專利名稱：腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑發(fā)明人KenChow、Liming ffang>ffenkui K. Fang>Evelyn G. Corpuz和Daniel Gil相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2009年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列第61/253，654號(hào)的權(quán)益，該臨時(shí)申請(qǐng)據(jù)此以引用的方式整體并入本文。
背景技術(shù)：
人腎上腺素能受體是整合膜蛋白，其分類為兩大類，α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體。兩種類型的受體介導(dǎo)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結(jié)合的作用。去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。腎上腺素能受體對(duì)這些化合物的結(jié)合親和力形成分類的一個(gè)依據(jù)α受體與去甲腎上腺素的結(jié)合往往會(huì)強(qiáng)于與腎上腺素的結(jié)合。對(duì)于β受體，這些激素的優(yōu)選結(jié)合親和力正好相反。在很多組織中，α受體活化誘導(dǎo)的功能反應(yīng)(例如平滑肌收縮)與β受體結(jié)合誘導(dǎo)的反應(yīng)相反。通過(guò)這些來(lái)自各種動(dòng)物和組織來(lái)源的受體的藥理學(xué)表征，α和β受體之間的功能差異被進(jìn)一步突出和完善。α和β腎上腺素能受體被進(jìn)一步細(xì)分為α-1(αι)，α ~2 ( α 2), β -I ( β j)和 β -2 ( β 2)亞型 οα -I和α -2受體之間的功能差異已經(jīng)被承認(rèn)，且已開(kāi)發(fā)出在兩種亞型之間顯示出選擇性結(jié)合的化合物。因此，已經(jīng)報(bào)道特拉唑嗪的R(+)對(duì)映體與α-I亞型的腎上腺素能受體選擇性結(jié)合的選擇能力。因?yàn)閾?jù)稱α-2受體的激動(dòng)劑刺激可抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而據(jù)稱α -2受體的拮抗可增加這些激素的分泌，因此通常被認(rèn)為該化合物的α-I/α-2選擇性是顯著的。因此，非選擇性α-腎上腺素能阻斷劑(例如酚芐明和酚妥拉明)的使用據(jù)稱受其α-2腎上腺素能受體介導(dǎo)的增加的血漿兒茶酚胺濃度及伴有的生理學(xué)后遺癥誘導(dǎo)限制(心率加快和平滑肌收縮)。來(lái)自動(dòng)物組織的α受體亞型的克隆、測(cè)序和表達(dá)已經(jīng)導(dǎo)致α-l腎上腺素能受體亞分類為α -ΙΑ、a -IB和a -ID。同樣地，α -2腎上腺素能受體已經(jīng)同樣被分類為α -2Α、α-2Β和ci-2C受體。每個(gè)α-2受體亞型似乎都顯示出其自身的藥理學(xué)和組織特異性。對(duì)于給定的適應(yīng)癥而言，對(duì)一種或多種這些亞型具有一定程度特異性的化合物可能是比α -2受體泛激動(dòng)劑(pan-agonist)(例如藥物可樂(lè)定)或泛拮抗劑(pan-antagonist)更有效的治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明通常涉及某些雜環(huán)化合物及其作為α腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑的用途。這些化合物可用于治療多種與α腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥。另外，這些化合物可用于治療患有可通過(guò)α腎上腺素能調(diào)節(jié)減輕的疾病和疾患的人，尤其是可用作a-2C調(diào)節(jié)齊IJ。本文還描述了組合物，其包含藥學(xué)上可接受量的如本文描述的化合物。進(jìn)一步描述了使用本文描述的組合物治療疾患的方法，其中疾患選自下述組成的組，包括但不限于治療青光眼、眼內(nèi)壓升高、缺血性神經(jīng)病、視神經(jīng)病變、疼痛、內(nèi)臟痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌癥疼痛、背痛、腸易激綜合征疼痛、肌肉痛和糖尿病神經(jīng)病變相關(guān)疼痛，治療糖尿病視網(wǎng)膜病、其它視網(wǎng)膜退行性疾患、中風(fēng)、精神分裂癥、認(rèn)知缺陷、神經(jīng)精神疾患、藥物依賴和藥物成癮、戒斷癥狀、強(qiáng)迫癥、肥胖癥、胰島素抵抗、壓力相關(guān)疾患、腹瀉、多尿、鼻塞、痙攣、注意力缺陷癥、精神病、焦慮、抑郁、應(yīng)激性尿失禁、瞳孔散大、血壓升高，治療鼻塞、血管收縮、心肌缺血、自身免疫性疾病、克羅恩病(Crohn’ s disease)、胃炎、阿爾茨海默病(Alzheimer’ sdisease)、帕金森病(Parkinson’ s disease)、ALS和其它神經(jīng)變性疾病、皮膚病、皮膚紅斑(發(fā)紅)和炎癥、酒渣鼻、痤瘡、銀屑病、炎性腸病 (IBD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、圖雷特氏綜合征(Tourette’ s syndrome)、多發(fā)性硬化、干眼癥或其組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了可用作α腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑的新穎化合物。這些化合物可用于治療多種與α腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥。另外，這些化合物可用于治療患有可通過(guò)α腎上腺素能調(diào)節(jié)減輕的疾病和疾患的人，尤其是可用作a -2C調(diào)節(jié)劑。本文描述的化合物是N- (2, 3-取代苯基)-3,4_ 二氫-2Η-批咯_5_胺衍生物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療與a -2C腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法?？衫缤ㄟ^(guò)向有需要的受試者施用藥物組合物來(lái)進(jìn)行此類方法，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種式I的化合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了通過(guò)向有需要的受試者施用藥物組合物來(lái)治療與a -2C腎上腺素能受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種選自以下的化合物N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氫-2Η-吡咯-5-胺；N-(2-甲苯基)-3，4_ 二氫-2Η-吡咯-5-胺；N-[2-(三氟甲基)苯基]_3，4-二氫-2Η-吡咯-5-胺；N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氫-2Η-吡咯-5-胺；N- (2，3- 二甲苯基)-3，4- 二氫 _2Η_ 吡咯 _5_ 胺。另外，可以利用本文描述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶形和各異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體和前藥?；衔颪- (2-氯苯基)-3，4- 二氫 _2Η_ 吡咯 _5_ 胺；N- (2,6- 二氣苯基)-3,4- 二氧 _2H_ 卩比略-5-胺；N- (2-甲苯基)-3，4- 二氫 _2H_ 吡咯 _5_ 胺；N-[2-(三氟甲基)苯基]_3，4-二氫-2H-吡咯-5-胺；N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯-5-胺；和N- (2，3- 二甲苯基)-3，4- 二氫 _2H_ 吡咯 _5_ 胺描述于Journal of American Chemical Society I975,第 97 卷第 2811_2818 頁(yè)，作為環(huán)脒用于互變異構(gòu)NMR研究；Journal of Medicinal Chemistry (1975)，18 (I)，90-9，在 “Structure-activityrelations of antihypertensive and antisecretory agents related to clonidine(可樂(lè)定相關(guān)的抗高血壓藥和分泌抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系)”中作為脒和相關(guān)化合物；
專利ZA68022962(1968)，作為(鄰取代-苯基亞氨基)_1_氮雜環(huán)烷烴；Revue Roumaine de Chimie (1989)，34 (11-12)，2101-6，作為 α 腎上腺素能可樂(lè)定衍生物。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明因此提供具有式I的化合物，
權(quán)利要求
1.ー種化合物，其具有式I
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有選自以下的結(jié)構(gòu)N- (2-溴-3-甲基-苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯_5_胺；N- (3-氯-2-氟苯基)-3,4- ニ氫-2H-卩比咯-5-胺；N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯_5_胺；N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物,其包含式I的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其包含至少ー種選自以下的化合物N- (2-溴-3-甲基-苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯_5_胺；N- (3-氯-2-氟苯基)-3,4- ニ氫-2H-卩比咯-5-胺； N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯_5_胺； N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺。
5.ー種藥物組合物，其包含至少ー種選自以下的化合物 N- (2-氯苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N- (2,6- ニ氣苯基)-3,4- 二氧-2H-卩比略_5_胺； N-(2-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N- (2，6- ニ 甲苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N- (2，3- ニ 甲苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺。
6.一種治療與a-2C腎上腺素能受體的選擇性亞型調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，其包括向有需要的受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少ー種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物選自 N- (2-溴-3-甲基-苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(3-氯-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(2-氯-3-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(2-甲氧基-3-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯_5_胺； N- (3-氯-2-氟苯基)-3,4- ニ氫-2H-卩比咯-5-胺； N-(2-溴-3-甲氧基苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(3-甲氧基-2-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯_5_胺； N-(3-氟-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-(3-溴-2-甲苯基)-3，4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病或疾患選自由鼻塞組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病或疾患選自由疼痛、心肌缺血、偏頭痛、皮膚病、皮膚紅斑(發(fā)紅)和炎癥、酒渣鼻、痤瘡、銀屑病、抑郁和精神分裂癥組成的組。
10.一種治療與a-2C腎上腺素能受體的選擇性亞型調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，其包括向有需要的的受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少ー種選自以下的化合物 N- (2-氯苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N- (2,6- ニ氣苯基)-3,4- 二氧-2H-卩比略_5_胺； N-(2-甲苯基)-3，4-ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N-[2-(三氟甲基)苯基]-3，4-ニ氫-2H-吡咯-5-胺；N- (2，6- ニ 甲苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺； N- (2，3- ニ 甲苯基)-3,4- ニ氫-2H-吡咯-5-胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或疾患選自由鼻塞組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或疾患選自由疼痛、心肌缺血、偏頭痛、皮膚病、皮膚紅斑(發(fā)紅)和炎癥、酒渣鼻、痤瘡、銀屑病、抑郁和精神分裂癥組成的組。
全文摘要
本文描述了可用于通過(guò)調(diào)節(jié)一種或多種α腎上腺素能受體，尤其是α-2C受體來(lái)治療疾病和疾患的化合物。所述化合物可包括N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯-5-胺衍生物。描述了這些化合物的制備、使用和配制方法。
文檔編號(hào)A61P25/18GK102666484SQ201080052420
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月21日
發(fā)明者D·W·吉爾, E·G·科普斯, W·K·方, 周健雄, 王黎明 申請(qǐng)人:阿勒根公司