專利名稱：一種醒腦靜自乳化軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種醒腦靜自乳化軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
醒腦靜處方是由祖國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)名方一一涼開方劑的代表“安宮牛黃丸”減味而成，處方量麝香7. 5g，郁金30g，桅子30g，冰片lg，處方中，麝香開竅醒神，為君藥；桅子清熱瀉火解毒，以清心包之火，為臣藥；郁金、冰片芳香辟穢，通竅開閉，以加強(qiáng)麝香開竅醒神之效，為佐藥、使藥。按該方制成的醒腦靜注射液，用于治療1.急性腦出血、腦梗塞肺性腦病、癲癇、中樞感染、高血壓腦病、病毒性腦炎、腦缺血、電擊傷，及各種病因引起的意識(shí)障礙，如顱腦外傷、中風(fēng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、肝昏迷、藥物毒物中毒、酒精中毒煤氣中毒、中暑等；2、急性腦血管意外；3、退中樞性高熱；4，老年癡呆心絞痛等，療效很好，是臨床治療上述疾病的急救必備用藥。但是，作為注射劑，由于市場價(jià)格昂貴，只適于臨床急救用藥，不適于恢復(fù)期的鞏固治療用藥，病人在家中使用也很不方便。因此，開發(fā)一種成分含量高、生物利用度好、價(jià)格相對(duì)低廉，適用病人恢復(fù)期治療的醒腦靜口服制劑，具有廣闊的市場前景。自微乳化藥物釋藥系統(tǒng)(SMEDDQ，是由藥物、油酯、乳化劑和助乳化劑形成的均一透明的溶液，在環(huán)境溫度(通常指37°C左右)和溫和攪拌的情況下，由于乳化劑的存在，自發(fā)乳化成5微米左右的乳劑。隨著乳化劑用量的增多，在胃腸道內(nèi)自發(fā)形成微乳，藥物存在于這些細(xì)小的油滴中，快速分布于整個(gè)胃腸道，依靠細(xì)小油滴的巨大比表面積大大提高了水不溶性藥物的溶出，使藥物更加容易通過胃腸壁的水化層，增加藥物上皮細(xì)胞的通透性， 促進(jìn)藥物的吸收，大大提高了藥物生物利用度高。SMEDDS屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，性質(zhì)穩(wěn)定， 目前尚未有用自微乳化技術(shù)開發(fā)出醒腦靜口服制劑的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種醒腦靜自乳化軟膠囊；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供醒腦靜自乳化軟膠囊的一種制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的按醒腦靜處方量，提起麝香、郁金、桅子的揮發(fā)油等有效成分，用提起的揮發(fā)油和冰片作為藥物原料，用乳化劑、助乳化劑和油酯組成的混合物為藥物載體，形成醒腦靜自微乳化濃縮液，再按常規(guī)的制備方法，制成醒腦靜自微乳化軟膠囊。本發(fā)明的醒腦靜自乳化軟膠囊的組分及重量份配比為麝香75份郁金300份桅子300份冰片10份油酯100 份-400 份
乳化劑100份-400份助乳化劑100份-300份配方中所述油酯選自油酸乙酯、油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、豆油、(亞)油酸、 花生油、蓖麻油、橄欖油的一種；配方中所述乳化劑選自氫化蓖麻油、吐溫、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基磺酸鈉(SIS)、磷脂、十二烷基苯磺酸鈉(Lab)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL)、大豆卵磷脂及膽固醇的一種；配方中所述助乳化劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇類、聚甘油的衍生物的一種；進(jìn)一步優(yōu)選的處方組份配比為麝香75份郁金300份桅子300份冰片10份油酯100 份-400 份乳化劑100份-400份助乳化劑100份-300份配方中所述油酯選自油酸乙酯、油酸甘油酯、(亞)油酸的一種；配方中所述乳化劑選自吐溫、氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油的一種；配方中所述助乳化劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、異丙醇的一種；最優(yōu)選的處方組份配比為麝香75份郁金300份桅子3OO份冰片10份油酯180份乳化劑300份助乳化劑120份配方中的油酯為油酸乙酯；乳化劑為吐溫80;助乳化劑為聚乙二醇400。醒腦靜自乳化軟膠囊的具體制備方法包含以下步驟(1)取處方量中的麝香、郁金、桅子三味藥材，粉碎后，以超臨界萃取法，控制萃取壓力為20-45MP，萃取溫度40°C _60°C，解析壓力10-30MP，解析溫度10°C _20°C，提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟⑴提起的揮發(fā)油加入油酯混勻，得油相；(3)取處方量中的冰片，加入乳化劑、助乳化劑、研磨混合，用磁力攪拌器混勻，中使之完全溶解，得乳化相；(4)將油相與乳化相混合，以攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成醒腦靜自乳化濃縮液；(5)取軟膠囊囊材，將上述濃縮液，以常規(guī)方法上軟膠囊機(jī)壓制，置定型機(jī)中定型， 制成醒腦靜自乳化軟膠囊。本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明的制劑可有效提高生物利用度本發(fā)明藥物通過口服進(jìn)入胃腸道后，可與其中的水分接觸形成載藥小乳滴，增加了藥物表面積和溶解度，得以在胃腸道均勻、快速地分布，易于通過水化層傳遞到吸收部位，提高溶出度和滲透率，生物利用度大大提高，有效解決了醒腦靜處方中揮發(fā)油和冰片在人體內(nèi)難以吸收的問題，療效確切、安全。2.本發(fā)明制劑方法簡單，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控。由于SMEDDS各成分只有在特殊的比例下才可以自發(fā)的形成穩(wěn)定的澄清微乳，處方中的任何一個(gè)變量(如油的含量、油與乳化劑的比例、助溶劑的用量、藥物含量等)都會(huì)直接影響微乳的穩(wěn)定性以及藥物的生物利用度，由于醒腦靜藥物比例是一定的，因此，需要先在不同的油中篩選出藥物在其中溶解度最大的油相，再將適宜的油與一定比例的乳化齊U、助溶劑、藥物按一系列比例混合，直到混合體系完全澄清，最后進(jìn)行自乳化試驗(yàn)，繪出偽三元相圖，確定自乳化微乳的澄清區(qū)域，最終確定適宜的自乳化微乳處方。實(shí)驗(yàn)例1 偽三元相圖繪制以油酯、乳化劑和助乳化劑各為一相，各成分選擇不同的比例充分混合，加入按醒腦靜處方量中提起的麝香、郁金、桅子揮發(fā)油及冰片，研磨，水浴加熱溶解，靜置Mh，目測法觀察是否形成均一、透明不分層的溶液。將可以形成均一、透明不分層溶液的處方，各取出 0. 5mL,在37°C、120r/min攪拌下滴加到IOOmL蒸餾水中，觀察是否形成澄清透明溶液，在相圖中標(biāo)示出可以形成自微乳的區(qū)域。實(shí)驗(yàn)例2 粒度測定取醒腦靜自微乳化濃縮液，采用激光粒度儀，測定粒度，其平均粒徑62nm，多分散系數(shù)分別為0. 153，說明，自微乳液的粒度均小于70nm，粒度分布范圍窄，粒徑均勻。實(shí)驗(yàn)例3 溶出度測定取醒腦靜自微乳化軟膠囊，按中國藥典2010版附錄X C溶出度測定法(第一法) 測定溶出度，以IOOml人工腸液為溶出介質(zhì)，溫度為(37士0. 5)°C，轉(zhuǎn)速為50r/min，分別在 10、20、30、60、90、120min取樣5ml，同時(shí)補(bǔ)加溶出介質(zhì)5mL，樣品置于圓底燒瓶中，加蒸餾水 200ml，加入3ml正己烷，置電熱套中用揮發(fā)油提取器加熱提取6小時(shí)，收集正己烷并定容到 5ml容量瓶中，加入無水硫酸鈉脫水至澄清。精密量取1. OOml樣品正己烷溶液，與1. OOml 內(nèi)標(biāo)溶液混勻，作為供試品溶液，進(jìn)樣lul，按冰片色譜條件進(jìn)行GC測定，用GC法測定其峰面積，計(jì)算出不同時(shí)間的累積溶出度，繪制溶出曲線。


圖1偽三元相圖中自微乳化的區(qū)域。以油酯(油酸乙酯)、乳化劑(吐溫80)和助乳化劑(聚乙二醇400)圖2偽三元相圖中自微乳化的區(qū)域。以油酯(油酸乙酯)、乳化劑(聚氧乙烯蓖麻油)和助乳化劑(聚乙二醇400)圖3為醒腦靜自微乳化膠囊的溶出度表。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1.醒腦靜自乳化軟膠囊的制備桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，油酸乙酯180份吐溫80300份， 聚乙二醇400120份；(1)取處方量中的麝香、郁金、桅子三味藥材，粉碎后，以超臨界萃取法，控制萃取壓力為20-45MP，萃取溫度40°C _60°C，解析壓力10-30MP，解析溫度10°C _20°C，提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟⑴提起的揮發(fā)油加入油酸乙酯混勻，得油相；(3)取處方量中的冰片，加入吐溫80、聚乙二醇400、研磨混合，用磁力攪拌器混勻，使之完全溶解，得乳化相；(4)將油相與乳化相混合，以攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成醒腦靜自乳化濃縮液；(5)取軟膠囊囊材，將上述濃縮液，用常規(guī)方法，上軟膠囊機(jī)壓制，置定型機(jī)中定型，制成醒腦靜自乳化軟膠囊。實(shí)施例2.醒腦靜自乳化軟膠囊的制備處方桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，油酸乙酯300份，聚氧乙烯蓖麻油250份，聚乙二醇400100份，(1)取處方量中的麝香、郁金、桅子三味藥材，粉碎后，以超臨界萃取法，控制萃取壓力為20-45MP，萃取溫度40°C _60°C，解析壓力10-30MP，解析溫度10°C _20°C，提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟⑴提起的揮發(fā)油加入油酸甘油酯混勻，得油相；(3)取處方量中的冰片，加入大豆卵磷脂、異丙醇，研磨混合，用磁力攪拌器混勻， 中使之完全溶解，得乳化相；(4)將油相與乳化相混合，以攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成醒腦靜自乳化濃縮液；(5)取軟膠囊囊材，將上述濃縮液，以常規(guī)方法上軟膠囊機(jī)壓制，置定型機(jī)中定型， 制成醒腦靜自乳化軟膠囊。實(shí)施例3 醒腦靜自乳化軟膠囊的制備。處方桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，油酸甘油酯300份；氧化蓖麻油300份，異丙醇150份，制備方法同實(shí)施例1實(shí)施例4 醒腦靜自乳化軟膠囊的制備處方桅子300份，郁金300份，麝香75份，冰片10份，橄欖油400份；氫化蓖麻油400份，乙醇150份。制備方法同實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種醒腦靜自微乳化膠囊，其特征在于，以重量份計(jì)，其組分組成及配比為麝香75 份；郁金300份；桅子300份；冰片10份；油酯100份-400份；乳化劑100份-400份；助乳化劑100份-300份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醒腦靜自微乳化膠囊，其特征在于，所述油酯選自油酸乙酯、 油酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、豆油、(亞)油酸、花生油、蓖麻油、橄欖油的一種；所述乳化劑選氫化蓖麻油、吐溫、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基磺酸鈉(SIQ、磷脂、十二烷基苯磺酸鈉(Lab)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL)、大豆卵磷脂及膽固醇的一種；所述助乳化劑選自乙醇、異丙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇類、聚甘油的衍生物的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醒腦靜自乳化軟膠囊，其特征在于，所述油酯選自油酸乙酯、 油酸甘油酯、(亞)油酸的一種；所述乳化劑選吐溫、氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油的一種； 所述助乳化劑選自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、異丙醇的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醒腦靜自乳化膠囊，其特征在于，以重量份計(jì)，其組分組成及配比為麝香75份；郁金300份；桅子300份；冰片10份；油酸乙酯180份；吐溫80300 份；聚乙二醇400120份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醒腦靜自乳化膠囊，其制備方法包含以下步驟(1)取處方量中的麝香、郁金、桅子三味藥材，粉碎后，用超臨界萃取法，提取揮發(fā)油，備用；(2)將步驟(1)提起的揮發(fā)油加入油酯混勻，得油相；(3)取處方量中的冰片，加入乳化劑、助乳化劑、研磨混合，用磁力攪拌器混勻，使之完全溶解，得乳化相；(4)將油相與乳化相混合，以攪拌、振蕩、超聲或渦旋方式混勻，形成醒腦靜自乳化濃縮液；(5)將上述醒腦靜自乳化濃縮液，以常規(guī)方法制成醒腦靜自乳化軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種醒腦靜自乳化膠囊及其制備方法，取醒腦靜處方藥材的提取物，配以油相、乳化劑、助乳化劑，制成自微乳化濃縮液，以常規(guī)方法制成軟膠囊劑，本發(fā)明的醒腦靜自乳化軟膠囊制備方法簡單，可改善口服吸收，療效確切安全，且穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控。
文檔編號(hào)A61K9/48GK102526602SQ20101057926
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月8日
發(fā)明者劉薇薇, 孫克, 甘國峰 申請(qǐng)人:無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司