專利名稱：利用表觀代謝轉變劑、多維細胞內分子或環(huán)境影響劑治療腫瘤障礙的方法
利用表觀代謝轉變劑、多維細胞內分子或環(huán)境影響劑治療
腫瘤障礙的方法相關申請本申請要求2009年5月11日提交的標題為“Methods for Treatment of Oncological Disorders Using an Epimetabolic Shifter(Coenzyme Q10)，， 的第61/177，Ml號美國臨時申請(律師代理申請案編號(Attorney Docket No.) 117732-00601)、2009年5月 11 日提交的標題為"Methods for Treatment of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters,Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers"第61/177，M3號美國臨時申請(律師代理申請案編號117732-00701)、2009 年 5 月 11 日提交的標題為"Methods for the Diagnosis of Oncological Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第61/177，244號美國時 申請(律師代理申請案編號117732-00801)、2009年5月11日提交的標題為“Methods for Treatment of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers，，白勺第 61/177，245 號美國臨時申請(律師代理申請案編號117732-00901)和2009年5月11日提交的標題為 "Methods for the Diagnosis of Metabolic Disorders Using Epimetabolic Shifters, Multidimensional Intracellular Molecules or Environmental Influencers"白勺第 61/177，246號美國臨時申請(律師代理申請案編號117732-01001)的優(yōu)先權。上述申請的每一個的全部內容通過引用并入本文。發(fā)明背景癌癥目前是發(fā)達國家死亡的首要原因之一并且對現(xiàn)代社會具有嚴重威脅。癌癥可在任何年齡在任何器官的任何組織中發(fā)生。世界上，每年有1000多萬人被診斷患有癌癥并且據(jù)估計該數(shù)目到2020年前將增長至每年1500萬例新病例。癌癥據(jù)認為每年導致600萬人死亡或世界上12%的死亡。癌癥的病因學還不十分清楚。癌癥與多年來進行中的研究的許多因素(包括遺傳易感性，染色體斷裂障礙，病毒，環(huán)境因素和免疫學障礙)相關或相關。癌癥包括一大類醫(yī)學病患。癌細胞可在身體的幾乎任何器官和/或組織中產(chǎn)生。當身體的一部分開始不受控制地生長或分化時癌癥發(fā)生。雖然最近的研究已極大地增加我們對許多腫瘤發(fā)生的分子機制的理解并且已提供了許多用于治療癌癥的新途徑，但用于大多數(shù)惡性腫瘤的標準治療仍然是全切除術 (gross resection)、化學療法和放射療法。雖然日益成功，但此類療法的每一種可引起許多不希望的副作用。例如，手術可導致疼痛、對健康組織造成外傷性損傷和結瘢。放射療法具有殺傷癌細胞的有利方面但其同時也損傷非癌組織?；瘜W療法包括給患者施用多種抗癌藥物。此類標準治療通常伴隨不利的副作用，例如，惡心、免疫抑制、胃潰瘍和繼發(fā)性腫瘤發(fā)生。多年來，許多個人和公司已進行廣泛研究，尋找用于一大批癌癥的治療的改進。公司正在開發(fā)生物活性劑，包括化學實體例如小分子和生物制品(biologies)例如抗體，期望為癌癥提供更有益的療法。測試的生物活性劑中的一些在某些個體或癌癥類型中有效并且提供有益的治療效應，其他則在它們的測試方案中無效或具有最低的治療效應。迄今為止研究的其他生物活性劑具有未被完全理解的作用機制。輔酶Q10，在本文中也稱為CoQIO、Q10、泛醌或泛癸利酮，是大眾營養(yǎng)補充劑并且以膠囊形式見于在營養(yǎng)品店(nutritional store)、保健食品店、藥房等中，如通過泛醇 (CoQlO的還原形式)的抗氧化性質幫助保護免疫系統(tǒng)的維生素樣補充劑。CoQlO是本領域公認的并且進一步描述于第WO 2005/069916號國際公布，將該國際公布的完整公開內容通過引用并入本文。CoQlO經(jīng)發(fā)現(xiàn)遍布人體的大部分組織和其他哺乳動物的組織。CoQlO在人中的組織分$禾口flftjS原己由 Bhagavan HN ^A, Coenzyme QlO Absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetic, Free Radical Research 40 (5), 445-453 (2006)(在下文中，Bhagavan等人)在綜述論文中進行了綜述。作者報導“作為一般法則，具有高能需要或代謝活性的組織例如心臟、腎、肝和肌肉包含相對高的濃度的CoQIO”。作者還報導“ [a] 組織中的大部分CoQlO以還原形式如氫醌或泛醇(imiquinol)存在，除了腦和肺例外”， 這“似乎是這兩個組織中增加的氧化性應激的反映”。具體地，Miagavan等人報導在心臟、 腎、肝、肌肉、腸和血液(血漿)中，分別約61%、75%、95%、65%、95%和96%的CoQlO以還原形式存在。類似地，Ruiz-Jiminez 等人，Determination of the ubiquinol-10 and ubiquinone-10(coenzyme Q10)in human serum by liquid chromatography tandem mass spectrometry to evaluate the oxidative stress,J. Chroma A 1175(2), 242-248(2007) (在下文中，Ruiz-Jiminez等人)報導，當估量人血漿的QlO和QlO的還原形式(Q10H2)時， 大部分(90% )所述分子以還原形式被發(fā)現(xiàn)。CoQlO是極親脂的并且對于大部分CoQIO，是不溶于水的。由于其在水中的不溶性、脂質中有限的溶解性和相對大的分子量，因此口服施用的CoQlO的吸收效率很低。 Bhagavan等人報導“在一項利用大鼠的研究中，報導了只有約2_3 %的口服施用的CoQlO被吸收”。Bhagavan等人還報導“大鼠研究的數(shù)據(jù)表明在腸的吸收過程中和之后CoQlO被還原成泛醇”。多年來在文獻中CoQlO與癌癥相關。在下文中描述了某些代表性的但非全部包括在內的文獻中報導的相關性的實例。Karl Folkers等人，Survival of Cancer Patients on Therapy with Coenzyme Q10,Biochemical and Biophysical Research Communication 192，M1-M5 (1993)(在下文中，Iolkers等人”)描述了 8個“利用CoQlO治療”的癌癥患者的病歷和它們的“為期5-15年”的存活故事。給8個具有不同類型的癌癥(包括胰腺癌、腺癌、喉癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌和前列腺癌)的患者口服施用CoQIO。Folkers等人提出“這些結果現(xiàn)證明全身性方案是合理的”。Lockwood等人，Progress on Therapy of Breast Cancer with Vitamin QlO and the Regression of Metastases,Biochemical and Biophysical Research Communication 212，172-177 (1995)(在下文中，“Lockwood等人”) 是報告“利用維生素QlO進行的乳腺癌的治療的進展”的另一篇綜述論文。Lockwood等人參考R)lkers等人，其“覆蓋35年的關于動物和人的國際研究(所述研究揭示非腫瘤和腫瘤組織中維生素QlO的可變水平)并且包括對于宿主防御系統(tǒng)是固有的關于維生素QlO的數(shù)據(jù)(如基于增加的經(jīng)治療的具有腫瘤的小鼠的存活者)”。Lockwood等人還提出“人癌癥的維生素QlO療法的潛能在1961開始顯示出來”依賴于測定199個瑞典和美國癌癥患者的 CoQlO血液水平的研究，該研究揭示了乳腺癌的病例中缺陷的可變水平。2002年7月9日發(fā)布的美國專利No. 6，417，233(在下文中，kars等人)描述了用于預防和/或治療線粒體病的包含脂溶性苯醌類例如輔酶QlO的組合物。kars等人提出“已報導CoQlO治療在癌癥患者中提供了一些有益方面(參見第2欄，第30-31行)”。
至本申請?zhí)峤坏娜掌跒橹?，國家癌癥研究所報導從未在癌癥治療中進行包括大量的CoQlO患者的良好設計的臨床試驗，因為“進行研究的方式和報導的信息的量不能明確益處是由輔酶QlO引起的還是由其他某些試劑引起的”。參見國家癌癥研究所(NCI)，可在www· cancer. Gov/cancertopics/pdq/cam/coenzymeQIO/patient/allpages(2008 年 9 月 29日)上獲得。具體地，NCI引用了 3個關于CoQlO用作乳腺癌患者的標準治療后的輔助治療的用途的小研究，其中某些患者似乎得到該治療的幫助，并且重申“然而，研究設計和報告的弱點使得不能確定益處是由輔酶QlO引起的還是由其他物質引起的”。NCI明確指出 “這些研究具有下列弱點研究未進行標準化或未設對照；患者除了輔酶QlO外還使用其他補充劑；患者在輔酶QlO治療之前或期間接受標準治療；以及在研究中未報導全部患者的詳情”。NCI還報告了 “輔酶QlO幫助某些癌癥患者(包括患有胰腺癌、肺癌、結腸癌、直腸癌和前列腺癌的患者)活得更長的軼事性報道”，但也說明“然而，這些報告中描述的患者還接受了除輔酶QlO外的治療，包括化學療法、放射療法和手術”。
2006年2月16日公布的第2006/0035981號美國專利申請公布(在下文中， "Mazzio 2006”)描述了使用組合物治療或預防人和動物癌癥的方法和制劑，所述組合物利用癌癥在其進行葡萄糖的非氧化磷酸化以獲得能量的無氧要求(這與宿主相反)方面的脆弱性。Mazzio 2006的制劑包含一種或多種協(xié)同促進氧化代謝和/或阻止乳酸脫氫酶或無氧葡萄糖代謝的化合物并且更特別地被描述為包含“2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌(在本文中也稱為"DMBQ")(醌型堿)和整個泛醌系列的選項(包括相應的氫醌類、 泛色烯醇、泛色滿醇或合成/天然衍生物和類似物)。參見Mazzio 2006，第3頁，第0010 段。Mazzio 2006確證“短鏈泛醌(CoQ < 3)作為抗癌劑并且甚至進一步確證“2，3_ 二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(DMBQ)作為抗癌劑效力為CoQlO的1000倍以上”。參見Mazzio 2006，第3頁，第0011段。Mazzio 2006還提出該研究“未發(fā)現(xiàn)CoQlO是如所預期的致死性的”，并且有可能“使用CoQlO抗癌的先前研究有些矛盾”。關于支持該聲明的引證的詳細列表，參見 Mazzio 2006，第 3-4 頁。
2007年10月25日公布的第2007/0M8693號美國專利申請公布(在下文中稱為 "Mazzio 2007”)也描述了營養(yǎng)食品組合物及它們用于治療或預防癌癥的用途。而且，該公布的專利申請聚焦在短鏈泛醌上并且明確提出CoQlO不是本發(fā)明的至關重要的成分。根據(jù) Mazzio2007“雖然CoQlO可增加癌細胞中線粒體復合物II活性的Vmax (Mazzio和Soliman， Biochem Pharmacol. 67 1167-84，2004)，但這不能控制通過復合物IV進行的線粒體呼吸或O2利用的速率。并且，CoQlO并非如所預期的為致死性的。同樣地，CoQlO抗癌的結果是矛盾的”。參見Mazzio 2007，第5頁，第0019段。發(fā)明概要
申請人以前已描述了 CoQlO的局部制劑和用于降低動物受試者中腫瘤生長的速率的方法(Hsia等人，2005年8月4日公布的W02005/069916)。在Hsia等人描述的實驗中，已顯示CoQlO增加皮膚癌細胞但非正常細胞的培養(yǎng)物的細胞凋亡速率。此外，已顯示利用CoQlO的局部制劑治療荷瘤動物顯著降低動物中腫瘤生長的速率。
本發(fā)明至少部分基于對CoQlO在人和/或細胞中的作用的更全面的理解。具體地， 本發(fā)明的方法和制劑至少部分基于獲得的關于CoQlO對于腫瘤障礙的治療活性的知識，所述知識是通過設計和執(zhí)行人臨床試驗和/或通過給人受試者施用CoQlO并且觀察在這些試驗和/或治療方案過程中發(fā)生的令人驚訝和意外的結果獲悉的。本發(fā)明的方法和制劑還至少部分基于從細胞的體外CoQlO處理的廣泛研究獲得的對CoQlO的治療機制的洞察。
具體地，在至少一個實施方案中，本發(fā)明的方法和制劑至少部分基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)輔酶QlO (在本中也稱為CoQlO或Q10)至細胞的應用導致癌細胞的細胞凋亡反應的選擇性誘導，對正常細胞的生長不具有效應或在某些情況下具有正效應。此外，在至少一個另外的實施方案中，意外地發(fā)現(xiàn)與來源于不太具有侵襲性或非侵襲性癌癥的細胞系相比較，來源于侵襲性癌的細胞系對CoQlO更敏感(例如，對于細胞毒性和/或細胞凋亡的誘導需要更低濃度的CoQlO和/或更少的處理時間)。觀察到線粒體QlO水平的時間和劑量反應，其中在48小時后，細胞線粒體中QlO的水平增加至6倍。在至少一個另外的實施方案中，本發(fā)明還基于令人驚訝和意外的發(fā)現(xiàn)Q10以提供的氧化形式(促氧化劑)維持并且不以任何顯著的量轉化成Q10H2的還原(抗氧化劑)形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明仍然進一步基于發(fā)現(xiàn)大量基因的表達在利用QlO的氧化形式處理的細胞中受到調節(jié)。發(fā)現(xiàn)此類被調節(jié)的蛋白質簇集在幾種細胞途徑中，包括細胞凋亡、癌癥生物學和細胞生長、糖酵解和代謝、分子運輸和細胞信號轉導。
綜合起來，本文中描述的結果已對QlO的治療機制提供了見解。例如，然而不希望受理論束縛，申請人的發(fā)現(xiàn)表明Q10，特別地QlO的氧化形式誘導至細胞微環(huán)境的代謝轉移。已知差異代謝在癌細胞中發(fā)生(Warburg效應)，其中大多數(shù)癌細胞主要通過糖酵解， 然后細胞溶膠中通過乳酸發(fā)酵而非在線粒體中通過氧化磷酸化(丙酮酸鹽的氧化)產(chǎn)生能量。申請人的發(fā)現(xiàn)表明QlO能夠將癌細胞的代謝狀態(tài)從糖酵解的無氧使用轉換成線粒體氧化磷酸化。
基于本文中提供的申請人的數(shù)據(jù)，QlO已被鑒定為多維細胞內分子 (Multidimensional Intracellular Molecular) (MIM)和表觀代謝轉變劑(Epi-Shifter)。 本發(fā)明提供了用于鑒定其他MIM和/或表觀代謝轉變劑的方法。本發(fā)明還提供了 MIM、表觀代謝轉變劑和用于通過使用所述物質治療癌癥障礙的方法。
因此，本發(fā)明在第一方面提供了用于治療或預防人的癌癥障礙的的方法，所述方法包括以足以治療或預防癌癥障礙的量給人施用環(huán)境影響劑(erw-influencer)，其中所述環(huán)境影響劑不是輔酶Q10，從而治療或預防人的癥狀障礙。
在相關方面中，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動物施用治療有效量的包含至少一種環(huán)境影響劑(erw-influencer)的藥物組合物，其中所述環(huán)境影響劑在哺乳動物的癌細胞中選擇性引發(fā)從糖酵解至線粒體氧化磷酸化的細胞代謝能轉變，朝向在正常生理條件下在哺乳動物的正常細胞中觀察到的水平。
如本文中所使用的，“醣酵解”任選地包括從丙酮酸鹽產(chǎn)生乳酸鹽的相關乳酸鹽生物合成。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑在哺乳動物的非癌細胞中基本上不引發(fā)從糖酵解至線粒體氧化磷酸化的細胞代謝能轉變(cellular metabolic energy shift)。
在某些實施方案中，哺乳動物為人或非人哺乳動物。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑不是輔酶QlO或其代謝產(chǎn)物或其類似物(包括不具有或具有至少一個異戊烯基重復的類似物)。
在某些實施方案中，腫瘤障礙對利用輔酶QlO或其代謝產(chǎn)物或其類似物的治療易起反應或敏感。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑誘導癌細胞的細胞凋亡或細胞死亡機制。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑抑制癌細胞的血管生成。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑誘導在癌細胞的微環(huán)境中的免疫相關成分的調節(jié)。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑誘導癌細胞的細胞周期控制的改變。
在某些實施方案中，環(huán)境影響劑包括(a)苯醌或至少一種促進苯酯環(huán)的生物合成的分子，和(b)至少一種促進類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子。
在某些實施方案中，至少一種促進苯醌環(huán)的生物合成的分子包括L-苯丙氨酸、 DL-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸，D L-酪氨酸，D-酪氨酸，4-羥基-苯丙酮酸酯、3-甲氧基-4-羥基扁桃酸酯(香草扁桃酸酯或VMA)、香草酸、吡哆素或泛醇。
在某些實施方案中，所述至少一種促進類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子包括乙酸苯酯、4-羥基-苯甲酸酯、甲羥戊酸、乙酰甘氨酸、乙酰-CoA或法呢基。
在某些實施方案中，所述環(huán)境影響劑包括(a) L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和4_羥基苯丙酮酸酯的一種或多種；和，(b)4-羥基苯甲酸酯、乙酸苯酯和苯醌的一種或多種。
在某些實施方案中，所述環(huán)境影響劑(a)抑制Bcl-2表達和/或促進半胱天冬酶-3表達；和/或，(b)抑制細胞增殖。
在一個實施方案中，所述環(huán)境影響劑為多維細胞內分子(MIM)。在某些實施方案中，所述MIM選自α酮戊二酸鹽/α酮戊二酸、蘋果酸鹽/蘋果酸、琥珀酸鹽/琥珀酸、 葡糖胺、腺苷、腺苷二磷酸、葡糖苷酸/葡糖醛酸、煙酸、煙酸二核苷酸、丙氨酸/苯丙氨酸、 吡哆素、硫胺或黃素腺嘌呤二核苷酸。在一個實施方案中，所述MIM選自乙酰Co-A、棕櫚酰 Co-Α, L-肉毒堿和氨基酸(例如，酪氨酸、苯丙氨酸和半胱氨酸)。
在一個實施方案中，所述環(huán)境影響劑是表觀代謝轉變劑(印i-shifter)。在某些實施方案中，所述表觀代謝轉變劑選自轉醛醇酶、轉酮醇酶、琥珀酰CoA合酶、丙酮酸羧化酶或核黃素。在一個實施方案中，所述表觀代謝轉變劑(印ishifter)選自維生素D3和ECM 成分。在一個實施方案中，所述ECM成分選自纖連蛋白；免疫調節(jié)劑(例如，TNFa或任何白細胞介素類，例如，IL-5、IL-12、IL-23)血管生成因子；和細胞凋亡因子。
在一個實施方案中，治療一群人，群體的至少25%具有對于被治療的障礙具有治療性的全身性環(huán)境影響劑(例如，輔酶Q10)水平。在其他實施方案中，治療一群人，并且群體的至少 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、 75%,80%,85%,90 %、95 %或更多具有對于被治療的障礙具有治療性的全身性環(huán)境影響劑(例如，輔酶Q10)水平。應當理解，具有這些值的任一個值作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，10%至25%、15%至；35%、25%至50%、35%至60%、40%至70%、 50% 至 75%、60% 至 85% 或 70% 至 90%。
在一個實施方案中，治療一群人，并且群體的至少25 %具有如通過本領域內公認的終點(包括癌癥的組織病理學、臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標志)測量的癥狀的減少。
在一個實施方案中，治療一群人，并且該群體的至少50%具有如通過本領域內公認的終點(包括癌癥的組織病理學、臨床觀察、照相分析、CT掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標志)測量的癥狀的減少。
在其他實施方案中，治療一群人，并且該群體的至少5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、 30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98% 或更多具有如通過本領域內公認的終點(包括癌癥的組織病理學、臨床觀察、照相分析、CT 掃描、MRI成像、血液、血清或血漿標志)測量的癥狀的減少。應當理解，具有這些值之任一作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，10%至25%、15%至35%、25%至 50%、；35% 至 60%、40% 至 70%、50% 至 75%、60% 至 85% 或 70% 至 90%。
在多個實施方案中，被治療的人群體可以為約3個患者、約5個患者、約10個患者、約15個患者、約20個患者、約25個患者、約30個患者、約35個患者、約40個患者、約 50個患者、約60個患者、約70個患者、約80個患者、約90個患者、約100個患者、約125個患者、約150個患者、約160個患者、約175個患者、約200個患者、約250個患者、約300個患者、約400個患者或更多。在一個實施方案中，被治療的人群體為，應當理解具有這些值之任一作為上限或下限的范圍也意欲為本發(fā)明的部分，例如，約10至約25個、約15至約35 個、約25至約50個或約20至約160個患者。
應理解，本領域技術人員能夠在檢查一個或多個本領域公認的終點后基于本領域內常識來識別癥狀減輕的患者。例如，本領域技術人員能夠檢查和比較治療前后皮膚癌損傷例如原位皮膚鱗狀細胞癌的照片(例如，在本文實施例中提供的照片)并且能夠基于例如損傷的尺寸、損傷的顏色或通常表示癌癥的損傷的任何其他視覺特征的減小來識別病癥的減輕。在另一個實例中，本領域技術人員能夠檢查和比較例如治療前后皮膚癌的組織病理學，并且能夠基于表示例如癌癥的致癌性或嚴重性的減輕的組織病理學的變化識別癥狀的減輕。在另一個實例中，本領域技術人員能夠檢查和比較治療前后腫瘤的CT掃描或MRI 圖像或轉移病灶的位置，并且能夠基于例如原發(fā)性腫瘤尺寸的減小或轉移病灶尺寸或數(shù)目的減小識別癥狀的減輕。
在一個實施方案中，足以治療人的腫瘤障礙的量下調葡萄糖的無氧使用(和/或乳酸鹽生物合成)并且上調線粒體氧化磷酸化。
在一個實施方案中，待治療的腫瘤障礙不是通常通過局部施用治療的障礙，例如， 乳腺癌或前列腺癌，預期以治療有效水平全身性遞送活性劑來進行治療。
在一個實施方案中，待治療的人的組織中的環(huán)境影響劑的濃度與代表健康或正常狀態(tài)的人組織的對照標準的環(huán)境影響劑的濃度不同。
在一個實施方案中，給人施用的環(huán)境影響劑的形式與在人的全身性循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的主要形式不同。
在一個實施方案中，所述治療通過環(huán)境影響劑與基因的相互作用發(fā)生，所述基因選自表1- (例如，表2-4,6- )中所列的基因；特別是在使用不同測定方法的相同細胞類型中始終如一地顯示上調或下調的基因或對于相同或不同的測定方法在不同細胞類型間始終如一地顯示上調或下調的基因；優(yōu)選上調或下調的量級是相同或相似的(例如，最大倍數(shù)的增加或減少不超過最小倍數(shù)的增加或減少的10%、25 %、50%、75 %、100%、2倍、 3倍、4倍或5倍)。
在一個實施方案中，所述治療通過環(huán)境影響劑與蛋白質的相互作用發(fā)生，所述蛋白質選自 HNF4-a、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、Bcl-2-Lll (Bim)、XIAP, BRAF, Bax, c-Jun, Bmf、PUMA、cMyc、轉醛醇酶1、COQl、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細胞胞質因子(neutrophil cytosolic factor) 2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、ANT、細胞色素C、復合物1、復合物II、復合物III、復合物IV、R)xo 3a、DJ-U IDH-U CptlC、鈣調蛋白激酶II和/或表1-28 (例如，表2_4、6-觀)中所列的任何基因。
在一個實施方案中，腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。
在一個實施方案中，所述方法還包括施用另外的治療劑或治療方案。
在另一個方面中，本發(fā)明提供了用于治療或預防人的侵襲性腫瘤障礙的方法，包括以選擇的比對于不太具有侵襲性或非侵襲性腫瘤障礙所使用或選擇的給藥方案更低的劑量給人施用環(huán)境影響劑(erw-influencer)，從而治療或預防侵襲性腫瘤障礙。
在相關方面，本發(fā)明提供了用于治療或預防人的非侵襲性腫瘤障礙的方法，包括以選擇的比對于侵襲性腫瘤障礙所使用或選擇的給藥方案更高的劑量給人施用環(huán)境影響劑(erw-influencer)，從而治療或預防非侵襲性腫瘤障礙。
在一個實施方案中，所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。
在一個實施方案中，所述侵襲性腫瘤障礙選自胰腺癌、肝細胞癌、尤因肉瘤、轉移性乳腺癌、轉移性黑素瘤、腦癌(星形細胞瘤、膠質母細胞瘤)、神經(jīng)內分泌癌、結腸癌、肺癌、骨肉瘤、非雄激素依賴型前列腺癌、卵巢癌和非何杰金氏淋巴瘤。
在一個實施方案中，所述非侵襲性腫瘤病癥選自非轉移性乳腺癌、雄激素依賴型前列腺癌、小細胞肺癌、急性淋巴細胞白血病。
在一個實施方案中，所述方法包括選自手術、放射療法、激素療法、抗體療法、利用生長因子、細胞因子的療法和化學療法的治療方案。
在另一個方面，本發(fā)明提供了用于在需要治療腫瘤障礙的哺乳動物的癌細胞中 (選擇性)阻斷葡萄糖的無氧使用(糖酵解)并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的至少一種環(huán)境影響劑以在哺乳動物的癌細胞中選擇性阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化至在正常生理條件下在哺乳動物的正常細胞中觀察到的水平。
在一個實施方案中，所述方法還包括(1)上調選自表1-28(例如，2-4和6- )中所示的具有正倍數(shù)改變的基因的一個或多個基因的表達；和/或( 下調表1-28(例如， 2-4和6- )中所示的具有負倍數(shù)改變的基因的一個或多個基因的表達。12
在一個實施方案中，所述方法還包括調節(jié)一個或多個基因的表達，所述基因選自 HNF4-α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、Bcl_2_Ll1(Bim)、XIAP、BRAF、Bax,c_Jun、 Bmf, PUMA、cMyc、轉醛醇酶1、COQl、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細胞胞質因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、ANT、細胞色素C、復合物1、復合物II、復合物III、復合物IV、Foxo 3a, DJ-U IDH-1、CptlC、鈣調蛋白激酶II。
在一個實施方案中，所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。
在一個實施方案中，所述方法包括選自手術、放射療法、激素療法、抗體療法、利用生長因子、細胞因子的療法和化學療法的治療方案。
在其他方面，本發(fā)明提供了用于鑒定用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、 抑制其進展或預防其的有效環(huán)境影響劑的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；( 將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；C3)測定存在于患病生物樣品和正常生物樣品中的一個或多個標志的表達水平，其中所述標志選自表1- (例如，表2-4和6-28)中所列的具有正倍數(shù)改變和/或具有負倍數(shù)改變的標志；比較患病生物樣品和正常生物樣品中多個標志之一的表達水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為在患病生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中增加一個或多個具有正倍數(shù)改變的標志的表達和/或減少一個或多個具有負倍數(shù)改變的標志的表達水平的候選環(huán)境影響劑。
在相關方面，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；( 將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；(3)測定存在于患病生物樣品和正常生物樣品中的一個或多個標志的表達水平，其中所述標志選自表118中所列的具有正倍數(shù)改變和/或具有負倍數(shù)改變的標志；(4)比較患病生物樣品與正常生物樣品中多個標志之一的表達水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為候選環(huán)境影響劑，所述候選環(huán)境影響劑在患病的生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中增加一個或多個具有正倍數(shù)改變的標志的表達和/或減少一個或多個具有負倍數(shù)改變的標志的表達水平；( 給哺乳動物施用有效的環(huán)境影響劑；從而治療哺乳動物的腫瘤障礙。
在另一個相關實施方案中，本發(fā)明提供了用于鑒定用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的有效環(huán)境影響劑的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；( 將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；C3)在接觸所述候選環(huán)境影響劑之前和之后，測定患病生物樣品和正常生物樣品中的糖酵解和線粒體氧化磷酸化的水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為在患病的生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中升高線粒體氧化磷酸化的水平和/或降低糖酵解的水平的候選環(huán)境影響劑。
在另一個相關實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；( 將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；C3)在接觸所述候選環(huán)境影響劑之前和之后，測定患病生物樣品和正常生物樣品中的糖酵解和線粒體氧化磷酸化的水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為在患病的生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中升高線粒體氧化磷酸化的水平和/或降低糖酵解的水平的候選環(huán)境影響劑；和，(4)給所述哺乳動物施用有效環(huán)境影響劑；從而治療哺乳動物的腫瘤障礙。
在某些實施方案中，將糖酵解的水平測量為ECARjn /或其中將線粒體氧化磷酸化的水平測定為OCR。
在一個實施方案中，所述環(huán)境影響劑不是輔酶Q10。
在另一個方面，本發(fā)明提供了鑒定多維細胞內分子(MIM)的方法，包括(a)將細胞與內源分子接觸；(b)監(jiān)控內源分子對細胞微環(huán)境特征的作用；和(c)鑒定誘導對細胞微環(huán)境特征的改變的內源分子；從而鑒定MIM。
在一個實施方案中，所述方法還包括比較所述內源分子對患病細胞和正常對照細胞的細胞微環(huán)境特征的作用；鑒定差異誘導患病細胞相對于正常對照細胞的細胞微環(huán)境特征的改變的內源分子，從而鑒定MIM。
在一個實施方案中，通過測量選自mRNA、蛋白質、脂質和代謝產(chǎn)物的細胞分子的水平或活性的變化監(jiān)控對細胞微環(huán)境特征的作用。
在另一個方面，本發(fā)明提供了鑒定表觀代謝轉變劑(Epi-shifter)的方法，包括 (a)比較兩種或更多種細胞或組織的分子特征譜，其中兩種或更多種細胞或組織展示差異疾病狀態(tài)；(b)從分子特征譜鑒定對于其水平的變化與疾病狀態(tài)相關的分子；(c)將所述分子引入細胞；和(d)評估分子轉變細胞的代謝狀態(tài)的能力；其中能夠轉變細胞的代謝狀態(tài)的分子被鑒定為表觀代謝轉變劑。
在一個實施方案中，所述分子特征選自代謝特征譜、脂質特征譜、蛋白質特征譜或 RNA特征譜。
在一個實施方案中，所述分子不負面影響正常細胞的健康或生長。
在另一個方面，本發(fā)明提供了鑒定在治療腫瘤障礙中是有效的試劑的方法，包括 (1)提供候選環(huán)境影響劑；( 測定候選環(huán)境影響劑轉變細胞的代謝狀態(tài)的能力；和(3)確定所述候選環(huán)境影響劑在治療腫瘤障礙中是否有效；其中能夠轉變細胞的代謝狀態(tài)并且在治療腫瘤障礙中是有效的候選環(huán)境影響劑被鑒定為在治療腫瘤障礙中是有效的試劑。
在一個實施方案中，通過測量mRNA表達、蛋白質表達、脂質水平、代謝物水平、生物能量分子的水平、細胞能量、線粒體功能和線粒體數(shù)目的一項或多項的變化將所述環(huán)境影響劑被鑒定為能夠轉變細胞的代謝狀態(tài)。
在另一個方面，本發(fā)明提供了包含根據(jù)本發(fā)明的上述方法鑒定試劑的組合物。
在另一個方面，本發(fā)明提供了用于治療哺乳動物的CoQlO反應性障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動物施用治療有效量的包含至少一種環(huán)境影響劑(erw-influencer)的藥物組合物，其中所述環(huán)境影響劑在哺乳動物的患病細胞中選擇性引發(fā)朝向在正常生理條件下在哺乳動物的正常細胞中觀察到的糖酵解和線粒體氧化磷酸化的水平的細胞代謝能轉變。
在某些實施方案中，所述CoQlO反應性障礙為腫瘤障礙。
在適用時或未明確放棄的情況下，本文中描述的任一實施方案預期能夠與任何其他一個或多個實施方案組合，即使在本發(fā)明的不同方面下描述所述實施方案。
附圖簡述


圖1 通過早期和晚期凋亡細胞的量測量的SK-MEL-觀對M小時的QlO處理的敏感性。
圖2 通過早期和晚期凋亡細胞的量測量的SKBR3對M小時的QlO處理的敏感性。
圖3 通過早期和晚期凋亡細胞的量測量的PaCa2對M小時的QlO處理的敏感性。
圖4 通過早期和晚期凋亡細胞的量測量的PC-3對M小時的QlO處理的敏感性。
圖5 通過早期和晚期凋亡細胞的量測量的H印G2對M小時的QlO處理的敏感性。
圖6 通過早期和晚期凋亡細胞的量測量的MCF-7對M小時的QlO處理的敏感性。
圖7 在利用QlO處理M小時后凋亡細胞的測量，如通過Apostrand ELISA法測量的。
圖8 :2-D凝膠電泳的示例性凝膠分析。標記被切取用于鑒定的點。
圖9 通過2-D凝膠電泳鑒定的在SK-MEL-觀細胞中受QlO調節(jié)的蛋白質之間的相互作用的網(wǎng)絡。
圖 10 從 Verhoeven 等人(Am. J. Hum. Genet. 200168(5) :1086-1092)改進的戊糖磷酸途徑。
圖11 :SK-MEL-28細胞的富集線粒體的材料的2_D凝膠。標記要切取的并且通過質譜表征鑒定的點。
圖12 在向培養(yǎng)基中外源加入100 μ M QlO后存在于線粒體中的QlO的相對量的比較曲線。
圖13 描繪已知過程的細胞凋亡途徑。
圖 14 :Bcl-xl 的 Western 印跡分析。
圖15 利用波形蛋白抗體顯示的SK-MEL-觀樣品組的Wfestern印跡分析。
圖16 利用5種靶向氧化磷酸化復合物的抗體(MitoSciences#MS601)評估的來自許多細胞系的細胞裂解的Western印跡分析。
圖17 :Fl-a水平的Western印跡比較。
圖18 針對C-III-Core 2的QlO反應的Western印跡比較。
圖19 針對C-11-30的QlO反應的Western印跡比較。
圖20 針對C-IV-COX II的QlO反應的Western印跡比較。
圖21 針對C-I-20 (ND6)的QlO反應的Western印跡比較。
圖22 針對5種線粒體蛋白質的多種細胞類型的Western印跡分析。
圖23 針對復合物V蛋白C-V-α的QlO反應的^festern印跡比較。
圖24 針對C-III-Core 1的QlO反應的Western印跡比較。
圖25 針對孔蛋白(VDACl)的QlO反應的Western印跡比較。
圖26 針對親環(huán)蛋白(Cyclophilin)的QlO反應的Western印跡比較。
圖27 針對細胞色素C的QlO反應的^festern印跡比較。
圖28 插入螺旋10開放構象中的HNF4 a (1M7W. pdb)的脂質結合通道的QlO (球) 的理論模型。
圖四描述利用本公開內容的具有滲透促進劑的組合物處理后雄性豬的表皮 CoQlO濃度的曲線圖。
圖30 描述利用對照組合物處理后雌性豬的表皮CoQlO濃度曲線圖。
圖31 處理前的靶損傷1的照相描述。
圖32 處理后的靶損傷1的照相描述。
圖33 處理前的靶損傷2的照相描述。
圖34 處理后的靶損傷2的照相描述。
圖35 處理前的靶損傷3的照相描述。
圖36 處理后的靶損傷3的照相描述。
圖37 在含氧量正常和含氧量低的條件下，HDi^a細胞在多種葡萄糖條件下的OCR。
圖38 在含氧量正常和含氧量低的條件下，HASMC細胞在多種葡萄糖條件下的 OCR。
圖39 在31510和應激因子不存在和存在的情況下MCF-7胰腺癌細胞中的OCR值。
圖40 在31510和應激因子不存在和存在的情況下I^aCaj胰腺癌細胞中的OCR值。
發(fā)明詳述
I.概述和定義
如本文中所使用的，下列術語的每一個具有在該部分中與其相關的意義。
冠詞“一種(a)”和“一個(an)”在本文中是指一個或超過一個(即至至少一個) 所述冠詞的語法賓語。例如，“一個元素”意指一個元素或超過一個元素。
術語“包括”在本文中用于意指短詞“包括但不限于”，并且可與所述短語互換使用。
除非本文中明確地另外指出，否則術語“或”在本文中意指術語“和/或”，并且可與所述術語互換使用。
術語“例如”在本文中用于意指術語“例如但不限于”，并且可與所述術語互換使用。
待通過本發(fā)明的方法治療的“患者”或“受試者”可意指人或非人動物，優(yōu)選哺乳動物。應當指出，本文中描述的臨床觀察是利用人受試者產(chǎn)生的，并且在至少某些實施方案中，所述受試者是人。
“治療有效量”意指當給患者施用以治療疾病時足以對所述疾病實現(xiàn)這樣的治療的化合物的量。當為了預防疾病施用時，所述量足以避免或延遲疾病的發(fā)作?！爸委熡行Я俊?將視所述化合物、疾病和其嚴重性以及待治療的患者的年齡、體重等而變化。
“預防”或“防止”是指獲得疾病或障礙的風險(即，引起尚未在可遭受或易患疾病但仍未經(jīng)歷或展示疾病的癥狀的患者中發(fā)生的疾病的至少一個臨床癥狀)的降低。
術語“預防性”或“治療性”治療是指給受試者施用一種或多種受試組合物。如果其在不期望的病狀(例如，宿主動物的疾病或其他不期望的狀態(tài))的臨床表現(xiàn)之前施用，則治療是預防性的，即，其保護宿主免于發(fā)生不期望的病狀，然而如果在不期望的病狀表現(xiàn)之后施用，則治療是治療性的(即，其由此旨在減輕、改善或維持既有的不期望的病狀或副作用)。
術語“治療效應”是指由藥理活性物質引起的動物，特別是哺乳動物的，更特別是人中的局部或全身性效應。所述術語因此意指意欲用于診斷、治療、緩和、治療或預防疾病或用于促進動物或人的期望的身體或心理發(fā)展和狀態(tài)的任何物質。短語“治療有效量”意指以適用于任何治療的合理效益風險比產(chǎn)生一定的期望的局部或全身性效應的此種物質的量。在某些實施方案中，化合物的治療有效量將取決于其治療指數(shù)、溶解度等。例如，可以以足以產(chǎn)生適用于此類治療的合理效益風險比的量施用通過本發(fā)明的方法發(fā)現(xiàn)的某些化合物。
“患者”是指可經(jīng)歷至少一種醫(yī)療干預(例如，治療、診斷/預后測試等)的任何動物(例如，人或非人哺乳動物)，包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚和鳥。
“代謝途徑”是指酶介導的反應的順序，所述反應將一種化合物轉化成另一種化合物并且為細胞功能提供中間產(chǎn)物和能量。代謝途徑可以是線性的或環(huán)狀的。
“代謝狀態(tài)”是指如通過多個化學和生物學指標測量的在給定時間點上的特定細胞、多細胞或組織環(huán)境的分子含量，它們與健康或疾病的狀態(tài)相關。
術語“微陣列”是指在基質例如紙、尼龍膜或其他類型的膜、濾紙、芯片、載玻片或任何其他適當?shù)墓腆w載體上合成的不同多核苷酸、寡核苷酸、多肽(例如，抗體)或肽的陣列。
術語“障礙”和“疾病”被包含地使用并且是指與身體的任何部分、器官或系統(tǒng)(或其任何組合)的正常結構或功能的任何偏差。具體的疾病表現(xiàn)在特征性癥狀和體征(包括生物、化學和物理變化)，并且通常與多個其他因素(包括但不限于人口統(tǒng)計、環(huán)境、職業(yè)、 遺傳和醫(yī)療史因素)相關?？赏ㄟ^多種方法定量某些特征性體征、癥狀和相關因素以產(chǎn)生重要診斷信息。
術語“表達”在本文中用于表示籍以從DNA產(chǎn)生多肽的過程。所述過程包括基因至mRNA的轉錄和該mRNA至多肽的翻譯。取決于其所應用的背景，“表達”可以指RNA、蛋白質或兩者的產(chǎn)生。
術語“基因的表達水平”或“基因表達水平”是指細胞中mRNA以及前mRNA新生轉錄物、轉錄物加工中間體、成熟mRNA和降解物的水平或由所述基因編碼的蛋白質的水平。
術語“調節(jié)”是指反應的上調(即，激活或刺激)、下調(即，抑制或遏抑)，或者兩者的組合或分開的兩者。“調節(jié)劑”是起調節(jié)作用的化合物或分子，并且可以是例如激動劑、 拮抗劑、活化劑、刺激劑、遏抑劑或抑制劑。
本文中所使用的術語“輔酶生物合成途徑的中間產(chǎn)物”表征了在酪氨酸和乙酰-CoA至泛醌的化學/生物轉化之間形成的那些化合物。輔酶生物合成途徑的中間產(chǎn)物包括3-六異戊二烯基-4-羥基苯甲酸酯、3-六異戊二烯基_4，5- 二羥基苯甲酸酯、3-六異戊二烯基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸酯、2-六異戊二烯基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-六異戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-六異戊二烯基-3-甲基-5-羥基-6-甲氧基-1，4-苯醌、3-八異戊二烯基-4-羥基苯甲酸酯、2-八異戊二烯基苯酚、2-八異戊二烯基-6-甲氧基苯酚、2-八異戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-八異戊二烯基-3-甲基-5-羥基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-3-甲基-5-羥基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-3-甲基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-6-甲氧基-1，4-苯醌、2-十異戊二烯基-6-甲氧基苯酚、3-十異戊二烯基-4-羥基-5-甲氧基苯甲酸酯、3-十異戊二烯基_4，5- 二羥基苯甲酸酯、3-十異戊二烯基-4-羥基苯甲酸酯、 4-羥基苯丙酮酸酯、4-羥基苯基乳酸酯、4-羥基-苯甲酸酯、4-羥基苯乙烯和六異戊二烯二磷酸酯。
本文中所使用的術語“三乙醇胺”是指三乙醇胺(TrolamindNF、三乙醇胺、 TEAlan 、TEAlan 99%、三乙醇胺99%、三乙醇胺NF或三乙醇胺99% NF。這些術語在本文中可互換使用。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物例如本文中描述的MIM或表觀代謝轉變劑， 可用于治療有此需要的受試者的輔酶QlO反應性狀態(tài)。術語“輔酶QlO反應性狀態(tài)”或 "CoQlO反應性狀態(tài)/疾病”包括可通過施用輔酶QlO治療、預防或改善的疾病、障礙、狀態(tài)和/或病狀。不希望受任何特定理論束縛，并且如本文中進一步描述的，CoQlO被認為至少部分地通過誘導對細胞微環(huán)境的代謝轉變，例如朝向正常狀態(tài)細胞中的氧化磷酸化的類型和/或水平的轉變來起作用。因此，在某些實施方案中，CoQlO反應性狀態(tài)是由細胞微環(huán)境的改變的代謝引起的狀態(tài)。輔酶QlO反應性狀態(tài)包括例如，腫瘤障礙，其例如可以偏向于糖酵解和乳酸鹽生物合成。在某些實施方案中，CoQlO反應性腫瘤障礙包括肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌或骨癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、黑素瘤和光線性角化病等等。輔酶 QlO反應性狀態(tài)還包括本文中描述的其他腫瘤障礙。
輔酶QlO反應性狀態(tài)還包括例如代謝障礙例如肥胖癥、糖尿病、糖尿病前期 (pre-diabete)、代謝綜合征、飽滿感和內分泌異常。輔酶QlO反應性狀態(tài)還包括本文中描述的其他代謝障礙。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物例如本文中描述的MIM或表觀代謝轉變劑與輔酶QlO共有共同的活性。如本文中所使用的，短語“與輔酶QlO共有共同的活性”是指化合物展示與輔酶QlO的相同或相似的至少一部分的活性的化合物。在某些實施方案中， 本發(fā)明的化合物展示25%或更多的輔酶QlO的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展示達到并且包括約130%的輔酶QlO的活性。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展示約 30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、 45%,46%,47%,48%,49%,50%,51 %,52%,53%,54%,55%,56%,57%,58%,59%, 60%,61 %,62%,63%,64%,65%,66%,67%,68%,69%,70%,71 %,72%,73%,74%, 75%,76%,77%,78%,79%,80%,81 %,82%,83%,84%,85%,86%,87%,88%,89%, 90 %,91 %,92 %,93 %,94 %,95 %,96 %,97 %,98 %,99 %U00 %,101 %,102 %,103 104 %,105 %,106 %,107 %,108 % Λ09 %Λ10 %Λ11 %Λ12 %Λ13 %U14 %U15 116 %ΛΠ %>118 %U19 %U20 %U21 %U22 %U23 %U24 %U25 %U26 %U27 U8%、U9%或130%的輔酶QlO的活性。應理解，該段落中所列的每一個值可用術語“約” 修飾。此外，應理解由該段落中的任何兩個值確定的任何范圍意被認為包括在本發(fā)明中。例如，在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物展示約50%至約100%的輔酶QlO的活性。在某些實施方案中，輔酶QlO和本發(fā)明的化合物所共有的活性是誘導細胞代謝的轉變的能力。在某些實施方案中，CoQlO和本發(fā)明的化合物所共的活性利用0CR(耗氧率)和/或ECAR(細胞外酸化率)來測量。
如本文中所使用的，“腫瘤障礙"是在人中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌癥或贅生物或惡性腫瘤，包括但不限于白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。如本文中所使用的，術語或短語 “腫瘤障礙”、“癌癥"、“贅生物"和"腫瘤"可互換使用并且可以以單數(shù)或復數(shù)形式存在，其是指已經(jīng)歷惡性轉化使得它們對于宿主生物來說是病理性的細胞。在某些實施方案中，腫瘤障礙是輔酶QlO反應性狀態(tài)。。
在某些實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于缺乏細胞凋亡。在其他實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于增加的血管生成。在其他實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于細胞外基質(ECM)降解。在其他實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于細胞周期控制的喪失。在其他實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于代謝管理(metabolic governance)從線粒體氧化磷酸化至增加的對乳酸鹽和糖酵解流的利用和/或依賴的轉化。在另外的實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于逃避免疫監(jiān)視的適應原免疫調節(jié)機制。在一個實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少兩個上述特性，例如，增加的血管生成和ECM降解。在一個實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少3個上述特性。在一個實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少4個上述特性。在一個實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于至少5個上述特性。在一個實施方案中，腫瘤障礙或癌癥的特征在于全部6個上述特性。
因此，在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物通過恢復細胞凋亡或誘導細胞凋亡的能力來起作用。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物通過降低、減少或抑制血管生成來起作用。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物通過恢復重建細胞外基質來起作用。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物通過恢復細胞周期控制來起作用。在其他實施方案中，本發(fā)明的化合物通過將代謝管理從糖酵解轉變回線粒體氧化磷酸化來起作用。在另外的實施方案中， 本發(fā)明的化合物通過恢復免疫監(jiān)視或恢復身體將癌細胞識別為外來物的能力來起作用。
不希望受任何特定理論限制，據(jù)認為通常存在集合在一起發(fā)展出癌癥的協(xié)同事件級聯(lián)。即，在某些實施方案中，癌癥不是單獨地取決于1種基因-1種蛋白質-根原因(1 gene-1 protein-root causality)。在某些實施方案中，癌癥是表現(xiàn)為變成腫瘤、改變的組織狀態(tài)的組織變化和改變(例如，能量學、允許轉移潛能的受損的細胞外基因完整性、免疫監(jiān)視的不存在和/或改變的血管生成的狀態(tài))的生理疾病狀態(tài)。
可利用廣為接受的技術特別是組織學檢查容易地將原發(fā)性腫瘤細胞(即，獲自惡性轉化位置附近的細胞)與非癌細胞相區(qū)別。癌細胞的定義，如本文中所使用的，不僅包括原發(fā)性癌細胞，而且還包括癌癥干細胞，以及癌癥祖細胞或來源于癌癥細胞祖先的任何細胞。這包括轉移的癌細胞以及來源于癌細胞的體外培養(yǎng)物和細胞系。當提及通常表現(xiàn)為實體瘤的癌癥的類型時，“臨床上可檢測的”腫瘤是在腫瘤團塊的基礎上可檢測的(例如，通過方法例如CAT掃描、MR成像、X-射線、超聲或觸診)和/或由于可從患者獲得的樣品中一個或多個癌癥特異性抗原的表達而可被檢測的腫瘤。
如本文中所使用的，“正倍數(shù)改變”是指相關表中所列的基因的“上調”或“(表達的)增加”。
如本文中所使用的，“負倍數(shù)改變”是指相關表中所列的基因的“下調”或“(表達的)減少”。
在某些實施方案中，當特別列出的基因與超過一種處理條件(例如在處理后不同的時間段上，或利用不同濃度的潛在的環(huán)境影響劑(例如，CoQlO)的處理)相關時，該特定基因的倍數(shù)改變是指最長的記錄的處理時間。在其他實施方案中，該特定基因的倍數(shù)改變是指最短的記錄的處理時間。在其他實施方案中，該特定基因的倍數(shù)改變是指利用最高濃度的環(huán)境影響劑(例如，CoQlO)的處理。在其他實施方案中，該特定基因的倍數(shù)改變是指利用最低濃度的環(huán)境影響劑(例如，CoQlO)的處理。在其他實施方案中，該特定基因的倍數(shù)改變是指以與所述環(huán)境影響劑的治療效應一致的方式進行的調節(jié)(例如，上調或下調)。
在某些實施方案中，正或負倍數(shù)改變是指表1- (例如，2-4和6- )的任一個中所列的任何基因的倍數(shù)改變。在某些實施方案中，正或負倍數(shù)改變是指除了表之一(例如， 除了表1，除了表5等)外的表1-觀(例如，2-4和6- )的任一個中所列的任何基因的正或負倍數(shù)改變。在某些實施方案中，正或負倍數(shù)改變是指除了表的任何2個表(例如，除了表1和5，除了表2和16，等)外的表1- (例如，2-4和6-28)的任何表中所列的任何基因的正或負倍數(shù)改變。在某些實施方案中，正或負倍數(shù)改變是指除了表的任何3個表外、或除了表的任何4個表外或除了表的任何5、6、7、8、9、10個或更多個表外的表1_觀(例如，2_4 和6- )的任何表中所列的任何基因的正或負倍數(shù)改變。在某些實施方案中，正或負倍數(shù)改變是指除表1、5、9和12外的表1-28(例如，2-4和6- )的任何表中所列的任何基因的正或負倍數(shù)改變。
現(xiàn)將更詳細地參考本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。雖然結合優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明， 但應理解其無意將本發(fā)明限定于此類優(yōu)選實施方案。相反地，其意欲覆蓋選擇、變化和等同物，這可包括在通過所附權利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍內。
II.環(huán)境影響劑
本發(fā)明提供了通過施用環(huán)境影響劑治療癌癥障礙的方法。“環(huán)境影響劑”(Env-influence)為以允許人(或非人哺乳動物的)疾病環(huán)境改變、重建回或維持正?；蚪】淡h(huán)境(從而導致正常狀態(tài))的有益方式影響或調節(jié)人或非人哺乳動物的疾病環(huán)境。 環(huán)境影響劑包括如下定義的多維細胞內分子(MIM)和表觀代謝轉變劑(Epi-shifter)。
在某些實施方案中，本文中公開的MIM和表觀代謝轉變劑包括常規(guī)用作食品補充劑的MIM和表觀代謝轉變劑。在某些實施方案中，本文中公開的此類MIM和/或表觀代謝轉變劑為藥物級的。在某些實施方案中，藥物級的MIM和/或表觀代謝轉變劑具有約95% 至約100%的純度并且包括95%與100%之間的所有值。在某些實施方案中，MIM和/或表觀代謝轉變劑之間的純度為 95%,96%,97%,98%,99%,99. 1%,99. 2%,99. 3%,99. 4%, 99. 5%,99. 6%,99. 7%,99. 8%,99. 9%,99. 9 或 100%。在某些實施方案中，MIM 和 / 或表觀代謝轉變劑不含或基本上不含內毒素。在其他實施方案中，MIM和/或表觀代謝轉變劑不含或基本上不含外源蛋白質材料。在某些實施方案中，MIM和/或表觀代謝轉變劑為CoQIO。
1.多維細胞內分子(MIM)
術語“多維細胞內分子(MIM) ”是由身體天然產(chǎn)生的和/或存在于人的至少一個細胞中的內源分子的分離形式或合成產(chǎn)生的形式。MIM的特征在于1個或多個、2個或更多個、3個或更多個或全部下列功能。MIM能夠進入細胞，進入細胞細胞包括完全或部分進入細胞，只要所述分子的生物活性部分完全進入細胞即可。MIM能夠在細胞內誘導信號轉導和 /或基因表達機制。MIM是多維的，因為所述分子具有治療和載體例如藥物遞送作用。MIM 也是多維的，因為所述分子在疾病狀態(tài)中以一種方式作用并且在正常狀態(tài)中以不同方式作用。例如，在CoQ-IO的情況中，在VEGF存在的情況下給黑素瘤細胞施用CoQ-IO導致降低的Bcl2水平，這反過來導致減小的黑素瘤細胞的致癌潛能。相反地，在正常成纖維細胞中， CoQ-IO和VETO的共施用對Bcl2的水平無作用。優(yōu)選，MIM選擇性作用于疾病狀態(tài)的細胞， 并且在正常狀態(tài)的(匹配)細胞中基本上沒有作用。優(yōu)選，MIM選擇性地使疾病狀態(tài)的細胞在表型、代謝狀態(tài)、基因型、mRNA/蛋白質表達水平等上與正常狀態(tài)的(匹配)細胞更接近。20
在一個實施方案中，MIM也是表觀代謝轉變劑。在另一個實施方案中，MIM不是表觀代謝轉變劑。本領域技術人員應理解，本發(fā)明的MIM也意欲包括兩種或更多種內源分子的混合物，其中所述混合物的特征在于一種或多種上述功能?；旌衔镏械膬仍捶肿右砸允够旌衔镉米鱉IM的比率存在。
MIM可以是基于脂質或基于非脂質的分子。MIM的實例包括但不限于CoQIO、乙酰 Co-A、棕櫚酰Co-Α、L-肉毒堿、氨基酸例如酪氨酸、苯丙氨酸和半胱氨酸。在一個實施方案中，MIM為小分子。在本發(fā)明的一個實施方案中，MIM不是CoQIO。MIM可由本領域技術人員使用本文中詳細描述的任何測定常規(guī)地鑒定。
在某些實施方案中，MIM包括維生素B家族中的化合物或包含維生素B家族中的化合物的核苷、單核苷酸或二核苷酸。維生素B家族中的化合物包括例如硫胺素(維生素 Bi)、尼克酸(也稱為煙酸或維生素B3)或吡哆素(維生素B6)以及維生素原例如泛醇(維生素原B5)。在某些實施方案中，MIM選自硫胺素、尼克酸和吡哆素。包含維生素B家族的化合物的核苷、單核苷酸或二核苷酸包括例如包含腺嘌呤或尼克酸(煙酸)分子的核苷、單核苷酸或二核苷酸。在某些實施方案中，MIM選自腺苷、腺苷二磷酸(ADP)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD，其包含部分維生素B2和ADP)和煙酸二核苷酸。
在其他實施方案中，MIM包括氨基酸。氨基酸的實例包括例如酪氨酸(例如，L-酪氨酸)、半胱氨酸、苯丙氨酸(例如，L-苯丙氨酸)和丙氨酸。在某些實施方案中，氨基酸是苯丙氨酸或丙氨酸。在某些實施方案中，MIM包括氨基酸衍生物例如4-羥基苯丙酮酸酯或乙酰甘氨酸。
在某些實施方案中，MIM是葡萄糖類似物，例如，其中一個-OH或-CH2OH取代基已被-C00H、-C00-或-NH2取代基取代的葡萄糖分子。葡萄糖類似物的實例包括葡糖胺、葡糖醛酸、葡糖苷酸和葡糖醛酸酯。
在某些實施方案中，MIM選自式(I)的化合物
權利要求
1.一種用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法， 所述方法包括給有此需要的哺乳動物施用治療有效量的包含至少一種環(huán)境影響劑 (env-influencer)的藥物組合物，其中所述環(huán)境影響劑在哺乳動物的癌細胞中選擇性引發(fā)朝向在正常生理條件下在哺乳動物的正常細胞中觀察到的水平的從糖酵解至線粒體氧化磷酸化的細胞代謝能轉變。
2.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑在哺乳動物的非癌細胞中基本上不引發(fā)從糖酵解至線粒體氧化磷酸化的細胞代謝能轉變。
3.權利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物為人(或非人哺乳動物)。
4.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑不是輔酶QlO或其代謝產(chǎn)物或其類似物，包括不具有或具有至少一個異戊烯基重復的類似物。
5.權利要求1所述的方法，其中所述腫瘤障礙對利用輔酶QlO或其代謝產(chǎn)物或其類似物的治療易起反應或敏感。
6.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑誘導癌細胞的細胞凋亡或細胞死亡機制。
7.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑抑制癌細胞的血管生成。
8.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑誘導癌細胞的微環(huán)境中的免疫相關成分的調節(jié)。
9.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑誘導癌細胞的細胞周期控制的改變。
10.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑包括(a)苯醌或至少一種促進苯醌環(huán)的生物合成的分子，和(b)至少一種促進類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子。
11.權利要求10所述的方法，其中所述至少一種促進苯醌環(huán)的生物合成的分子包括 L-苯丙氨酸、DL-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-酪氨酸、DL-酪氨酸、D-酪氨酸、4-羥基-苯丙酮酸酯、3-甲氧基-4-羥基扁桃酸酯(香草扁桃酸酯或VMA)、香草酸、吡哆素或泛醇。
12.權利要求10所述的方法，其中所述至少一種促進類異戊二烯單元的合成和/或類異戊二烯單元至苯醌環(huán)的連接的分子包括乙酸苯酯、4-羥基-苯甲酸酯、甲羥戊酸、乙酰甘氨酸、乙酰-CoA或法呢基。
13.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑包括(a)L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、和4-羥基苯丙酮酸的一種或多種；和(b)4-羥基苯甲酸酯、乙酸苯酯、和苯醌的一種或多種。
14.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑(a)抑制Bcl-2表達和/或促進半胱天冬酶-3表達；和/或，(b)抑制細胞增殖。
15.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑是多維細胞內分子(MIM)。
16.權利要求15所述的方法，其中所述MIM選自α酮戊二酸鹽/α酮戊二酸、蘋果酸鹽/蘋果酸、琥珀酸鹽/琥珀酸、葡糖胺、腺苷、腺苷二磷酸、葡糖苷酸/葡糖醛酸、煙酸、煙酸二核苷酸、丙氨酸/苯丙氨酸、吡哆素、硫胺或黃素腺嘌呤二核苷酸。
17.權利要求1所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑是表觀代謝轉變劑。
18.權利要求17所述的方法，其中所述表觀代謝轉變劑選自轉醛醇酶、轉酮醇酶、琥珀酰CoA合酶、丙酮酸羧化酶或核黃素。
19.權利要求1所述的方法，其中所述治療有效量的所述至少一種環(huán)境影響劑下調葡萄糖的無氧使用和上調線粒體氧化磷酸化。
20.權利要求1所述的方法，其中給人施用的所述環(huán)境影響劑的形式與在人的全身性循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的主要形式不同。
21.權利要求1所述的方法，其中所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。
22.權利要求1所述的方法，其還包括給所述哺乳動物施用另外的治療劑或治療方案。
23.一種用于在需要治療腫瘤障礙的哺乳動物的癌細胞中選擇性阻斷葡萄糖的無氧使用(糖酵解)并且提高線粒體氧化磷酸化的方法，所述方法包括給所述哺乳動物施用治療有效量的至少一種環(huán)境影響劑以在哺乳動物的所述癌細胞中選擇性阻斷葡萄糖的無氧使用并且提高線粒體氧化磷酸化，朝向在正常生理條件下在哺乳動物的正常細胞中觀察到的水平。
24.權利要求23所述的方法，其還包括(1)上調選自表2-4和6- 中所示的具有正倍數(shù)改變的基因的一個或多個基因的表達；和/或，(2)下調選自表2-4和6- 中所示的具有負倍數(shù)改變的基因的一個或多個基因的表達。
25.權利要求23所述的方法，其還包括調節(jié)一個或多個基因的表達，所述基因選自 HNF4- α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl_2、Birc6、Bcl-2-Lll、XIAP、BRAF, Bax, c_Jun、Bmf、 PUMA、cMyc、轉醛醇酶1、COQl、C0Q3、C0Q6、異戊烯轉移酶、4-羥基苯甲酸酯、中性粒細胞胞質因子2、一氧化氮合酶2A、超氧化物歧化酶2、VDAC、Bax通道、ANT、細胞色素C、復合物1、 復合物11、復合物III、復合物IV、Foxo 3a、DJ-I、IDH-I、Cpt 1C、鈣調蛋白激酶II。
26.權利要求23-25中任一項所述的方法，其中所述腫瘤障礙選自白血病、淋巴瘤、黑素瘤、癌和肉瘤。
27.權利要求23-25中任一項所述的方法，其還包括選自手術、放射療法、激素療法、抗體療法、利用生長因子、細胞因子的療法和化學療法的治療方案。
28.一種用于鑒定用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的有效環(huán)境影響劑的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；(2)將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；(3)測定存在于患病生物樣品和正常生物樣品中的一個或多個標志的表達水平，其中所述標志選自表2-4和6- 中所列的具有正倍數(shù)改變和/或具有負倍數(shù)改變的標志；(4)比較患病生物樣品和正常生物樣品中多個標志之一的表達水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為在患病生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中增加一個或多個具有正倍數(shù)改變的標志的表達水平和/或減少一個或多個具有負倍數(shù)改變的標志的表達水平的候選環(huán)境影響劑。
29.一種用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；(2)將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；(3)測定存在于患病生物樣品和正常生物樣品中的一個或多個標志的表達水平，其中所述標志選自表118中所列的具有正倍數(shù)改變和/或具有負倍數(shù)改變的標志；(4)比較患病生物樣品與正常生物樣品中多個標志之一的表達水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為候選環(huán)境影響劑，所述候選環(huán)境影響劑在患病的生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中增加一個或多個具有正倍數(shù)改變的標志的表達水平和/或減少一個或多個具有負倍數(shù)改變的標志的表達水平；(5)給所述哺乳動物施用有效的環(huán)境影響劑；從而治療哺乳動物的腫瘤障礙。
30.一種用于鑒定用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的有效環(huán)境影響劑的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；(2)將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；(3)在接觸所述候選環(huán)境影響劑之前和之后，測定患病生物樣品和正常生物樣品中的糖酵解和線粒體氧化磷酸化的水平；其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為在患病的生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中升高線粒體氧化磷酸化的水平和/或降低糖酵解的水平的候選環(huán)境影響劑。
31.一種用于治療哺乳動物的腫瘤障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括(1)獲得包含腫瘤障礙的癌細胞的患病生物樣品和不包含癌細胞的正常生物樣品；(2)將患病生物樣品和正常生物樣品與候選環(huán)境影響劑接觸；(3)在接觸所述候選環(huán)境影響劑之前和之后，測定患病生物樣品和正常生物樣品中的糖酵解和線粒體氧化磷酸化的水平，其中有效環(huán)境影響劑被鑒定為在患病的生物樣品中但基本上不在正常生物樣品中升高線粒體氧化磷酸化的水平和/或降低糖酵解的水平的候選環(huán)境影響劑；和，(4)給所述哺乳動物施用有效環(huán)境影響劑；從而治療哺乳動物的腫瘤障礙。
32.權利要求30或31所述的方法，其中所述糖酵解的水平被測量為ECARdP/或其中所述線粒體氧化磷酸化的水平被測量為OCR。
33.權利要求23所述的方法，其中所述環(huán)境影響劑不是輔酶Q10。
34.一種鑒定多維細胞內分子的方法，其包括(1)將細胞與內源分子接觸；(2)監(jiān)控所述內源分子對細胞微環(huán)境特征的作用；和(3)鑒定誘導對細胞微環(huán)境特征的改變的內源分子；從而鑒定多維細胞內分子。
35.權利要求34所述的方法，其還包括(1)比較所述內源分子對患病細胞和正常對照細胞的細胞微環(huán)境特征的作用；和(2)鑒定差異誘導患病細胞相對于正常對照細胞的細胞微環(huán)境特征的改變的內源分子。
36.權利要求34或35所述的方法，其中通過測量選自mRNA、蛋白質、脂質和代謝產(chǎn)物的細胞分子的水平或活性的變化監(jiān)控對細胞微環(huán)境特征的作用。
37.一種鑒定表觀代謝轉變劑所述的方法，包括(1)比較兩種或更多種細胞或組織的分子特征譜，其中所述兩種或更多種細胞或組織展示差異疾病狀態(tài)；(2)從分子特征譜鑒定對于其水平的變化與疾病狀態(tài)相關的分子；(3)將所述分子引入細胞；和(4)評估分子轉變細胞的代謝狀態(tài)的能力；其中能夠轉變細胞的代謝狀態(tài)的分子被鑒定為表觀代謝轉變劑。
38.權利要求37所述的方法，其中所述分子特征選自代謝特征譜、脂質特征譜、蛋白質特征譜或RNA特征譜。
39.權利要求38所述的方法，其中所述分子不負面影響正常細胞的健康或生長。
40.一種鑒定在治療腫瘤障礙中是有效的試劑的方法，包括(1)提供候選環(huán)境影響劑；(2)測定候選環(huán)境影響劑轉變細胞的代謝狀態(tài)的能力；和(3)確定所述候選環(huán)境影響劑在治療腫瘤障礙中是否有效；其中能夠轉變細胞的代謝狀態(tài)并且在治療腫瘤障礙中是有效的所述候選環(huán)境影響劑被鑒定為在治療所述腫瘤障礙中是有效的試劑。
41.權利要求40所述的方法，其中通過測量mRNA表達、蛋白質表達、脂質水平、代謝物水平、生物能分子的水平、細胞能量學、線粒體功能和線粒體數(shù)量的一項或多項的變化來測定細胞的代謝狀態(tài)的轉變。
42.一種組合物，包含按照權利要求34-41中任一項所述的方法鑒定的試劑。
43.一種用于治療哺乳動物的CoQlO反應性障礙、減輕其癥狀、抑制其進展或預防其的方法，所述方法包括給有此需要的哺乳動物施用治療有效量的包含至少一種環(huán)境影響劑 (env-influencer)的藥物組合物，其中所述環(huán)境影響劑在哺乳動物的患病細胞中選擇性引發(fā)朝向在正常生理條件下在哺乳動物的正常細胞中觀察到的糖酵解和線粒體氧化磷酸化的水平的細胞代謝能轉變。
44.權利要求43所述的方法，其中所述CoQlO反應性障礙是腫瘤障礙。
全文摘要
描述了使用表觀代謝轉變劑、多維細胞內分子或環(huán)境影響劑治療人的腫瘤障礙的方法和制劑。
文檔編號A61K31/122GK102481270SQ201080031432
公開日2012年5月30日 申請日期2010年5月11日 優(yōu)先權日2009年5月11日
發(fā)明者J·P·麥科克, N·R·納萊恩, R·薩蘭加拉簡 申請人:博格生物系統(tǒng)有限責任公司