專利名稱：引導對植入物的局部生物響應的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明廣泛涉及植入物。更具體地，本發(fā)明涉及引導哺乳動物機體對長期使用的置于體內的植入物和植入系統(tǒng)的局部生物響應的方法。相關申請的交叉引用本申請要求于2009年6月1日提交的美國臨時申請第61/182，995號的權益。
背景技術：
長期以來，人們一直在探索延長插入體內的植入物的使用期限的方法。持續(xù)足夠長的時間以表明成本、潛在并發(fā)癥、和植入疼痛是值得的不僅對于植入物重要，而且許多病癥有強烈的醫(yī)療原因需要將體內相同植入物維持較長的時間。例如，當所述植入物是傳感器時，來自相同傳感器的可靠、一致且連續(xù)的數(shù)據(jù)可改進患者護理。研究表明體內生化分析物或藥物的的連續(xù)測量顯著改善了急性或慢性疾病的管理和治療。例如，連續(xù)監(jiān)控可提供更好的糖尿病控制，降低導致視力喪失和循環(huán)缺陷的后遺癥的發(fā)生率。在損傷和充血性心力衰竭患者中，乳糖和葡萄糖水平需同時連續(xù)監(jiān)控以有助于檢測隱藏的出血和休克狀態(tài)變化。有效濃度較窄的藥物或化學治療劑的系統(tǒng)性施用過程的實時監(jiān)控能給臨床醫(yī)生提供反饋，基于該反饋可調節(jié)劑量以確保實現(xiàn)并維持合適的濃度。在超過20年的時間里，進行了許多嘗試來開發(fā)提供頻繁或連續(xù)監(jiān)控的植入傳感器。例如，1986年5月6日提交的Gough等的美國專利第4，703，756號描述了用于植入體內以監(jiān)控葡萄糖和氧氣水平的傳感器模型。當植入傳感器(或任何其他外來體)時，可起始炎癥和免疫響應。幾分鐘內，蛋白(主要為纖維蛋白原)和血小板開始附著所述植入物， 然后數(shù)小時至數(shù)天內募集炎癥和免疫細胞，然后所述細胞圍繞所述傳感器。這些起始組織響應引起所述傳感器界面的蛋白結垢和所述傳感器化學物質的潛在酶降解。隨后的數(shù)天至數(shù)周內，隨著機體嘗試修復被所述植入過程損傷的組織，造粒組織形成。最終，接下來的數(shù)周至數(shù)月內連續(xù)的膠原生產形成了圍繞所述傳感器的無血管膠囊并造成所述傳感器喪失分析物有效性。認為所述無血管膠囊最終引起信號的大部分偏移、傳感器靈敏度喪失，并需要頻繁校準或甚至更換傳感器。已嘗試各種技術以克服此問題。例如，已開發(fā)置于血管內的傳感器以通過使所述傳感器頂端不斷接觸血液來避免膠囊問題。然而，直接將傳感器置于所述脈管系統(tǒng)使該接受者面臨靜脈血栓形成、血栓栓塞和血栓靜脈炎的風險。也開發(fā)了具有機體特征的傳感器以解決所述外來體響應的問題。例如，Ward等的美國專利第6，212，416號和Brauker等的美國專利第7，134，999號均提供結構設計解決方案。Ward等描述了阻塞時可更新的可移動外膜。Brauker等描述了具有幾何設計的傳感器， 所述設計旨在最小化所述傳感器的感應區(qū)域的慢性炎癥響應。然而，這些解決方案不能使所述設備保持完整的功能以長期使用，即數(shù)月甚至數(shù)年時間。已嘗試通過與所述傳感器同時植入治療劑如組織響應調節(jié)劑來控制所述外來體響應，該組織響應調節(jié)劑試圖掩蓋體內植入物的存在并降低或消除所述外來體響應。Vachon在美國專利第6，212，416號中描述了包含輔助材料的生物傳感器，該輔助材料所含涂層包括經修飾的親水材料和/或纖維以遞送治療劑。在美國專利第6，497，729號中， Moussey等描述了含聚合物層的組織/植入物界面，所述聚合物層包括共價結合該聚合物層或被該聚合物層捕獲的至少一種組織響應調節(jié)劑。該設備成功引導一段時間的所述外來體響應，所述時間段受與所述傳感器一起遞送的治療劑含量限制。2-5年內一致控制所述外來體響應所需的藥物或其他化合物的質量為數(shù)百至數(shù)千毫克級別。對于一次給藥或納入所述傳感器的藥物儲器特征來說該數(shù)量太大。由于當所述植入物大小增加時所述外來體響應提高，所以遞送被其附屬的治療劑所增大的傳感器會起反作用。此外，盡管設想方法能實現(xiàn)一次遞送大量治療劑，但沒有已知的用于控制外來體響應的藥物或化合物能在體溫35-37°C時保持2-5年的穩(wěn)定。因此，希望獲得改進的方法用于引導哺乳動物機體對長期使用的植入物和植入系統(tǒng)的局部生物響應以克服上述和其他不足。

發(fā)明內容
本發(fā)明一方面提供引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法。將第一遞送系統(tǒng)置于體外且與所述植入物相鄰。所述遞送系統(tǒng)包括有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的組織響應調節(jié)劑。所述組織響應調節(jié)劑以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量從所述遞送系統(tǒng)遞送到體內。所述組織響應調節(jié)劑到體內的遞送為非外科手術的。本發(fā)明另一方面提供引導哺乳動物機體對植入物的局部生物響應的方法。將遞送系統(tǒng)置于體外，與該體內鑒定用于接受所述植入物的部位相鄰。所述遞送系統(tǒng)包括有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的組織響應調節(jié)劑。所述組織響應調節(jié)劑以有效指引所述機體的局部生物響應的量從所述遞送系統(tǒng)遞送到體內。所述組織響應調節(jié)劑到體內的遞送為非外科手術的。本發(fā)明另一方面為哺乳動物體內長期使用的植入系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括植入物和通過所述哺乳動物機體表皮遞送組織響應改性劑的非外科手術工具，所述組織響應改性劑有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應。結合附圖，通過以下詳細描述，可以清楚地了解本發(fā)明的上述和其它的特征和優(yōu)點，所述附圖不按比例繪制。詳細說明和附圖僅僅是示例性而非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權利要求書及其等價物所限定。附圖簡要說明

圖1的流程圖為按照本發(fā)明，引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法的一個實施方式，其中所述方法用于延長所述植入物的使用期限；圖2的流程圖為按照本發(fā)明，引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法的另一個實施方式，其中所述方法用于協(xié)助移除所述植入物；圖3的流程圖為按照本發(fā)明，引導哺乳動物機體的局部生物響應的方法，其中所述方法用于協(xié)助機體為植入物作準備；圖4顯示根據(jù)本發(fā)明的長期使用的植入系統(tǒng)的一個實施方式，所述示例性植入物示為傳感器，且所述遞送組織響應調節(jié)劑的示例性非外科手術工具示為貼片。
圖5是圖4所示貼片的俯視圖。優(yōu)選實施方式詳述本發(fā)明一方面提供引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法。圖1的流程圖顯示根據(jù)本發(fā)明方法的一個實施方式。在本實施方式中，所述植入物置于所述哺乳動物體內，與所述機體外表面相鄰。例如，所述植入物可置于下皮、皮下組織、皮下脂肪、真皮、皮層內位置、和皮下位置的一種或多種之中。在一個實施方式中，將所述植入物放置成其完全封閉在所述哺乳動物體內。所述植入物可為置于所述皮膚中或皮膚下的任何設備或材料。例如，所述植入物可為傳感器(如，分析物、電流、力學和/或溫度傳感器)、藥物遞送設備、泵、芯片、其組合等。通常所述哺乳動物體插入所述植入物后可穩(wěn)定適當?shù)臅r間直到進行所述方法。所述植入物通過注射器或導管遞送時該時間可為最小，或所述植入物通過外科手術遞送時該時間可長至數(shù)天。在本實施方式中，組織響應調節(jié)劑(包括一種或多種單獨的調節(jié)劑)以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量遞送到體內，因而延長所述植入物的使用期限。本文所使用的術語“引導”和“指引”表示減少和增加所述局部生物響應的各方面以及全部消除各方面。100所示的方法中，將第一遞送系統(tǒng)置于所述哺乳動物體外，與所述植入物相鄰 (方塊110)。所述第一遞送系統(tǒng)可包括一種或多種乳膏、凝膠、軟膏、噴霧器、貼片、繃帶插入物、微針陣列、注射器等。所述遞送系統(tǒng)還可包括一種或多種輻射源(如光源、超聲源、電源、磁源、熱源、和/或冷源)和壓力源(用于例如激光誘導的壓力遞送)。所述遞送系統(tǒng)為貼片或繃帶插入物時，將所述遞送系統(tǒng)置于所述機體外并與所述植入物相鄰，包括將所述貼片或繃帶插入物應用在與所述植入物相鄰的所述機體外表面 (如，其內存在所述植入物的機體區(qū)域的表皮)。放置經皮(即通過未破損的皮膚)遞送組織響應調節(jié)劑的乳膏、凝膠、軟膏、或其他相似制品涉及將所述制品應用到所述機體的外表面。所述遞送系統(tǒng)為例如噴霧器或注射器時，將所述遞送系統(tǒng)置于鄰近所述植入物的所述機體外，涉及將所述系統(tǒng)放置在適當?shù)奈恢靡試姙⒉牧系剿銎つw或注射材料到所述皮膚內或穿過所述皮膚。將輻射源或壓力源置于適當?shù)奈恢靡允顾龇派浠驂毫f送到鄰近所述植入物的皮膚組織。所述遞送系統(tǒng)包括有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的組織響應調節(jié)劑。本文中術語“組織響應調節(jié)劑”表示增加、減少或消除一種或多種所述組織響應的物質或機體現(xiàn)象。在本實施方式中，選擇的所述組織響應調節(jié)劑能阻止或最小化會妨礙分析物對所述植入物的可利用性或會限制所述植入物的使用期限的生物響應，或者能增加延長所述植入物的使用期限的生物響應。所述組織響應調節(jié)劑可包括例如，一種或多種膠原抑制劑、抗纖維劑、血管新生齊 、血管生成劑、促血管擴張劑、免疫抑制劑、抗增殖劑、抗遷移劑、抗炎劑、血管舒張劑、抗組胺劑、抗蛋白結垢劑、合成分子、生物方法生產的分子、滲透促進劑、基因治療劑、干細胞、 哺乳動物細胞、藥物等。所述組織響應調節(jié)劑可包括可見光、其他波長的光、超聲、熱、電子脈沖、磁場、磁脈沖、和其組合。組織響應調節(jié)劑具體例子包括阿司匹林、伊馬替尼、塞來昔布、羅非昔布、依他昔布、轉化生長因子β 3、白介素10、甘露糖-6-磷酸、可的松、強的松、地塞米松、布洛芬、色甘酸鈉、氫溴酸常山酮、曲尼司特、吡非尼酮(perfenidonehD-青霉胺、1-丁?；视汀?腺苷、甲氨蝶呤(methrotrexate)、霉酚酸酯、他克莫司、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素、咪唑硫嘌呤、氯沙坦鉀、絲裂霉素C、雙氯芬酸、地塞米松、酮洛芬(ketoprofane)、前列腺環(huán)素 (prostscylin)、硝苯地平、氯雷他定、奈多羅米、洗滌劑、組織壞死因子和/或其抑制劑、血小板衍生生長因子、這些分子的一部分、正義或反義分子、和其組合。上述列表不是窮盡的； 此外，未命名的組織響應調節(jié)劑預期在權利要求的方法中有效。所述組織響應調節(jié)劑以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量從所述遞送系統(tǒng)遞送到體內(方塊120)。所述組織響應調節(jié)劑可經皮(通過未破損的皮膚) 遞送和/或通過鄰近所述植入物的皮膚組織注射入所述機體。例如，所述遞送系統(tǒng)可為包括組織響應調節(jié)劑的貼片，所述調節(jié)劑通過所述表皮擴散到所述機體中并擴散到所述植入物上和/或周圍?；蛘呋虼送?，所述貼片可包括微針陣列，且所述組織響應調節(jié)劑通過所述微針注射入鄰近所述植入物的皮膚組織中。所述組織響應調節(jié)劑可利用皮下針、導管、或其他注射設備通過乳膏、凝膠、軟膏或噴霧器經皮遞送或注射到所述植入物的區(qū)域，注意避免所述植入物。所述組織響應調節(jié)劑不通過外科手術從所述遞送系統(tǒng)遞送，即其不通過切口遞送，并且所述遞送系統(tǒng)所含的材料不與所述植入物在該植入物插入所述機體的同時遞送。 本方法中，所述組織響應調節(jié)劑與所述植入物分開遞送，且遲于該植入物遞送。所述組織響應調節(jié)劑以低水平遞送(如以低劑量)，因為所述組織響應調節(jié)劑不是用于實現(xiàn)全身水平而是旨在達到合適的局部水平以指引所述機體對所述植入物的局部組織的生物響應。提供的所述組織響應調節(jié)劑含量能有效指引所述組織-植入物界面和直到所述植入物數(shù)厘米外的組織構造、血管分布、膠原含量、蛋白沉淀、細胞活性、和/或其他組織特征。該含量低于通常遞送系統(tǒng)劑量。例如，通過環(huán)氧化酶抑制方法起作用的抗炎劑和抗血小板分子劑阿司匹林，通常以325mg阿司匹林/80kg體重的治療水平全身遞送。阿司匹林到一般大小的電化學傳感器植入物區(qū)域的局部遞送劑量為給予達到相同局部濃度的全身遞送劑量的約1/1000-1/10000。組織響應調節(jié)劑的遞送可被諸如電穿孔、離子透入法、超聲促滲、激光誘導的壓力、滲透促進劑遞送等的過程輔助。除了所述組織響應調節(jié)劑，所述遞送系統(tǒng)可包括有效靶向遞送所述組織響應調節(jié)劑到體內特定位置的和/或有效調節(jié)機體對所述組織響應調節(jié)劑攝取的材料。例如，可與所述組織響應調節(jié)劑一同包括細胞特異性粘附分子或其他特異粘附分子(如靶向粘附間隙空間的膠原或蛋白聚糖)以實現(xiàn)靶向遞送所述組織響應調節(jié)劑到特定位置如所述真皮或皮下組織。在其他替代方案中，所述材料可調節(jié)進入血流內、特定細胞類型內、特定結構內(如膠原束)和/或進入或通過表皮、真皮和或皮下的攝取。除了與所述組織響應調節(jié)劑的遞送有關的材料和功能，所述遞送系統(tǒng)還可包括與所述植入物的活性有關的組件。例如，所述植入物為設備時(如傳感器或泵)，所述遞送系統(tǒng)可包括一種或多種組件如光照器、檢測器、信號接受器、信號傳輸器、能量儲存組件、數(shù)據(jù)儲存組件等。在本實施方式中，其中所述機體對所述植入物的局部生物響應被引導以延長所述植入物的使用期限，通常采用第二(第三、第四等)遞送系統(tǒng)。在所述第一遞送系統(tǒng)提供的組織響應調節(jié)劑失去其有效性之前，將所述第二遞送系統(tǒng)置于體外且鄰近所述植入物(方塊140)，并且所述第二組織響應調節(jié)劑從所述第二遞送系統(tǒng)中遞送入體內(方塊150)。所述第二遞送系統(tǒng)可包括相同或不同的組織響應調節(jié)劑(包括一種或多種單獨的調節(jié)劑)有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應。所述第二組織響應調節(jié)劑與所述第一組織響應調節(jié)劑類似，為非外科手術遞送。在放置所述第二遞送系統(tǒng)前可移除所述第一遞送系統(tǒng)(方塊130)。例如，所述遞送系統(tǒng)包括貼片時，放置第二貼片前移除所述第一貼片。當所述第一遞送系統(tǒng)為局部制劑如乳膏時，遞送第二組織響應調節(jié)劑前不需要洗凈所述乳膏。通常第二遞送系統(tǒng)會包括與所述第一系統(tǒng)相同的組織響應調節(jié)劑，但從體外遞送所述組織響應調節(jié)劑的優(yōu)點在于所述組織響應調節(jié)劑和/或其遞送方式可改變或與其他組織響應調節(jié)劑和/或遞送方式結合以優(yōu)化引導機體對所述植入物的響應。圖2的流程圖為按照本發(fā)明，引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法的另一個實施方式。在本實施方式中，組織響應調節(jié)劑以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量遞送到體內以協(xié)助機體和/或所述植入物為移除該植入物做準備。如200所示的方法，將包含有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的第一組織響應調節(jié)劑的第一遞送系統(tǒng)置于鄰近所述植入物的所述哺乳動物體外(方塊210)。 所述第一遞送系統(tǒng)可如上面方法100所述，選擇所述組織響應調節(jié)劑協(xié)助移除所述植入物。所述組織響應調節(jié)劑以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量從所述第一遞送系統(tǒng)遞送到體內(方塊220)。所述組織響應調節(jié)劑的遞送可如上述方法100 所述進行。所述植入物在體內保持期間，沒有如上述和100所示的實施方式引導所述機體對該植入物的局部生物響應時，發(fā)現(xiàn)本實施方式特別實用。例如，本實施方式中的組織響應調節(jié)劑可為旨在減少所述植入物區(qū)域的血管化以降低其移除期間的出血的藥物或其他治療方法。其也可為有效減少所述植入物周圍形成的膠原以限制會隨著該植入物一起被移除的組織量的藥物或其他治療方式。有時在所述組織響應調節(jié)劑已從所述第一遞送系統(tǒng)中遞送到體內后，所述植入物從體內移除(方塊230)，通常通過外科手術方式(即體內產生切口并通過該切口移除所述植入物)。預期第二(第三、第四等)遞送系統(tǒng)可在移除所述植入物前按需使用。圖3的流程圖為按照本發(fā)明，引導哺乳動物機體對植入物的局部生物響應的方法的一個實施方式，其中所述方法用于協(xié)助該哺乳動物體為插入植入物做準備。如300所示的方法，包含有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的第一組織響應調節(jié)劑的第一遞送系統(tǒng)位于體內確定用于接受所述植入物的部位毗鄰的所述哺乳動物體外(方塊310)。所述第一遞送系統(tǒng)可如上述方法100所述。所述組織響應調節(jié)劑以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量從所述遞送系統(tǒng)遞送到體內(方塊320)。所述組織響應調節(jié)劑的遞送為非外科手術的且可如上述方法100所述進行。按需移除所述遞送系統(tǒng)(方塊330)，并將所述植入物置于體內確定用于接受所述植入物的部位(方塊340)。通過在所述植入物前遞送組織響應調節(jié)劑到體內，可引導機體對所述植入物的局部生物響應以最小化或避免機體對該植入物的不良響應或起始或提高所需的響應。在另一個實施方式中，吸引和/或包含所述組織響應調節(jié)劑的材料可植入體內與所述植入物相鄰，且然后所述組織響應調節(jié)劑可遞送到所植入的材料中。在經皮或使用微針遞送組織響應調節(jié)劑的情況中，所述組織響應調節(jié)劑會擴散并集中在所植入的材料中。 在使用皮下針或導管注射組織響應調節(jié)劑的情況中，所述組織響應調節(jié)劑可直接注射到所植入的材料中。所植入的材料作為所述組織響應調節(jié)劑的儲器，使其隨時間釋放到所述植入物區(qū)域。本發(fā)明另一方面為哺乳動物體內長期使用的植入系統(tǒng)。圖4描述了根據(jù)本發(fā)明的一個所述系統(tǒng)實施方式，顯示了置于體內的植入物410和置于體外的非外科手術遞送工具 420的橫截面圖，所述420用于通過機體的表皮432遞送組織響應調節(jié)劑422。組織響應調節(jié)劑422有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應。植入物410可為適于插入哺乳動物體內的任何設備或材料。植入物410需要足夠小從而由其植入引起的組織替代和急性炎癥可最小化。植入物410可設計為在其運行期限結束時留在體內且可具有設計以維持所述植入物的位置和指向性不變的特征。植入物410 如圖4所示置于真皮434中，但本領域普通技術人員會理解可用體內其他位置(如所述植入物可置于下皮、皮下組織、皮下脂肪、真皮、皮層內位置、和皮下位置的一種或多種之中)。例如，植入物410可為傳感器(如，分析物、電流、力學和/或溫度傳感器)、藥物遞送設備、泵、芯片、和其組合。在此說明性實施方式中，植入物410為含葡萄糖結合物質的葡萄糖傳感器。所述感應材料懸浮在、包含于、附于含抗炎藥或其他組織響應調節(jié)藥物的水凝膠中、或與其混合。將合適量的該混合物通過皮下針或通過遞送該混合物到真皮的微針貼片植入體內。在愈合過程期間(如接下來的3-7天)，所述可生物吸收的水凝膠溶解并被機體吸收，將感應材料留在所述真皮或皮下組織中的原位。用于通過所述哺乳動物的表皮遞送組織響應調節(jié)劑的非外科手術遞送工具420 可為例如乳膏、凝膠、軟膏、噴霧器、貼片、繃帶插入物、微針陣列、注射器、其組合等。所述非外科手術的遞送工具還可包括一種或多種輻射源(如光源、電源、磁源、熱源、冷源)和壓力源(用于例如激光誘導的壓力遞送)。在此說明性實施方式中，所述非外科手術的遞送工具為貼片420，如圖4的測試圖和圖5的俯視圖所示。所述圖中使用類似的參考編號表示類似的部分。貼片420包括置于所述貼片的治療部分424的組織響應調節(jié)劑422。貼片420還包括給治療部分似4提供支持的背襯部分426。組織響應調節(jié)劑422可為單一調節(jié)劑或調節(jié)劑組合。組織響應調節(jié)劑422可包括例如，膠原抑制劑、抗纖維劑、血管新生劑、血管生成劑、促血管擴張劑、免疫抑制劑、抗增殖齊U、抗遷移劑、抗炎劑、血管舒張劑、抗組胺劑、抗蛋白結垢劑、代謝抑制劑、合成分子、生物方法生產的分子、滲透促進劑、基因治療劑、干細胞、哺乳動物細胞、藥物、和其組合。所述組織響應調節(jié)劑可包括光、熱、電子脈沖、磁場、磁脈沖、和其組合。組織響應調節(jié)劑具體例子包括阿司匹林、伊馬替尼、塞來昔布、羅非昔布、依他昔布、轉化生長因子β 3、白介素10、甘露糖-6-磷酸、可的松、強的松、地塞米松、布洛芬、色甘酸鈉、氫溴酸常山酮、曲尼司特、吡非尼酮(perfenidonehD-青霉胺、1-丁?；视汀?腺苷、甲氨蝶呤(methrotrexate)、霉酚酸酯、他克莫司、紫杉醇、雷帕霉素、阿霉素、咪唑硫嘌呤、氯沙坦鉀、絲裂霉素C、雙氯芬酸、地塞米松、酮洛芬(ketoprofane)、前列腺環(huán)素 (prostscylin)、硝苯地平、氯雷他定、奈多羅米、洗滌劑、組織壞死因子和/或其抑制劑、血小板衍生生長因子、這些分子的一部分、正義或反義分子、和其組合。上述列表不是窮盡的； 此外，未命名的組織響應調節(jié)劑預期在所述系統(tǒng)中有效。所述遞送工具還可包括有效靶向遞送所述試劑到體內具體位置或調節(jié)機體對所述治療劑的攝取的材料。所述遞送工具還可包括與所述植入物有關或相互作用的組件。例如，所述遞送工具可包括光照器、檢測器、信號接受器、信號傳輸器、能量儲存組件、數(shù)據(jù)儲存組件、和其組合。在本實施方式中，所示貼片420包括六個光照器425和兩個檢測器427，其一起組成能傳輸調查信號到傳感器410中并接受傳感器信號響應的調查器。本領域技術人員將理解準確數(shù)量的光照器和檢測器對本發(fā)明的實施不重要。例如，傳感器410的調查器為光學的時，光照器425可包括LED (發(fā)光二極管)或激光器二極管或其他光源，且檢測器427可包括檢測傳輸或反射光(吸收光譜)或發(fā)射光 (熒光)的濾波Ρ/η 二極管。所述LED可為NIR(近紅外)區(qū)域內的濾波微LED。該LED有效發(fā)光穿透皮膚。在上述說明性葡萄糖傳感器中，結合葡萄糖的化學物在不同波長發(fā)出熒光或吸收與結合所述感應介質的葡萄糖量成比例的特定NIR區(qū)域。所述熒光或吸收的OTR 光穿過皮膚回傳并由排列在所述貼片中的濾波ρ/η 二極管檢測。在另一實施方式中，所述調查器可包括電壓電源(如所述光照器一樣)用于提供信號源；可與傳感器一起操作的天線用于傳輸源信號到所述傳感器并接受來自其的信號； 可與所述電壓電源一起操作的第一和第二頻率過濾器(如所述檢測器一樣)用于接受來自其的源信號并提供第一和第二參考信號；分別接受所述調查器信號和所述第一和第二參考信號的第一和第二倍增器用于接受所述第一和第二產物信號；第一和第二調查器用于接受所述第一和第二產物信號并提供表明所述傳感器壓力的信號。所述調查器還可包括接受延遲調查信號和所述第一和第二參考信號的第三和第四倍增器并提供來自其的第三和第四產物信號，且第三和第四調查器用于分別接受所述第三和第四產物信號，并提供表明所述傳感器溫度的信號。在如圖4和5所示的發(fā)明實施方式中，光照器425和檢測器427為貼片420的組成部分。在另一實施方式中，所述調查器的一部分可包括在所述遞送工具中，而其他部分與所述傳感器分開植入但與其相鄰。例如，所述檢測器可與所述貼片相關聯(lián)，且所述光照器部分可毗鄰所述傳感器植入；然而，位置可顛倒，即所述檢測器鄰近所述傳感器且所述光照器與所述貼片相關聯(lián)。或者，所述光照器和所述檢測器可都不與所述貼片關聯(lián)。本發(fā)明允許所述組件的構型變化?？刂破?未顯示)也可與貼片420相關聯(lián)。所述控制器接受來自所述調查器的信號、進行信號分析、并計算所述分析物濃度。貼片420可包括微針陣列或組織響應調節(jié)劑洗脫通道?；蛘?，貼片420可包括經皮遞送制劑如包括組織響應調節(jié)劑422的乳膏、凝膠、或軟膏。如上所述，微針和經皮遞送制劑還可作為獨立遞送工具。
貼片420應為一次性的。其包含足夠的組織響應調節(jié)劑以持續(xù)特定的應用時間。 一旦所述組織響應調節(jié)劑耗盡，通過儀器或內置的信號提醒用戶更換該貼片。預期需要多個貼片以實現(xiàn)所述植入物的長期使用。
實施例以下實施例用于說明而非限制本發(fā)明。實施例1皮膚準備傳感介質插入愈合后貼片傳感器維持貼片組裝移植貼片將含300-750 μ g倍他米松、3. 5mg/gm新霉素堿、10，000單位/gm多粘菌素B、和 0. 5%醋酸氫化可的松5mg(0. 5% )的0. 75cm χ 2cm矩形備皮貼片置于皮膚上植入位置上方，其通過覆蓋所述貼片底部表面的粘合劑附于皮膚。所述藥物包含在所述粘合劑部分中， 且接下來的12-M小時中藥物擴散透過所述皮膚。所述備皮貼片在鄰近一邊處還有l(wèi)_2mm 的孔用于引導所述植入過程。含分析物感應化學制品如伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷、或苯基硼酸衍生的水凝膠骨架或其他可逆的配體結合分析物對的分析物感應介質，如0. 5mm χ IOmm的桿狀pHEMA水凝膠植入物用注射器通過所述引導孔插入表皮下0. 5-5. Omm的真皮或皮下組織。移除所述備皮貼片，并清理所述皮膚。將含25mg的重量/體積的昔多芬或其他一氧化氮合酶抑制劑、IOmg的2. 5% -25% L-精氨酸、和/或2. 5mg雌二醇的1. 5-3cm 圓形局部藥物插入后愈合貼片置于皮膚上植入位置上方，其通過覆蓋所述貼片底部表面的粘合劑附于皮膚。這些藥物或試劑可包含在整個表面粘合劑中、部分所述表面粘合劑中、或在植入物上方的規(guī)定表面上具有多孔的貼片中的機械儲器中，并且所述藥物透過皮膚擴散以實現(xiàn)有效的局部濃度來促進植入物組織內生長和愈合期間受控的新血管形成、血管通透性，和對巨噬細胞過度活性的控制。所述貼片保持原位M-48小時，然后移除。將包括藥物遞送界面和電子信號調查組件(如，發(fā)光二極管和濾波熒光發(fā)光二極管)的傳感器維持貼片組裝置于所述植入物位置的上方。所述藥物遞送組件提供例如將所述貼片附于皮膚上的粘合劑。所述藥物遞送組件含125mg的65-100mM甘露糖_6_磷酸或5%重量/重量的鹵夫酮，和IOOmg的2. 5% -25% L-精氨酸，分別抑制膠原膠囊形成和維持足夠的血管擴張。此貼片留在所述皮膚中5-15天，此期間所述調查器收集來自所述植入物的數(shù)據(jù)。5-15天后， 移除所述貼片并分離所述兩種組件。棄去所述藥物遞送組件，并在所述電子信號調查組件上組裝新的藥物遞送組件，然后將所述組裝置于所述植入物上方。然后恢復分析物感應介質調查器。只要需要，這些步驟可重復。在所植入的分析物感應介質的運行壽命結束時，將含50-150mg 0. 地塞米松的外植制劑貼片置于所述分析物感應介質植入物位置之上并使其保持原位3天。然后移除該貼片，且所述分析物感應介質被安全移植。實施例2皮膚準備傳感介質插入
傳感器維持貼片在可植入分析物傳感器(如，葡萄糖、乳酸鹽、丙酮酸鹽、甘油、尿素)植入前，將備皮貼片置于皮膚上將來的植入位置6-M小時。所述備皮貼片包含50-150mg的0. 1 %地塞米松，其以足夠實現(xiàn)直徑0. 5cm-4. Ocm和深度0. 05cm_l. Ocm的區(qū)域中局部濃度0. 05-20. Omg/ kg的速率釋放。所述貼片還包括臨時皮膚著色劑，如2-羥基_1，4萘醌(也稱為指甲花染料(Herma))，其擴散入皮膚以劃分出直接暴露于地塞米松的區(qū)域。或者，廣泛選擇臨時轉移紋身墨水(temporary transfer tattoo inks)用作所述備皮貼片的臨時著色劑。用作臨時皮膚著色劑的另一種替代物是聚維酮碘(Betadine )，其也可對準備中的皮膚消毒以用于注射、切開或其他皮膚屏障的計劃穿孔。指示所述植入物區(qū)域的另一替代著色劑是僅在 UV光下可見的物質如熒光素鈉，其廣泛使用且被認為是安全的經皮膚標記。2-M小時后， 移除所述備皮貼片并植入所述分析物傳感器?；蛘撸踩肟稍谝瞥鲱A植入貼片前進行從而不需要著色劑，或者單獨應用所述貼片可用記號筆或其他工具在放置貼片前標記所述皮膚。所述分析物感應介質通過注射器樣的注射系統(tǒng)植入所述皮膚外表面以下 0. 05-1. Ocm深處。由所述備皮貼片遞送且在自然光或UV光下在皮膚上保持可見的皮膚著色劑用作所述植入物位置的可見引導。傳感介質植入的區(qū)域與所述著色劑劃分的接受地塞米松的皮膚區(qū)域一致，所述地塞米松從所述備皮貼片中遞送。傳感介質插入后立即將稱作插入后愈合貼片的第二貼片應用在所述植入物上，其遞送0. 01-3%雙氯酚酸鈉、3. 5mg/gm新霉素堿、10，000單位/gm多粘菌素B、和0. 5%醋酸氫化可的松5mg(0. 5% )0所述插入后愈合貼片在直徑0. 5cm-4. Ocm和深度0. 05cm-l. Ocm 的區(qū)域釋放所含物。所述插入后愈合貼片留在原位3-7天，之后移除。移除所述插入后愈合貼片后，用溫和洗滌劑清洗所述分析物感應介質區(qū)域的皮膚表面以移除表面的油并用水徹底沖洗。用外用酒精擦拭所述區(qū)域并使其空氣干燥。然后將第三種貼片類型，傳感器維持貼片應用于所述皮膚表面的所述分析物感應介質位置上方。 所述傳感器維持貼片含5 %重量/重量的鹵夫酮或125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸以抑制膠原合成和阻止所述分析物感應介質內或周圍的膠原膠囊形成。所述傳感器維持貼片還包括用于所述傳感器和射頻通信的光學調查器的電子器件。所述傳感器維持貼片放置后， 患者進行2點毛細管血糖校準，并開始記錄讀數(shù)。每7天進行貼片替換程序。移除舊的傳感器維持貼片；用溫和洗滌劑清洗所述區(qū)域、用水徹底沖洗、干燥、用外用酒精擦拭、并使其空氣干燥。然后將新的替代傳感維持貼片應用于所述植入物上方，并進行毛細管血糖校準。 然后恢復收集分析物測量結果。所述傳感器維持貼片替代程序在所插入的傳感器的整個使用期限中每7天進行一次。所述分析物感應介質的使用期限過后，移除所述傳感器維持貼片，并清洗所述區(qū)域，沖洗，并用消毒劑擦拭。然后通過最小切口移除所述分析物感應介質。為了繼續(xù)進行分析物測量，可依照上述程序在不同位置植入新的分析物感應介質(包括應用備皮貼片)。所述新的分析物感應介質可距離第一傳感器2cm外植入。這整個程序可重復需要的次數(shù)以替換使用期限到期的傳感器。這整個程序還可重復需要的次數(shù)以插入多種分析物傳感器。實施例3分析物感應介質插入
植入后愈合貼片傳感器維持貼片含分析物感應化學制品如伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷、或苯基硼酸衍生的水凝膠骨架或其他可逆的配體結合分析物對的分析物感應介質，如0.5mm χ IOmm的桿狀pHEMA水凝膠植入物用注射器或導管植入表皮下0. 5mm-5mm的真皮中。含25mg的1 %重量/體積的昔多芬或其他一氧化氮合酶抑制劑、IOmg的2. 5% -25% L-精氨酸、和/或2. 5mg雌二醇的1. 5-3cm圓形局部藥物插入后愈合貼片置于皮膚上植入位置上方，其通過覆蓋所述貼片底部表面的粘合劑附于皮膚。這些藥物或試劑可包含在整個表面粘合劑中、部分所述表面粘合劑中、或在植入物上方的規(guī)定表面上具有多孔的貼片中的機械儲器中，并且所述藥物透過皮膚擴散以實現(xiàn)有效的局部濃度來促進植入物組織內生長和愈合期間受控的新血管形成、血管通透性，和對巨噬細胞過度活性的控制。所述貼片保持原位M-48小時，然后移除。該階段后，將含藥物遞送界面(如乳膏、軟膏、微針、離子電滲電極和藥物儲器)和電子信號調查界面(如，發(fā)光二極管和濾波熒光發(fā)光二極管)的傳感器維持貼片置于所述植入物位置的上方。所述藥物遞送組件含IOOmg的L-精氨酸、和125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或IOOmg 5%重量/重量的鹵夫酮。L-精氨酸維持通過所述植入物內新生成的微血管的血流，且低劑量的甘露糖-6-磷酸或鹵夫酮抑制過量1型膠原膠囊形成，否則其會降低分析物向所述傳感器的擴散。此貼片留在所述皮膚中3-14天，此期間所述調查器收集來自所述植入物的數(shù)據(jù)。3-15天后，移除并棄置所述傳感器維持貼片，并將另一傳感器維持貼片置于所述植入物位置上方，并繼續(xù)所述傳感器植入物的調查。只要需要，這些后續(xù)步驟可重復。實施例4分析物感應介質插入植入后愈合僅調查移植貼片含分析物感應化學制品如伴刀豆球蛋白A和右旋糖苷、或苯基硼酸衍生的水凝膠骨架或其他可逆的配體結合分析物對的0.5mm χ IOmm桿狀水凝膠植入物用注射器或導管植入表皮下2-3mm的真皮中。將插入后愈合貼片應用于所述植入物上，其遞送25mg的 17B雌二醇、0. 01-3%雙氯酚酸鈉、NSAID (非甾體抗炎藥)、3. 5mg/gm新霉素堿、10，000單位/gm多粘菌素B、和0. 5%醋酸氫化可的松5mg(0. 5% )。所述植入后愈合貼片在直徑 0. 5cm-4. Ocm和深度0. 05cm-l. Ocm的區(qū)域釋放所含物。所述植入后愈合貼片留在原位3_7 天，之后移除。移除所述插入后愈合貼片后，用溫和洗滌劑清洗所述植入物區(qū)域的皮膚表面以移除表面的油并用水徹底沖洗。該愈合期后，調查貼片(含發(fā)光二極管和濾波檢測器發(fā)光二極管、微處理器、電源、和RF通信模塊，用于熒光檢測)置于所述植入物位置上的皮膚并使其保持原位30-180 天。所述調查貼片可用每5-15天補充的粘合劑或帶子或其他工具保持原位以使所述貼片靠住所述皮膚表面。此時間內連續(xù)從所述植入物中收集數(shù)據(jù)。如果使用粘合劑，5-15天后移除所述調查貼片并用新的粘合組件替換所述粘合組件，并將所述調查貼片放回所述植入物上的皮膚。此過程可在所述植入物使用期限內按需要的次數(shù)重復。所述植入物的運行期限到期時，將含0. 05%氯倍他索17-丙酸鹽的乳膏或軟膏應用于所述植入物上的皮膚，每天2-3次持續(xù)M-72小時以使組織為移植作準備。這促進所述植入物的血行阻斷。然后移除所述植入物。實施例5皮膚準備分析物感應介質插入調查移植貼片含輕度到中度效力類固醇如0. 25%膚輕松或醋酸氫化可的松的皮膚準備乳膏或軟膏應用于稍后移植分析物感應介質的直徑l_4cm的皮膚區(qū)域。所述乳膏或軟膏的應用每4-6小時重復，持續(xù)至少M小時。移除所述乳膏或軟膏并將所述分析物感應介質置于所述表皮下0.5mm-10mm的真皮內。接下來7_10天，所述植入物在原位愈合。該愈合期后， 將調查貼片(含發(fā)光二極管和濾波熒光發(fā)光二極管、微處理器、電源、和RF通信模塊，用于熒光檢測)置于所述植入物位置上的皮膚并使其保持原位30-180天。所述調查貼片可用每5-15天補充的粘合劑或帶子或其他工具保持原位以使所述貼片靠住所述皮膚表面。此段期間連續(xù)從所述植入物中收集數(shù)據(jù)。如果使用粘合劑，5-15天后移除所述調查貼片并用新的粘合組件替換所述粘合組件，并將所述調查貼片放回所述植入物上的皮膚。此過程可在所述植入物使用期限內按需要的次數(shù)重復。所述植入物的運行期限到期時，將含0.05%氯倍他索17-丙酸鹽的乳膏或軟膏應用于所述植入物上的皮膚，每天2-3次持續(xù)M-72小時以使組織為移植作準備。這促進所述植入物的血行阻斷。然后移除所述植入物。實施例6皮膚準備分析物感應介質插入插入后愈合傳感器維持貼片移植貼片將含300-750 μ g倍他米松的0.75cm χ 2cm矩形備皮貼片置于植入位置上方的皮膚上，其通過覆蓋所述貼片底部表面的粘合劑附于皮膚。所述藥物包含在部分所述粘合劑中，且接下來的12-M小時中藥物擴散透過所述皮膚并在所述組織下達到0. l-l.Oyg/ mL重量/體積的真皮濃度。所述制劑可包括載體和滲透添加劑以促進滲透。在準備將所述植入物放入所述組織中時，倍他米松阻斷急性炎癥響應的某些部分。所述皮膚制劑貼片在鄰近一邊處還有l(wèi)_2mm的孔用于引導所述植入過程。然后用注射器或導管通過所述引導孔將所述分析物感應介質插入表皮下0. 5-5. Omm的真皮或皮下組織。然后移除所述備皮貼片。將含促進愈合的25mgl7B雌二醇以及抑制所述急性炎癥響應其他方面的少量非留體抗炎化合物的第二貼片即插入后愈合貼片，應用在植入位置上方。該備皮貼片留在原位M小時，然后移除。然后接下來7-10天，所述植入物在原位愈合。這段時間中，發(fā)生組織內生長、新血管形成、和組織改性。愈合期后，將包括藥物遞送界面(如乳膏、軟膏、微針、離子電滲電極和藥物儲器) 和電子信號調查組件(如，發(fā)光二極管和濾波熒光發(fā)光二極管)的傳感器維持貼片置于所述植入物位置的上方。所述藥物遞送組件提供將所述貼片附于皮膚上的粘合劑。所述藥物遞送組件含125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或5%重量/重量的鹵夫酮，和IOOmg的 2. 5% -25% L-精氨酸，分別抑制膠原膠囊形成和維持適當?shù)难軘U張。此貼片留在所述皮膚中5-15天，此期間所述調查器收集來自所述植入物的數(shù)據(jù)。5-15天后，移除所述貼片并分離所述兩種組件。棄去所述藥物遞送組件，并在所述電子信號調查組件上組裝新的藥物遞送組件，然后所述組裝置于所述植入物上方。然后恢復分析物感應介質調查器。只要需要，這些步驟可重復。在所植入的分析物感應介質的運行期限結束時，將含50_150mg的0. 地塞米松的外植制劑貼片置于所述分析物感應介質植入物位置之上并使其保持原位3天。然后移除該貼片，且所述分析物感應介質被安全移植。實施例7皮膚準備插入光治療調查/維持移植貼片將含0. 05%倍他米松或醋酸氫化可的松的皮膚準備乳膏或軟膏應用于稍后移植分析物傳感器的直徑l_4cm的皮膚區(qū)域。每6小時重復應用，持續(xù)M-48小時。然后如上述其他實施例所述的分析物感應介質用注射器或導管植入表皮下0. 5-5mm的真皮中。然后將含發(fā)光二極管或激光以提供局部光治療的粘合帶應用于植入?yún)^(qū)域上方的植入后皮膚。 含波長為 510-543、594-599、6洸-639、640-670、842-872、和 1049-1082 納米和輸出功率為 50-500mff的一組6-48個LED光子的貼片置于所述植入?yún)^(qū)域上方。每天給予1_3次2-15J/ cm2治療以減少炎癥并減少傷口愈合環(huán)境中有害的活性氧簇。或者可用890納米的非相干光，其引導巨噬細胞傳送抑制信號以使成纖維細胞活性平穩(wěn)?；蛘呋虼送猓墒褂靡种骗h(huán)加氧酶(COX)和前列腺素E(2) (PGE(2))的625-635nm的光源以減少活性氧簇并促進糖尿病傷口愈合。抑制COX和(PGE(2))能保護細胞在特殊病理生理條件下(炎癥和氧化應激) 免受細胞損傷?；蛘呋虼送?，可使用1072nm的光源，已顯示其能上調化學保護性物質生成 (如誘導型(indicible) —氧化氮合酶)。具體的光治療取決于傷口愈合階段和外來體響應(如最初可使用抗炎625-635nm光，之后隨著所述外來體反應發(fā)生，可使用890nm光以平穩(wěn)成纖維細胞活性和1072nm光以提高NO產量)。該治療有助于所述植入位置的植入物愈合并持續(xù)進行48-72小時。治療后，放置含5%重量/重量的鹵夫酮或125mg的65_100mM甘露糖_6_磷酸的傳感器維持貼片以抑制膠原合成和阻止所述分析物感應介質內或周圍的膠原膠囊形成。所述傳感器維持貼片還包括用于所述傳感器和射頻通信的光學調查器的電子器件。該階段后，將包括藥物遞送界面(如乳膏、軟膏、微針、離子電滲電極和藥物儲器)和電子信號調查界面(如，發(fā)光二極管和濾波熒光發(fā)光二極管)的第二貼片置于所述植入物位置的上方。
15所述藥物遞送組件含IOOmg的L-精氨酸、和125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或鹵夫酮。 L-精氨酸維持通過所述植入物內新生成的微血管的血流，且低劑量的甘露糖-6-磷酸或鹵夫酮抑制過量膠原膠囊形成以優(yōu)化分析物擴散。此貼片留在所述皮膚中3-14天，此期間所述調查器收集來自所述植入物的數(shù)據(jù)。5-15天后，移除并棄置所述傳感器維持貼片，并將另一調查/藥物貼片置于所述植入物位置上方，并繼續(xù)所述傳感器植入物的調查。只要需要，這些后續(xù)步驟可重復。具有多波長LED簇的上述相同貼片可通過外置設備(蜂窩電話、手持設備、手表、 計算機或其他設備)控制以激活某些LED并關閉其他LED從而改變遞送波長和/或光治療強度。實施例8插入愈合光治療調查和維持治療電化學葡萄糖傳感器植入皮下。植入后1-3周中，組織響應調節(jié)劑以特定波長和強度的光形式從便攜手持設備每天遞送1-3次，每次0. 5-3. 0分鐘。所述設備與貝美研究 (Biolux Research)公司的發(fā)光二極管光治療設備的小型版類似。由患者給予治療，所述患者每天以l-50mW/cm2的能量密度將所述設備的發(fā)光部分緊靠所述植入物區(qū)域的皮膚持續(xù)0.5-3.0分鐘。覆蓋所述植入物的皮膚表面的總劑量為6-20J/cm2。此光治療方案加速愈合并改善血管再生。任選地，每天在所述植入物區(qū)域應用兩次氧化銀乳膏以加速傷口愈合。1-3周的局部光治療和氧化銀乳膏應用后，所述傳感器已在所述組織中充分愈合，并可進行分析物測量。將手持RFID (射頻鑒定)和無線電池充電設備放置成接觸所述植入物上方的皮膚(可為與上述從中遞送光治療的設備相同的設備)。所述植入物向所述手持設備發(fā)送信號且其內置電池無線充電。最初使用后和之后的每周進行一次校準程序，所述程序需要患者用傳統(tǒng)手指刺入法測量毛細管血糖并將該數(shù)據(jù)輸入所述手持設備。然后所述手持設備將所述傳感器信號轉換為血糖讀數(shù)顯示給患者。該患者想采集血糖讀數(shù)時，可將該手持設備保持在所述皮膚旁。維持光治療可每周遞送給所述植入物區(qū)1-7次，每次0. 5-10分鐘以確保所述組織-傳感器界面的完整性維持在適于生成反映血糖讀數(shù)的傳感器信號的條件中。如果需要連續(xù)的血糖監(jiān)控而不是所述手持設備可進行的頻繁檢查(如夜間用于胰島素依賴性兒童)，患者可將RFID貼片附于所述植入物區(qū)域，所述貼片會將來自所述電化學傳感器的信號無線傳輸?shù)绞殖衷O備上。實施例9植入藥物泵愈合貼片將完全可植入的藥物泵植入皮下。任選地，NSAID和子宮素(utercalin)微球鄰近所述泵的出口植入。應用含25mg的17B雌二醇、0. 01-3%雙氯酚酸鈉、NSAID、3. 5mg/gm 新霉素堿、10，000單位/gm多粘菌素B、和0. 5%醋酸氫化可的松5mg(0. 5% )的植入后愈合貼片。該貼片留在原位M小時，然后移除。所述貼片遞送藥物和所述植入的微球遞送藥物治愈并限制所述泵出口周圍的組織以阻止外來體響應阻塞該出口。通過用含125mg的65-100mM甘露糖-6-磷酸或5%重量/重量的鹵夫酮、和IOOmg的2. 5% -25% L-精氨酸的維持貼片替換所述貼片維持泵出口周圍組織的情況。所述維持貼片可周期性替換。應注意，通過個體接受所述植入物，所有植入設備都經歷宿主響應。因此，本發(fā)明描述的方法和系統(tǒng)可與生物或化學傳感器、微機械傳感設備、熱傳感設備、體外網(wǎng)絡微裝置、和假體植入物一起使用。雖然本文所述的本發(fā)明實施方式目前認為是優(yōu)選的，可進行各種改變和改進而不背離本發(fā)明的精神和范圍。本發(fā)明的范圍由所附權利要求書限定，在等價形式的含義和范圍內的所有改變和改進包括在本發(fā)明范圍內。
權利要求
1.一種引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法，所述方法包括將第一遞送系統(tǒng)置于體外并與所述植入物相鄰，所述第一遞送系統(tǒng)包括有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的第一組織響應調節(jié)劑；和以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量將所述第一組織響應調節(jié)劑從所述第一遞送系統(tǒng)遞送到體內， 其中所述第一組織響應調節(jié)劑為非外科手術遞送。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將第二遞送系統(tǒng)置于體外并與所述植入物相鄰，所述第二遞送系統(tǒng)包括有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的第二組織響應調節(jié)劑；和以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量將所述第二組織響應調節(jié)劑從所述第二遞送系統(tǒng)遞送到體內，其中所述第二組織響應調節(jié)劑為非外科手術遞送。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法還包括在將所述第二遞送系統(tǒng)置于體外且與所述植入物相鄰前移除所述第一遞送系統(tǒng)。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物置于體內，與所述機體外表面相鄰。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物完全封閉在體內。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述將第一遞送系統(tǒng)置于所述機體外并與所述植入物相鄰包括將所述第一遞送系統(tǒng)應用在與所述植入物相鄰的所述機體外表面。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述從第一遞送系統(tǒng)遞送所述第一組織響應調節(jié)劑到體內包括經皮遞送所述第一組織響應調節(jié)劑。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述從第一遞送系統(tǒng)遞送所述第一組織響應改性劑到體內包括從所述遞送系統(tǒng)通過與所述植入物相鄰的皮膚注射所述第一組織響應調節(jié)劑到體內。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一遞送系統(tǒng)選自下組乳膏、凝膠、軟膏、噴霧器、貼片、繃帶插入物、微針陣列、注射器、和其組合。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一遞送系統(tǒng)包括一種或多種輻射源和壓力源。
11.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一組織響應調節(jié)劑選自下組膠原抑制劑、抗纖維劑、血管新生劑、血管生成劑、免疫抑制劑、抗增殖劑、抗遷移劑、抗炎劑、血管舒張劑、抗組胺劑、抗蛋白結垢劑、合成分子、生物方法生產的分子、基因治療劑、干細胞、 哺乳動物細胞、藥物、和其組合。
12.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一組織響應調節(jié)劑選自下組可見光、其他波長的光、超聲、熱、電場、電子脈沖、磁場、磁脈沖、和其組合。
13.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一遞送系統(tǒng)還包括有效靶向遞送所述組織響應調節(jié)劑到體內具體位置的材料。
14.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一遞送系統(tǒng)還包括有效調節(jié)所述機體對所述組織響應調節(jié)劑攝取的材料。
15.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述從第一遞送系統(tǒng)遞送所述第一組織相應調節(jié)劑受選自下組的過程協(xié)助電穿孔、離子透入法、超聲促滲、激光誘導的壓力、滲透促進劑遞送、和其組合。
16.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物置于下皮、皮下組織、皮下脂肪、真皮、皮層內位置、和皮下位置的一種或多種之中。
17.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述植入物選自下組傳感器、藥物遞送設備、泵、芯片、和其組合。
18.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一遞送系統(tǒng)還包括選自下組的組件光照器、檢測器、信號接受器、信號傳輸器、能量儲存組件、數(shù)據(jù)儲存組件、和其組合。
19.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括從所述第一遞送系統(tǒng)遞送所述第一組織響應調節(jié)劑到體內后，從體內移除所述植入物。
20.一種引導哺乳動物機體對植入物的局部生物響應的方法，所述方法包括將遞送系統(tǒng)置于體外并與體內確定用于接受所述植入物的部位相鄰，所述遞送系統(tǒng)包括有效引導機體對所述植入物的局部生物響應的組織響應調節(jié)劑；和以有效引導機體的局部生物響應的量將所述組織響應調節(jié)劑從所述遞送系統(tǒng)遞送到體內，其中所述組織響應調節(jié)劑為非外科手術遞送。
21.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法還包括移除所述遞送系統(tǒng)，并將植入物置于體內確定用于接受所述植入物的部位。
22.—種哺乳動物體內長期使用的植入系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括植入物W10]；和通過所述哺乳動物機體表皮遞送組織響應調節(jié)劑W22]的非外科手術工具W20]，所述組織響應調節(jié)劑有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應。
23.如權利要求22所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述非外科手術遞送工具選自下組乳膏、凝膠、軟膏、噴霧器、貼片、繃帶插入物、微針陣列、注射器和其組合。
24.如權利要求22所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述非外科手術遞送工具包括選自下組的組件調查器、光照器、檢測器、信號接受器、信號傳輸器、能量儲存組件、數(shù)據(jù)儲存組件、 和其組合。
25.如權利要求22所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述組織響應調節(jié)劑選自下組膠原抑制齊U、抗纖維劑、血管新生劑、血管生成劑、促血管擴張劑、免疫抑制劑、抗增殖劑、抗遷移劑、 抗炎劑、血管舒張劑、抗組胺劑、抗蛋白結垢劑、代謝抑制劑、合成分子、生物方法生產的分子、滲透促進劑、基因治療劑、干細胞、哺乳動物細胞、藥物、和其組合。
全文摘要
本發(fā)明提供引導哺乳動物機體對置于體內的植入物的局部生物響應的方法。在一個實施方式中，將遞送系統(tǒng)置于體外且與所述體內的植入物相鄰。所述遞送系統(tǒng)包括有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的第一組織響應調節(jié)劑。所述組織響應調節(jié)劑以有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應的量從所述遞送系統(tǒng)經非外科手術遞送到體內。本發(fā)明還提供長期使用的植入系統(tǒng)，包括植入物和通過所述機體表皮遞送組織響應調節(jié)劑的非外科手術工具，所述組織響應調節(jié)劑有效引導所述機體對所述植入物的局部生物響應。
文檔編號A61M37/00GK102458560SQ201080033712
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權日2009年6月1日
發(fā)明者N·維希涅夫斯基, W·A·麥克米蘭 申請人:普羅弗薩股份有限公司