。所有的粉末組分的混合利用研缽和研棒實(shí)現(xiàn)。將片劑在具有1/2" (1.27cm)沖頭和模具的Carver 壓力機(jī)上壓制。施加50001bs的力30秒以獲得用于釋放測(cè)試的片劑。片劑尺度是580mg 片劑1. 27 厘米直徑 XO. 38cm 厚度(1/2" X 1/7")或480mg 片劑I. 27cm 直徑 XO. 32cm 厚度(1/2" X 1/8")片劑的厚度取決于粉末組分的總重量以及所采用的賦形劑的性質(zhì)。因此，顯示的厚度在10-15%之間變化，取決于所壓制的混合物。將片劑在壓制之后從模具中小心推出，并存儲(chǔ)于干燥器中，直到溶出測(cè)試。將一些片劑涂覆有控釋或腸溶衣材料，以改變它們的釋放曲線。丸劑制備程序根據(jù)以下程序制備用于動(dòng)物測(cè)試(口服給予兔子)的包含5mg的亞硝酸鈉的小丸齊U。稱重包括亞硝酸鈉的所有固體組分，以產(chǎn)生具有期望的組分重量比的丸劑。制備足夠的粉末混合物以制備40-50個(gè)丸劑。在被壓制成丸劑之前，篩分粉末組分(150-250微米)并利用幾何稀釋法(geometric dilution)充分混合。使用具有3mm沖頭和模具的Parr Model 2811壓丸機(jī)來(lái)壓制丸劑。利用手動(dòng)壓制操作壓丸機(jī)，且不允許控制所施加的力，但確實(shí)生產(chǎn)用于所有制劑的粘合丸劑。丸劑重23-35mg，這取決于所采用的制劑。將一批丸劑手動(dòng)涂覆有乙基纖維素/三醋汀包衣(4/1)，其是丸劑重量的11-15%。丸劑尺度是3mm直徑X 5_7mm厚度。丸劑厚度取決于粉末組分的總重量以及所采用的賦形劑的性質(zhì)。因此，顯示的厚度變化約50%，這取決于所壓制的混合物。
將丸劑在壓縮之后從模具中小心推出，并存儲(chǔ)于干燥器中，直到整裝用于動(dòng)物測(cè)試。將一批丸劑涂覆有控釋包衣以改變其釋放曲線。在下面分開描述了包衣程序。將Castorwax丸劑壓制兩次。第一次壓制在環(huán)境溫度下；第二次壓制在烘箱中使模具加熱到50-60°C之后在3mm模具中進(jìn)行。第二次壓制引起圍繞亞硝酸鈉和乙酸鈉顆粒的Castorwax的更好流動(dòng)。片劑/丸劑包衣程序通過(guò)將測(cè)定體積的包衣溶液仔細(xì)滴在片劑上，并將其在片劑的表面和邊緣上使它仔細(xì)鋪展來(lái)手動(dòng)使亞硝酸鈉片劑包衣。在溶劑蒸發(fā)之后，將該過(guò)程重復(fù)多次，直到施加適當(dāng)量的包衣。對(duì)于成批的丸劑和一些片劑，采用浸涂方法，其包括 ，將丸劑/片劑小心浸入到包衣溶液中并在用鉗子持有它時(shí)將其空氣干燥。重復(fù)浸涂過(guò)程，直到施加適當(dāng)量的包衣。所采用的包衣是乙基纖維素(EC)與作為增塑劑的三醋汀和乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP，纖維醋法酯(Cellacefate)，NF)。采用EC與三醋汀的各種比率以獲得具有對(duì)于水和亞硝酸鈉的不同脆性和不同通透性的包衣。將EC/三醋汀由包含氯仿、二氯甲烷或95%乙醇的溶液施加于片劑或丸劑。采用CAP作為由二噁烷溶液的施加于片劑的腸溶衣材料。其他包衣溶劑產(chǎn)生這樣的CAP包衣片劑，其在不分解的情況下不能經(jīng)受住模擬胃液持續(xù)兩個(gè)小時(shí)。片劑組分 亞硝酸鈉，認(rèn)證的ACS試劑，晶體，F(xiàn)isher Scientif ic,批次#080939A· Polyox 促凝劑，混合 #0289，500 萬(wàn) MW，N. F.級(jí)，Union Carbide,· Polyox WSR 303，700 萬(wàn) MW，N. F.級(jí)，Colorcon· Avicel PH-302，微晶纖維素，F(xiàn)MC 公司，批次 #Q939C· Ethocel ,乙基纖維素，標(biāo)準(zhǔn) 100 高級(jí)(Standard 100 premium), Colorcon· Castorwax , NF，氫化蓖麻油，CASCHEM，批次 #00121431# Methocel K100M,輕丙基甲基纖維素，高級(jí) CR 級(jí)，Colorcon# Klucel HXAF Pharm.,輕丙基纖維素，115 萬(wàn) MW, Aqualon Division,Hercules, Inc.# Klucel MF Pharm.,輕丙基纖維素，850，000MW, Aqualon Division,Hercules, Inc. 氯化鈉，認(rèn)證的 ACS 試劑，F(xiàn)isher Scientific 三水合乙酸鈉，ACS 試劑，F(xiàn)isher Scientific對(duì)于片劑的釋放測(cè)試程序在50RPM攪拌下，采用USP槳式方法，用于所有亞硝酸鹽/酯釋放測(cè)試。使用Vankel USP 6-站(station)溶出裝置。使用37°C的體積500mL的蒸餾水作為每一個(gè)釋放管中的釋放介質(zhì)。對(duì)于每種所測(cè)試的制劑，一式兩份或一式三份進(jìn)行片劑釋放研究。以規(guī)則的時(shí)間間隔(典型地1/2、1、2、3、4個(gè)小時(shí)(或更長(zhǎng)))從每個(gè)管中獲取釋放介質(zhì)的樣品(35mL)。用35mL的蒸懼水補(bǔ)充介質(zhì)。在釋放運(yùn)行的最后，將片劑壓碎并允許完全釋放它們所溶解的亞硝酸鈉含量，以測(cè)定片劑中的總亞硝酸鈉含量。亞硝酸鈉釋放測(cè)試
利用Hewlett_Packard 8453 二極管-陣列UV-可見光分光光度計(jì)在10_cm石英比色皿中測(cè)定每個(gè)釋放樣品在355nm下的UV吸光度。根據(jù)先前制備的校準(zhǔn)曲線，計(jì)算每個(gè)樣品中的亞硝酸鈉的濃度并且轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)于每個(gè)片劑所釋放的總含量以及百分比。計(jì)算對(duì)于同時(shí)運(yùn)行的兩個(gè)或三個(gè)片劑的釋放平均百分比和標(biāo)準(zhǔn)偏差。對(duì)于每種制劑，繪制釋放平均百分比相對(duì)于時(shí)間的曲線。將通過(guò)上述方法所生產(chǎn)的片劑和丸劑的制劑(配方)以及釋放曲線在表1-7中列出。表I Polyox片劑組合物(mg/片劑)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯、或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及藥用賦形劑，其中，給予人所述藥物組合物產(chǎn)生維持在0. 05 i! M至10 y M之間的亞硝酸根離子的血漿濃度可達(dá)14個(gè)小時(shí)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.I y M至10 y M之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.5 y M至5 y M之間。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.I y M至3 y M之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.I PM至I PM之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持4-14個(gè)小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持6-12個(gè)小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持6-10個(gè)小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的藥物組合物，其中，維持的血漿濃度的期間發(fā)生在峰值血漿濃度的時(shí)間之后。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中，在第一小時(shí)內(nèi)釋放30-50%之間的所述亞硝酸根離子，并且在之后的2-14個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放剩余的所述硝酸根離子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，以0.05mg-10mg/kg人重量之間的劑量給予所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.lmg-5mg/kg之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.5-5mg/kg之間。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.5-3mg/kg之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.1-1. 5mg/kg之間。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.1-0. 35mg/kg、0.35-0. 75mg/kg 或 0. 75-lmg/kg 之間。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物,其中，所述劑量是0.25mg/kg、0. 5mg/kg或lmg/kg0
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含0.5-5. Ommol的亞硝酸根離子(NOf)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含I.0-4. Ommol的亞硝酸根離子。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物，其中，所述亞硝酸根離子作為NaN02、KNO2或精氨酸亞硝酸鹽/酯提供。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，所述亞硝酸根離子作為NaNO2提供。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物被配制用于口服給藥。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是片劑或膠囊劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包括堿化劑，助流齊IJ，潤(rùn)滑劑，填充劑，包含纖維素、或聚乙二醇的聚合物，或它們的任意組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含用于延時(shí)釋放所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑，使得在口服給予人類對(duì)象時(shí)，所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在所述對(duì)象的胃中釋放。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中，所述藥用賦形劑是pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的藥物組合物，其中，腸溶衣包含所述藥用賦形劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥用賦形劑是乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、偏苯三酸纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、或Eudragit L或S。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含聚乙二醇和/或增塑劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求22-29中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是多顆粒劑型。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其中，所述多顆粒劑型包括丸劑或顆粒劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其中，所述丸劑或顆粒劑涂覆有包含可生物降解的聚合物的包衣層。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中，所述可生物降解的聚合物是多糖。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中，所述多糖是藻酸鹽、果膠、角叉菜膠、殼聚糖、葡聚糖、紫膠或黃原膠、或它們的任意混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中，所述多糖是果膠。
36.一種配制用于口服給藥的藥物組合物，包含有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯、或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及用于延時(shí)釋放所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑，使得在口服給予人類對(duì)象時(shí)，所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在所述對(duì)象的胃中釋放。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是片劑或膠囊劑。
38.一種用于在人中治療或預(yù)防慢性組織缺血的方法，其中，所述方法包括給予人根據(jù)權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述給予為口服。
40.一種適于口服給藥的藥物組合物，包括 Ca)有效量的無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯、或其藥用鹽、溶劑合物、或前藥，以及 (b)腸溶衣層， 其中，配制所述藥物組合物，使得在給予人類對(duì)象時(shí)，所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯基本上不在所述對(duì)象的胃中釋放。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的藥物組合物，其中，給予人所述藥物組合物產(chǎn)生維持在0.05iiM至IOii M之間的亞硝酸根離子的血漿濃度可達(dá)14個(gè)小時(shí)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.I ii M至10 ii M之間。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.5 ii M至5 ii M之間。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.IyM至3yM之間。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持在0.IyM至IyM之間。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持6-12個(gè)小時(shí)。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，所述血漿濃度維持6-10個(gè)小時(shí)。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的藥物組合物，其中，維持的血漿濃度的期間發(fā)生在峰值血漿濃度的時(shí)間之后。
49.根據(jù)權(quán)利要求41-48中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，在第一小時(shí)內(nèi)釋放30-50%之間的所述亞硝酸根離子，并且在之后的2-14個(gè)小時(shí)內(nèi)釋放剩余的所述硝酸根離子。
50.根據(jù)權(quán)利要求40-49中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，以0.05mg-10mg/kg人重量之間的劑量給予所述無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的藥物組合物,其中，所述劑量在0.lmg-5mg/kg之間。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.5-5mg/kg之間。
53.根據(jù)權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.5-3mg/kg之間。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.1-1. 5mg/kg之間。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中，所述劑量在0.1-0. 35mg/kg、0.35-0. 75mg/kg 或 0. 75-lmg/kg 之間。
56.根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中，所述劑量是0.25mg/kg、0. 5mg/kg或lmg/kg0
57.根據(jù)權(quán)利要求40-56中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含0.5-5. Ommol的亞硝酸根離子(N02_)。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含I.0-4. Ommol的亞硝酸根離子。
59.根據(jù)權(quán)利要求57或58所述的藥物組合物，其中，所述亞硝酸根離子作為NaN02、KNO2或精氨酸亞硝酸鹽/酯提供。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥物組合物，其中，所述亞硝酸根離子作為NaNO2提供。
61.根據(jù)權(quán)利要求40-60中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述腸溶衣層包含作為pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物的藥用賦形劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求40-61中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是片劑或膠囊劑。
63.一種用于在人中治療或預(yù)防慢性組織缺血的方法，其中，所述方法包括給予所述人根據(jù)權(quán)利要求40-62中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
64.—種補(bǔ)充在人中發(fā)現(xiàn)的循環(huán)亞硝酸鹽/酯缺乏的方法，其中，所述方法包括給予所述人根據(jù)權(quán)利要求1-37和40-62中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及亞硝酸鹽/酯如無(wú)機(jī)亞硝酸鹽/酯，或其任何藥用鹽、溶劑合物或前藥的藥物組合物，以及這些組合物的醫(yī)藥應(yīng)用?？梢员慌渲朴糜诳诜o藥的藥物組合物，可以提供亞硝酸根離子(NO2-)的即時(shí)釋放或延長(zhǎng)的釋放。本發(fā)明的藥物組合物可用于例如治療慢性組織缺血。
文檔編號(hào)A61K33/00GK102686111SQ201080056898
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月14日
發(fā)明者克里斯托弗·凱維爾, 安東尼·焦?fàn)栠_(dá)諾, 帕納約蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯, 道格拉斯·R·弗拉納根 申請(qǐng)人:瑟阿瓦斯克有限公司