專利名稱：新的抗衰老肽及含有所述肽的化妝品和/或藥物組合物的制作方法
新的抗衰老肽及含有所述肽的化妝品和/或藥物組合物本發(fā)明涉及通式R1-X1-X2-Ser-Pro-Leu-Gln-X3-X4-Ii2的肽化合物，并涉及它們?cè)谟糜陬A(yù)防和矯正衰老影響和UV照射對(duì)皮膚和皮膚附件的有害影響的化妝品和/或藥物中的應(yīng)用。表皮的第一個(gè)功能是在外界環(huán)境與內(nèi)部介質(zhì)之間形成屏障。表皮的最外層，角質(zhì)層，執(zhí)行這項(xiàng)任務(wù)。其由在分化末期的角質(zhì)形成細(xì)胞一角化細(xì)胞一構(gòu)成，通過柔性和不可滲透性的厚細(xì)胞間粘合質(zhì)彼此粘合。這個(gè)皮膚物理屏障使得人體可以保護(hù)自身免于各種類型攻擊。這些攻擊可具有不同內(nèi)在來源，如隨時(shí)間的衰老或者發(fā)生在疲勞、壓力或者激素改變?nèi)缛焉锲诘绕陂g的生物化學(xué)改變。其它攻擊是外在來源的，如污染、日曬、疾病等。應(yīng)答于這些攻擊，皮膚外觀發(fā)生改變，并觀測(cè)到出現(xiàn)皺紋和細(xì)紋、色素沉著過多或者色素減少的區(qū)域、皮膚干燥或者甚至脫水、表皮變薄、彈性組織變性、瑕疵(imperfections)、衰老區(qū)(aged areas)等。這些改變是由于細(xì)胞更新功能、細(xì)胞結(jié)合力及膠原、彈性蛋白及其它蛋白質(zhì)的合成的改變所致，最終導(dǎo)致皮膚的保護(hù)屏障特性降低以及降低外觀的吸引力。所有這些改變不僅影響皮膚，也影響皮膚附件例如甲和頭發(fā)。例如，頭發(fā)變得無生命力或灰白，或者提前脫落。為了克服這些缺點(diǎn)，近年來已經(jīng)推出了眾多化妝品組合物。這些組合物包括單獨(dú)或組合使用水化劑、安撫劑、抗炎劑、抗自由基劑、抗泌脂劑、愈合劑、增白劑和角蛋白溶解劑，等等。不過，這些組合物目前無一能夠預(yù)防或糾正內(nèi)源性或外源性的皮膚老化跡象。令人驚奇地，本申請(qǐng)人揭示了如下通式R1-X1-X2-Ser-Pro-Leu-Gln-X3-X4-Ii2的肽化合物，因其對(duì)皮膚老化的各種特征性癥狀的總體作用，其具有抗皮膚老化作用?，F(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域中沒有文獻(xiàn)描述這種肽化合物以獲得這種抗老化作用。此外，這些肽化合物特征在于其是參與晝夜節(jié)律周期調(diào)節(jié)的Clock(晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)輸出周期故障)基因的激活物。因此， 本發(fā)明涉及是Clock激活物的肽化合物，以及涉及其在化妝品和藥物組合物中的應(yīng)用，用于預(yù)防或矯正由衰老和UV照射對(duì)皮膚和皮膚附件的有害影響而引起的跡象。晝夜節(jié)律生物鐘是由負(fù)調(diào)節(jié)環(huán)控制，其包括一組基因，特別是Per-I (period)、 Clock和BMAL-I (腦和肌肉ARNt-樣蛋白質(zhì))。已經(jīng)證實(shí)衰老伴隨著生物節(jié)律的改變，具有降低的幅度(amplitude)及相位超前的傾向(Weinert D.，Chronobiol. Int. 2000 ；17 :261-83)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律生物鐘由這種相同的衰老過程改變。先前在現(xiàn)有技術(shù)中，針對(duì)由Clock、Per-l或BMAL-I基因產(chǎn)生的核苷酸和/或蛋白質(zhì)的用途已建議了許多應(yīng)用。例如，見專利US 6 291 429，其描述了用Clock基因產(chǎn)物使睡眠周期或生理學(xué)或內(nèi)分泌過程再同步，或者使機(jī)體在飛行時(shí)差等之后再同步。但是，沒有現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)描述使用特異性Clock激活物肽以預(yù)防或矯正因衰老或UV照射的有害影響而引起的跡象。本發(fā)明首先涉及下式⑴的肽化合物R1-X1-X2-Ser-Pro-Leu-Gln-X3-X4-R2其中
X1是半胱氨酸、甲硫氨酸或者等于零，X2是絲氨酸、蘇氨酸或者等于零，X3是丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、纈氨酸或者等于零，X4是天冬酰胺、谷氨酰胺或者等于零，R1是N-末端氨基酸的伯胺官能團(tuán)，其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代，所述保護(hù)基團(tuán)可以選自乙酰基團(tuán)、苯甲酰基團(tuán)、甲苯磺酰基團(tuán)或者芐氧基羰基基團(tuán)，&是C-末端氨基酸的羧基官能團(tuán)的羥基基團(tuán)，其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代， 所述保護(hù)基團(tuán)可選自C1-C2tl烷基鏈或者NH2、NHY或者NYY基團(tuán)，其中Y是C1-C4烷基鏈，所述通式(I)的序列由4-8個(gè)氨基酸殘基組成，所述通式(I)的序列可能包含其它化學(xué)等價(jià)氨基酸對(duì)氨基酸&至\的取代。本發(fā)明其次涉及包含通式(I)的肽化合物的化妝品組合物或皮膚藥用組合物。本發(fā)明還涉及包含通式(I)的肽化合物的化妝品組合物的應(yīng)用。最后，本發(fā)明涉及借助于包含通式(I)的肽化合物的組合物進(jìn)行的化妝處理方法。本發(fā)明的第一個(gè)目的涉及下述通式(I)的肽化合物R1-X1-X2-Ser-Pro-Leu-Gln-X3-X4-R2其中X1是半胱氨酸、甲硫氨酸或者等于零，X2是絲氨酸、蘇氨酸或者等于零，X3是丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、纈氨酸或者等于零，X4是天冬酰胺、谷氨酰胺或者等于零，R1是N-末端氨基酸的伯胺官能團(tuán)，其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代，所述保護(hù)基團(tuán)可以選自乙?；鶊F(tuán)、苯甲?；鶊F(tuán)、甲苯磺?；鶊F(tuán)或者芐氧基羰基基團(tuán)，&是C-末端氨基酸的羧基官能團(tuán)的羥基基團(tuán)，其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代， 所述保護(hù)基團(tuán)可選自C1-C2tl烷基鏈或者NH2、NHY或者NYY基團(tuán)，其中Y是C1-C4烷基鏈，所述通式(I)的序列由4-8個(gè)氨基酸殘基組成，所述通式(I)的序列可能包含其它化學(xué)等價(jià)氨基酸對(duì)氨基酸&至\的取代。為了改善對(duì)降解的抗性，可能需要使用本發(fā)明的肽的保護(hù)形式。保護(hù)形式當(dāng)然必須是生物學(xué)相容形式并且必須與化妝品或藥品領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用相容。所述肽化合物優(yōu)選地具有至少一個(gè)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán)，所述保護(hù)基團(tuán)是氨基端的乙酰化或羧基端的酰胺化或酯化或兩者均有。優(yōu)選地使用基于羧基端的羥基官能團(tuán)被NYY基團(tuán)酰胺化或者用烷基基團(tuán)酯化的保護(hù)，在所述NYY基團(tuán)中，Y是Cl到C4烷基鏈。所述肽化合物優(yōu)選具有下述序列之一(SEQ ID no 1)Ser-Pro-Leu-Gln-NH2(SEQ ID no 2)Thr-Ser-Pro-Leu-Gln(SEQ ID no 3)Ser-Ser-Pro-Leu-Gln-Leu-NH2(SEQ ID no 4)Ser-Ser-Pro-Leu-Gln-Ala-Asn-NH2在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述肽化合物的序列是序列SEQ ID no 1，即 Ser-Pro-Leu-Gln-NH2。
本發(fā)明還涉及這些序列的同源形式。術(shù)語(yǔ)“同源”根據(jù)本發(fā)明是指與選自序列SEQ ID no 1至SEQ ID no 4的所述肽序列至少50%、或者優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%相同的任何肽序列?！爸辽傧嗤碾男蛄小睉?yīng)理解是指在使兩個(gè)序列最佳比對(duì)后獲得的被比較的兩個(gè)序列的氨基酸殘基之間的相同性百分比。最佳比對(duì)借助于局部同源性算法獲得， 如由得自NCBI網(wǎng)站的IT軟件BLAST P或T BLAST N使用的那些算法。術(shù)語(yǔ)“同源”也可以指通過化學(xué)等價(jià)氨基酸的取代(即通過一個(gè)殘基被具有相同特征的另一個(gè)殘基取代)而與序列SEQ ID no 1至SEQ ID no 4的肽序列的序列不同的肽。因此，在Ala、Val、Leu和Ile之間，在Ser和Thr之間，在酸性殘基Asp和Glu之間，在 Asn和Gln之間，在堿性殘基Lys和Arg之間，或者在芳香族殘基Phe和Tyr之間進(jìn)行常規(guī)取代。術(shù)語(yǔ)“肽”是指兩個(gè)或多個(gè)氨基酸通過肽鍵或者通過修飾的肽鍵連接在一起的序列。“肽”必須被理解為指上述本發(fā)明的天然或者合成肽，或者至少其片段之一，其得自蛋白酶解或者合成獲得，或者任何天然或合成肽，其序列全部或部分由上述肽序列形成。本發(fā)明的通式⑴的肽可以從構(gòu)成氨基酸或其衍生物通過常規(guī)化學(xué)合成(固相或者均質(zhì)液相)或者通過酶合成(Kullman et al.，J. Biol. Chem. 1980，225，8234)獲得。本發(fā)明的肽可以是天然或者合成來源的。根據(jù)本發(fā)明，肽優(yōu)選經(jīng)化學(xué)合成獲得。最后，活性成分可以是單一肽、肽的混合物或者肽衍生物和/或由氨基酸衍生物構(gòu)成的衍生物的混合物。本發(fā)明的肽化合物可以用作藥物。本發(fā)明的第二個(gè)目的涉及包含通式(I)的所述肽化合物的化妝品組合物。本發(fā)明的組合物優(yōu)選以包含化學(xué)品或皮膚可接受的介質(zhì)的適于局部應(yīng)用的形式存在?！盎瘜W(xué)品或皮膚可接受的”是指這樣的介質(zhì)，其適于這樣的應(yīng)用，其中它們與皮膚或人類皮膚附件接觸而不產(chǎn)生毒性、不耐受性、不穩(wěn)定性、變態(tài)反應(yīng)等的風(fēng)險(xiǎn)。所述肽化合物優(yōu)選以大約0. 0005 至500ppm的濃度、優(yōu)選以0. 01至5ppm的濃度存在于組合物中。在本發(fā)明組合物中，肽化合物預(yù)先溶解于一或多種化妝品或皮膚可接受溶劑中，如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、 一縮二丙二醇、乙氧基化二甘醇或丙氧基化二甘醇、環(huán)狀多元醇(cyclic polyol)、凡士林油、植物油或者這些溶劑的任何混合物。根據(jù)進(jìn)一步有利的實(shí)施方案，本發(fā)明的活性成分預(yù)先溶解于化妝品或藥物載體如脂質(zhì)體中，或者吸附在粉狀有機(jī)聚合物、礦物質(zhì)支持物如滑石粉和皂土上，更普遍地溶解在任何生理學(xué)可接受載體中或者固定在所述載體上。施用于皮膚的組合物可以以如下形式存在水溶液或者水醇溶液、水包油或油包水乳液、微乳液、水凝膠或無水凝膠、乳漿(serum)、或小泡分散液、貼(patch)、乳霜 (cream)、噴霧、軟膏(salve)、軟膏劑(ointment)、洗劑(lotion)、凝膠、溶液、懸浮液等。組合物也可以以香波、染料或睫毛膏形式經(jīng)刷子或梳子施加于皮膚附件，特別是施加于眼睫毛、眉毛或頭發(fā)，或者以指甲護(hù)理形式如指甲油。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還含有至少一種另外的活性成分，其促進(jìn)所述肽活性成分的作用。非限制性例子包括下述類別的成分其它肽活性成分、植物提取物、愈合劑、抗衰老劑、抗皺劑、安撫劑(soothing agents)、抗輻射劑、抗UV劑、真皮大分子合成的刺激劑或者能量代謝的刺激劑、水合劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗炎劑、麻醉劑、調(diào)節(jié)皮膚分化、色素沉著或者色素脫失的制劑、指甲或毛發(fā)生長(zhǎng)的刺激劑等。優(yōu)選使用抗輻射或者抗氧化劑或者真皮大分子合成的刺激劑或者能量代謝的刺激劑。另外，添加劑如增稠劑、乳化劑、濕潤(rùn)劑和潤(rùn)滑劑、香料、抗氧化劑、成膜劑、螯合劑、掩蔽劑(sequestering agents)、調(diào)節(jié)劑(conditioning agents)等可以加入到組合物中。在任何情況中，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)保證對(duì)這些添加劑以及其量進(jìn)行選擇以使之不破壞本發(fā)明的組合物的希望的有利性質(zhì)。例如，這些添加劑可以相應(yīng)于組合物總重量的 0.01-20%。當(dāng)本發(fā)明組合物是乳液時(shí)，脂肪相基于組合物的總重量可以是5-80% (重量)、 優(yōu)選5-50% (重量)。組合物中使用的乳化劑和共乳化劑從相關(guān)領(lǐng)域常規(guī)使用的那些中選擇。例如，它們可以以基于組合物總重量為0.3-30% (重量)的比例使用。本發(fā)明的第三個(gè)目的涉及如上定義的肽化合物用作Clock激活物活性成分。 "Clock激活物”肽化合物意味著在生物學(xué)上能夠增加Clock活性的任何肽或衍生物，其通過增加Clock蛋白合成(通過直接或間接調(diào)節(jié)Clock基因表達(dá))或者通過其它生物學(xué)過程如Clock蛋白的穩(wěn)定化或者RNA信使轉(zhuǎn)錄物的穩(wěn)定化。本發(fā)明的第四個(gè)目的涉及使用包含所述肽化合物組合物來預(yù)防或者治療衰老的皮膚跡象?！八ダ系钠つw跡象”包括但不限于由衰老導(dǎo)致的皮膚上的任何可見表現(xiàn)。具體地，這意味著皺紋、細(xì)紋(fine lines)、皮膚皸裂(chapped skin)、毛孔增大、瑕疵、緊度喪失(losses in firmness)、褪色、衰老區(qū)域、角化病、膠原喪失、真皮和表皮的其他改變等。 “衰老的皮膚跡象”也意味著由衰老導(dǎo)致的皮膚和皮膚附件外觀的任何改變，如角質(zhì)層的表面粗糙，以及未系統(tǒng)地表現(xiàn)為改變的外觀的任何皮膚內(nèi)部改變，如真皮變薄或任何其他內(nèi)部退化。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合物在保護(hù)皮膚抵抗UV照射引起的有害作用中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步的目的涉及使用有效量的本發(fā)明的肽活性成分以制備用于預(yù)防或者對(duì)抗與氧化過程相關(guān)的病變的組合物。本發(fā)明最后一個(gè)目的涉及化妝處理方法，其特征在于將含有有效量的肽活性成分的組合物局部施用于皮膚或皮膚附件，以預(yù)防或治療衰老皮膚跡象或保護(hù)皮膚抵抗UV照射的有害作用。另外，這種化妝處理方法特征在于為了具有皮膚再年輕作用，所述組合物在睡覺前施用以遵守皮膚的晝夜節(jié)律。事實(shí)上，在夜間，皮膚促進(jìn)更新功能以及代謝合成過程。因此，通過遵守皮膚的生物學(xué)節(jié)律，所述組合物的施用使得可以獲得再年輕作用(其刺激細(xì)胞更新)以及再生作用。下述實(shí)施例描述和證實(shí)本發(fā)明所述肽化合物的功效。所述化妝品配制物是本發(fā)明的代表但是僅僅是舉例，不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。實(shí)施例1 證實(shí)肽SEQ ID no 1對(duì)培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中Clock蛋白的表達(dá)的激活作用通過在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡以及通過以免疫標(biāo)記方式標(biāo)記Clock 蛋白的免疫組織化學(xué)方法來評(píng)估Clock蛋白的表達(dá)而進(jìn)行肽SEQ ID no 1的激活作用研究。蛋白質(zhì)印跡技術(shù)是半定量方法，其使得可以評(píng)估皮膚細(xì)胞中的Clock蛋白水平。
方案a)蛋白質(zhì)印跡研究在存在或不存在(從10_4M溶液)稀釋至1 %的肽SEQ ID no 1的條件下，將培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞在直徑IOOmm的容器中在含有5% C02的濕潤(rùn)空氣中在37°C培養(yǎng)16小時(shí)。漂洗細(xì)胞，然后用提取緩沖液 OOmM TRIS,150mM NaCl，IOmM EDTA,0. 2%triton X10)在蛋白酶抑制劑混合物(Sigma)存在下從支持物上取下。由此提取的蛋白質(zhì)在4°C IOOOOrpm離心，之后用BCA蛋白定量(dosing)試劑盒(Pierce)定量。細(xì)胞裂解物與變性緩沖液混合并進(jìn)行SDS-PAGE電泳。所用凝膠是4-12% Nupage (Invitrogen)。蛋白質(zhì)然后轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜(Pal corporation)。膜在環(huán)境溫度下于5% PBS-乳和0. 1% Tween 20中飽和2 小時(shí)，然后在4°C與1/1000稀釋的抗Clock—抗(Abeam)保溫過夜，之后與稀釋1/5000的抗兔二抗Iggy-過氧化物酶保溫。經(jīng)化學(xué)發(fā)光底物進(jìn)行觀測(cè)。細(xì)胞中存在的蛋白質(zhì)的定量評(píng)估用chemiimager軟件(Alpha innotech Corporation USA)進(jìn)行。蛋白質(zhì)的量表示為與未接受處理的對(duì)照條件相比的發(fā)光強(qiáng)度百分比。b)免疫組織化學(xué)研究在存在或不存在(從10_4M溶液)稀釋至1 %的肽SEQ ID no 1的條件下，將培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞在8孔盒(Labteck)中在含有5% CO2的濕潤(rùn)空氣中在37°C培養(yǎng)18小時(shí)。同時(shí)培養(yǎng)未處理的細(xì)胞用作對(duì)照。在標(biāo)記當(dāng)日，洗滌細(xì)胞，在混合物戊二醛-2%甲醛) 中固定3分鐘，然后再洗滌。加入1/250稀釋的一抗(ABcam)溫育1小時(shí)，再加入1/50稀釋的連接有發(fā)色團(tuán)的二抗溫育1小時(shí)。用合適的封片介質(zhì)將細(xì)胞封閉于載片和蓋片之間， 在表面熒光顯微鏡下觀察。MM 蛋白質(zhì)印跡獲得的結(jié)果顯示用稀釋至的肽SEQ ID no 2處理顯著增加培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中的Clock蛋白的量。結(jié)果總結(jié)于下表。
強(qiáng)度(％)實(shí)驗(yàn)1未處理對(duì)照100%處理179%通過標(biāo)記成纖維細(xì)胞內(nèi)的Clock蛋白確認(rèn)了這些結(jié)果。這實(shí)際上證實(shí)，Clock蛋白在經(jīng)處理的成纖維細(xì)胞中的表達(dá)是升高的。結(jié)論施加肽SEQ ID no 1使得可以增加培養(yǎng)的皮膚細(xì)胞中的Clock蛋白的量。實(shí)施例2 證實(shí)肽SEQ ID no 1對(duì)皮膚活組織檢查樣品中的Clock和Per蛋白的表達(dá)的激活作用通過評(píng)估離體皮膚活檢樣品中Clock和Per-I蛋白的表達(dá)進(jìn)行肽SEQ ID no 1的激活作用的研究。方案通過免疫標(biāo)記的離體研究使得可以顯示皮膚樣品中的Clock和Per-I蛋白的表達(dá)。人類皮膚樣品在氣/液界面培養(yǎng)。稀釋至(從UT4M溶液)的肽SEQ ID no 1局部施加于這些樣品48小時(shí)，每M小時(shí)施加兩次。未用肽SEQ ID no 1處理的皮膚樣品用作對(duì)照。皮膚樣品用10%甲醛固定并包埋在石蠟中。用切片機(jī)制備3μπι切片。在除去石蠟并暴露抗原位點(diǎn)之后進(jìn)行免疫標(biāo)記。通過稀釋1/250的抗體(Abeam)和稀釋1/50并偶聯(lián)于發(fā)色團(tuán)的二抗進(jìn)行Clock 蛋白的免疫標(biāo)記。通過稀釋1/100的多克隆抗體(Cosmobio)和稀釋1/50并偶聯(lián)于發(fā)色團(tuán)的二抗進(jìn)行Per-I蛋白的免疫標(biāo)記。玻片然后在合適介質(zhì)中封固并在表面熒光顯微鏡(Nikon Eclipse E600)下觀測(cè)。結(jié)果獲得的結(jié)果顯示用肽SEQ ID no 1處理的皮膚Clock蛋白的表達(dá)量略大于未處理皮膚的表達(dá)量。類似地，發(fā)現(xiàn)用肽SEQ ID no 1處理的皮膚Per-I蛋白的表達(dá)量大于未處理皮膚的表達(dá)量。標(biāo)記的半定量評(píng)估通過顯微鏡觀測(cè)進(jìn)行并總結(jié)于下表。
權(quán)利要求
1.以下通式(I)的肽化合物 R1-X1-X2-Ser-Pro-Leu-Gln-X3-X4-R2 其中X1是半胱氨酸、甲硫氨酸或者等于零， X2是絲氨酸、蘇氨酸或者等于零，X3是丙氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、脯氨酸、纈氨酸或者等于零， X4是天冬酰胺、谷氨酰胺或者等于零，R1是N-末端氨基酸的伯胺官能團(tuán)，其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代，所述保護(hù)基團(tuán)可以選自乙?；鶊F(tuán)、苯甲?；鶊F(tuán)、甲苯磺酰基團(tuán)或者芐氧基羰基基團(tuán)，&是(> 末端氨基酸的羧基官能團(tuán)的羥基基團(tuán)，其是游離的或者由保護(hù)基團(tuán)取代，所述保護(hù)基團(tuán)可選自C1-C2tl烷基鏈或者NH2、NHY或者NYY基團(tuán)，其中Y是C1-C4烷基鏈， 所述通式(I)的序列由4-8個(gè)氨基酸殘基組成，所述通式(I)的序列可能包含其它化學(xué)等價(jià)氨基酸對(duì)氨基酸&至)(4的取代。
2.權(quán)利要求1的肽化合物，特征在于所述通式(I)的肽具有至少一個(gè)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的官能團(tuán)，所述保護(hù)基團(tuán)是氨基端的乙酰化或羧基端的酰胺化或酯化或兩者均有。
3.權(quán)利要求1或2的肽化合物，特征在于其相應(yīng)于下式之一 (SEQ ID no 1)Ser-Pro-Leu-Gln-NH2(SEQ ID no 2)Thr-Ser-Pro-Leu-Gln(SEQ ID no 3)Ser-Ser-Pro-Leu-Gln-Leu-NH2(SEQ ID no 4)Ser-Ser-Pro-Leu-Gln-Ala-Asn-NH2
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的肽化合物，特征在于其被用作藥物。
5.化妝品組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的肽化合物。
6.權(quán)利要求5的化妝品組合物，特征在于其以包含化妝品可接受的介質(zhì)的適于局部施用的形式存在。
7.權(quán)利要求5或6的組合物，特征在于所述肽化合物在所述組合物中以大約 0. 0005-500ppm之間、優(yōu)選0. 01_5ppm之間的濃度存在。
8.權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)的組合物，特征在于所述肽活性成分溶解于一或多種溶劑中， 所述溶劑如水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、一縮二丙二醇、乙氧基化二甘醇或者丙氧基化二甘醇、環(huán)狀多元醇、凡士林油、植物油或者這些溶劑的任何混合物。
9.權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)的組合物，特征在于其進(jìn)一步含有促進(jìn)所述肽活性成分作用的至少一種活性成分。
10.權(quán)利要求9的組合物，特征在于所述活性成分是抗自由基劑或者抗氧化劑，或者皮膚大分子合成的刺激劑，或者能量代謝的刺激劑。
11.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的肽化合物作為Clock激活物活性成分的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)的組合物的應(yīng)用，特征在于所述組合物能夠預(yù)防或治療衰老的皮膚跡象。
13.前述權(quán)利要求的組合物的應(yīng)用，特征在于所述組合物能夠保護(hù)皮膚抵抗UV照射引起的有害作用。
14.有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的肽活性成分在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物用于預(yù)防或者抗擊與氧化過程相關(guān)的病變。
15.一種化妝處理方法，特征在于將含有有效量的權(quán)利要求1-3之一的肽活性成分的組合物局部施用于待治療的皮膚或者皮膚附件，以預(yù)防或治療衰老的皮膚跡象或保護(hù)皮膚抵抗UV照射引起的有害作用。
16.前述權(quán)利要求的化妝處理方法，特征在于所述組合物在睡前施用以遵循皮膚的晝夜節(jié)律，以便對(duì)皮膚產(chǎn)生再年輕化作用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的肽化合物R1-X1-X2-Ser-Pro-Leu-Gln-X3-X4-R2。一方面，本發(fā)明還涉及化妝品或者藥物組合物，其包含在化妝品或者皮膚病學(xué)可接受的介質(zhì)中的通式(I)的至少一種肽，以及另一方面，本發(fā)明涉及所述化妝品或者藥物組合物在預(yù)防或者治療衰老皮膚跡象和保護(hù)皮膚抵抗UV照射引起的有害作用中的應(yīng)用。本發(fā)明最后還涉及一種化妝品治療方法，用于預(yù)防和/或抗擊衰老皮膚跡象和保護(hù)皮膚抵抗UV照射引起的有害作用。
文檔編號(hào)A61K8/64GK102272149SQ201080004217
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2010年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月9日
發(fā)明者C·達(dá)爾法拉, I·安貝爾, J-M·博托, N·東洛熱 申請(qǐng)人:Isp投資公司