專利名稱：具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有溶血栓活性的寡肽，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
P6A(ARPAK)為纖維蛋白β鏈降解產(chǎn)物之一，具有溶血栓活性。在Ρ6Α的代謝研究中發(fā)現(xiàn)了代謝產(chǎn)物ΡΑΚ。在大鼠動(dòng)靜脈旁路插管溶血栓模型上，PAK的溶血栓活性比母體 Ρ6Α強(qiáng)。按照一般的認(rèn)識，多肽在體內(nèi)都會(huì)迅速降解。通過PAK的結(jié)構(gòu)修飾延緩體內(nèi)降解速率和提高溶血栓活性，是寡肽溶血栓藥物研究的重要途徑。按照一般的認(rèn)識，含多肽的兩親性分子，例如脂肪胺鏈修飾的多肽，在適當(dāng)?shù)臈l件下通過分子間非共價(jià)鍵相互作用可發(fā)生自組裝，形成納米結(jié)構(gòu)。借助納米結(jié)構(gòu)可改善多肽在體內(nèi)的輸送、延緩多肽在體內(nèi)的降解速率和提高多肽的體內(nèi)活性。根據(jù)這些認(rèn)識，發(fā)明人提出了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有溶血栓活性的寡肽，并通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評價(jià)了本發(fā)明寡肽的溶血栓活性，證明了本發(fā)明的寡肽具有優(yōu)秀的溶血栓活性。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的目的之一是提供以下結(jié)構(gòu)的化合物，
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)的化合物，
2.一種制備權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步驟1)在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下Boc-Pro在無水THF中與N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)縮合為活潑酯中間體后，在THF與水的混合溶液中與Ala在弱堿性條件下生成 Boc-Pro-Ala ；2)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Pro-Ala 在無水 THF 中與 Lys (Z) -OBzl 或 Lys (Boc) -OBzl 縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -OBzl 或 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -OBzl ；3)在甲醇中將步驟2~)所得產(chǎn)物皂化為Boc-Pro-Ala-Lys(Z)或 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc)；4)在DCC存在下Boc-Lys(Boc)在無水THF中與飽和脂肪胺縮合為 Boc-Lys (Boc)-NHCH2 (CH2) nCH3 ；其中，η 為 6、8、10、12、14 或 16 ；5)在氯化氫-乙酸乙酯溶液中Boc-Lys(Boc) -NHCH2 (CH2) IiCH3脫去Boc (叔丁氧羰基)， 生成 Lys-NHCH2 (CH2) nCH3 ；6)在DCC和HOBt存在下，步驟3)所得產(chǎn)物在無水THF中與Lys-NHCH2(CH2)nCH3縮合為 Boc-Pro-Ala-Lys(Z)-Lys[Boc-Pro-Ala-Lys(Z)]-NHCH2 (CH2) nCH3 或 Boc-Pro-Ala-Lys( Boc) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -NHCH2 (CH2) nCH3 ；7)當(dāng)步驟6)的產(chǎn)物為 Boc-Pro-Ala-Lys (Z) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Z) ] -NHCH2 (CH2) IiCH3時(shí)，將步驟6)所得產(chǎn)物在氯化氫-乙酸乙酯溶液中脫除Boc生成Pro-Ala-Lys (Z) -Ly s [Pro-Ala-Lys (Z) ] -NHCH2 (CH2) n_CH3 ；再將生成的 Pro-Ala-Lys (Z) -Lys [Pro-Ala-Lys (Z)] -NHCH2 (CH2) Ii-CH3在CH30H、Pd/C和吐的條件下氫解，得到權(quán)利要求1所述化合物；當(dāng)步驟 6)的產(chǎn)物為 Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) -Lys [Boc-Pro-Ala-Lys (Boc) ] -NHCH2 (CH2) IiCH3時(shí)，將步驟6)的產(chǎn)物在氯化氫-乙酸乙酯溶液中脫除Boc，得到權(quán)利要求1所述化合物。
3.—種藥物組合物，其特征在于，含有治療上有效劑量的權(quán)利要求1所述化合物，并含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑。
4.一種藥物制劑，其特征在于，是將權(quán)利要求1所述化合物與藥學(xué)上可接受的賦型劑或者輔加劑的混合物制成片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑或口服液。
5.權(quán)利要求1所述化合物在制備溶血栓藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求3所述藥物組合物在制備溶血栓藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有溶血栓活性的寡肽及其制備方法和用途。本發(fā)明的寡肽如以下通式4a-f所示，式中n＝6、8、10、12、14或16。本發(fā)明通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評價(jià)了本發(fā)明寡肽的體外和體內(nèi)溶血栓活性，證明了本發(fā)明的寡肽具有優(yōu)秀的溶血栓活性，可用于制備溶血栓藥物。
文檔編號A61P7/02GK102477073SQ201010573589
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月30日
發(fā)明者孫紅旗, 彭師奇, 趙明 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)