專利名稱：一種含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
喹諾酮類(4-quinolones)，又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一類較新的合成抗菌藥，通常是以細(xì)菌的DNA為靶，妨礙DNA回旋酶，再進(jìn)一步造成細(xì)菌DNA的不可逆損害，從而達(dá)到抗菌效果。該類藥物之間幾乎無(wú)交叉耐藥性，是理想的抗菌藥。傳統(tǒng)的喹諾酮類藥物制劑及給藥方法存在許多不足，如使用不便、藥物生物利用度不高和使用者不樂(lè)意接受等，極大的局限了喹諾酮藥物的使用范圍，給用藥者和使用者都帶來(lái)了不便。申請(qǐng)?zhí)枮?2110768. 4的中國(guó)專利公開(kāi)了一種含喹諾酮類藥物的透皮制劑， 是由喹諾酮類藥物與酸性或堿性物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)生成的鹽類與皮膚滲透促進(jìn)劑等輔料制成， 通過(guò)皮膚給藥、透皮吸收，可以直接涂擦敷貼患者或患畜皮膚上；申請(qǐng)?zhí)枮?0020089783 的韓國(guó)專利通過(guò)環(huán)糊精包合恩諾沙星、添加掩味劑如鍋巴香、阿斯巴甜等；專利號(hào)為 200610049243. X的中國(guó)專利通過(guò)采用明膠包囊技術(shù)來(lái)掩味，制成飼料添加劑；專利號(hào)為 200510050039. 5的中國(guó)專利保護(hù)了一種恩諾沙星微囊及制備方法，其通過(guò)使用包衣劑將恩諾沙星制成微膠囊，進(jìn)而達(dá)到掩味的目的；申請(qǐng)?zhí)枮?00810091851.6的中國(guó)專利公開(kāi)了一種通過(guò)包膜微膠囊技術(shù)來(lái)改善恩諾沙星的適口性等，但上述專利只能通過(guò)外用皮膚上，由于透皮給藥載藥量小，且家畜的表皮層、真皮層和皮下組織均較厚，作為全身性給藥，體內(nèi)很難達(dá)到有效血藥濃度，所以無(wú)法保證療效；或者添加于飼料中，遇水或者在經(jīng)過(guò)動(dòng)物口腔過(guò)程中遇到唾液或經(jīng)咀嚼破碎，主藥的不愉快味道易釋放出來(lái)，使動(dòng)物拒絕采食。W02010034853公開(kāi)了一種采用木糖醇和精氨酸作為掩味劑的喹諾酮類固體和液體制劑，但木糖醇的使用量要高達(dá)主藥的20 70倍以上時(shí)豬才會(huì)采食，無(wú)法制成主藥濃度超過(guò)5%的制劑，因此在生產(chǎn)過(guò)程中極大地增加了生產(chǎn)成本相應(yīng)地也增加了使用成本， 而且動(dòng)物食用大量的木糖醇可能導(dǎo)致腹部不適、漲氣，甚至輕度腹瀉等不利影響；此外，該專利申請(qǐng)中僅公開(kāi)了 40kg以下的豬采食情況。眾所周知，苦味能引起動(dòng)物的厭惡反應(yīng)，被認(rèn)為是一種抵御有毒物質(zhì)的防御機(jī)制，它在動(dòng)物的長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用 (Herness M S,Gilbertson T A. Annu Rev Physiol, 1999,61 :873-900)。懷孕母豬、哺乳母豬和種公豬因其生物本能，為保證繁衍后代對(duì)苦味物質(zhì)尤其敏感，肥育后期的大豬由于各項(xiàng)器官發(fā)育成熟，其嗅覺(jué)和味覺(jué)也較之40kg以下的豬更加敏感，因此40kg以下的豬可以接受的味道，懷孕母豬、哺乳母豬、種公豬及肥育后期的大豬未必可以接受。目前喹諾酮類藥物的給藥方式可以是注射或混飼給藥，但這兩種給藥方法均存在一些缺陷。如注射給藥主藥針對(duì)發(fā)病個(gè)體，若群體給藥則勞動(dòng)強(qiáng)度大，動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)也大?；祜暯o藥的主要缺點(diǎn)在于，動(dòng)物生病后的采食量下降，影響了藥物的攝入量，從而也影響了藥物的作用效果。飲水給藥的優(yōu)點(diǎn)在于適合群體給藥，不會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，不受動(dòng)物采食量的限制，可以保證藥物的攝入劑量，方便快捷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的喹諾酮類藥物在用藥時(shí)由于藥物本身的氣味或味道給動(dòng)物帶來(lái)的不愉快感覺(jué)，導(dǎo)致動(dòng)物拒食的問(wèn)題，提供一種可以使動(dòng)物正常用藥，不會(huì)因藥物的氣味或味道而產(chǎn)生拒食的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑。本發(fā)明另一目的在于提供上述含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供上述含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑的應(yīng)用。本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物0. 5 95 %，有機(jī)酸或其鹽類化合物0. 1 97 %，甜味劑0. 1 98. 5 %， 增味劑0 45 %，香味劑0 10 %，余量為賦形劑。作為一種優(yōu)選方案，上述含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物1 50%，有機(jī)酸或其鹽類化合物1 65%，甜味劑 1 50%，增味劑1 30%，香味劑0. 1 5%，余量為賦形劑。作為一種最優(yōu)選方案，上述含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物2. 5 30 %，有機(jī)酸或其鹽類化合物5 35 %，甜味劑3 35 %，增味劑3 20 %，香味劑0. 5 1 %，余量為賦形劑。作為一種優(yōu)選方案，所述含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑中的喹諾酮類藥物或其鹽類化合物為諾氟沙星或其鹽類化合物、恩諾沙星或其鹽類化合物、氧氟沙星或其鹽類化合物、 環(huán)丙沙星或其鹽類化合物、培氟沙星或其鹽類化合物、洛美沙星或其鹽類化合物、二氟沙星或其鹽類化合物，沙拉沙星或其鹽類化合物，達(dá)氟沙星或其鹽類化合物，馬波沙星或其鹽類化合物，奧比沙星或其鹽類化合物；所述有機(jī)酸為檸檬酸、丁二酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、煙酸、酒石酸或水楊酸；甜味劑為糖精、阿力甜、紐甜、三氯蔗糖、AK糖或?qū)σ已趸诫?；所述增味劑為谷氨酸鈉或氯化鈉；所述香味劑為香蘭素、乙基香蘭素、柑橘香精、奶油香精或巧克力香精；所述賦形劑為葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、環(huán)糊精或淀粉。作為一種最優(yōu)選方案，所述含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑中的喹諾酮類藥物為環(huán)丙沙星或恩諾沙星，所述有機(jī)酸為丁二酸；所述有機(jī)酸的鹽類化合物為丁二酸鈉；所述甜味劑為阿力甜或三氯蔗糖。很多動(dòng)物對(duì)碳水化合物的感受與人相似，但對(duì)非碳水化合物的甜味劑卻有顯著的不同，很多人類感覺(jué)甜度非常高的物質(zhì)，一些動(dòng)物(如豬)卻沒(méi)有感覺(jué)(D. Glaser et al./ Food Chemistry, 68 (2000) 375-385)，比如對(duì)人來(lái)說(shuō)甜度很高的阿斯巴甜、索馬甜、甜蜜素、 NHDC等均無(wú)法被豬識(shí)別，這是因?yàn)樨i的味覺(jué)受體T1R1、T1R2、T1R3上的蛋白不同，因此這些甜味劑不能用來(lái)作為喹諾酮類藥物的掩味劑。有機(jī)酸或其鹽類化合物因其口感具有強(qiáng)烈的酸味，在一定程度上可以降低動(dòng)物對(duì)苦味和甜味的感覺(jué)；但不同的有機(jī)酸對(duì)苦味識(shí)別的干擾是不同的，有些可能造成更加不愉快的感覺(jué)，例如牛對(duì)醋酸和乳酸均表現(xiàn)出厭惡和拒絕(渡邊昭之，獸醫(yī)畜產(chǎn)新報(bào))。丁二酸，又稱琥珀酸是制造無(wú)味氯霉素的原料，丁二酸上的羧基與氯霉素上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)得到氯霉素琥珀酸酯可以使氯霉素苦味極大地降低，但是將丁二酸與氯霉素僅僅是物理混合，則無(wú)法減弱或消除氯霉素的苦味。因此并非所有口感為酸的物質(zhì)都能作為掩味劑使用。適宜的香味劑可以引誘動(dòng)物釆食，一些動(dòng)物(如豬)喜歡奶香、柑桔香、巧克力香寸。適宜的增味劑也是動(dòng)物喜好的一類物質(zhì)。當(dāng)本發(fā)明含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑中含有的是喹諾酮類藥物時(shí)，其制備方法是先將喹諾酮類藥物與有機(jī)酸在有機(jī)溶劑中成鹽，然后再與其它各組分混合均勻；或者將喹諾酮類藥物與其它各組分混合均勻即可；當(dāng)制劑中含有的是喹諾酮類藥物的鹽類化合物時(shí)，其制備方法是將喹諾酮類藥物的鹽類化合物與其它組分混勻即可。本發(fā)明含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑可以作為廣譜抗菌藥，對(duì)細(xì)菌、支原體均有效， 可用于動(dòng)物因敏感菌或支原體所致的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)或皮膚軟組織的各種感染性疾病的治療。該復(fù)合制劑可以通過(guò)常規(guī)方法制備成顆粒劑、粉劑、溶液劑或泡騰劑。 對(duì)動(dòng)物的給藥方式不限，可以是混飼給藥或飲水給藥。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑通過(guò)將特定用量范圍的喹諾酮類藥物和甜味劑、有機(jī)酸、增味劑(可選)、香味劑(可選)、賦形劑混合，制得的復(fù)合制劑成品穩(wěn)定，分散性良好，適口性好，易于吸收，不再有不愉快氣味，解決了動(dòng)物拒食的問(wèn)題。本發(fā)明含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑還可以溶于水，通過(guò)飲水給藥的方法讓動(dòng)物攝入藥物，避免動(dòng)物因生病食欲下降而導(dǎo)致藥物攝入不充分的問(wèn)題。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1將恩諾沙星359g置于5L的三口燒瓶中，加入無(wú)水甲醇IOOOml中，開(kāi)動(dòng)攪拌。另將 118g丁二酸溶于600ml無(wú)水甲醇中，將其滴加至上述燒瓶中，加熱回流4小時(shí)，取樣檢驗(yàn)，判斷反應(yīng)終點(diǎn)后，停止反應(yīng)，過(guò)濾、無(wú)水甲醇洗滌、烘干，得470g恩諾沙星丁二酸鹽。實(shí)施例2將左氧氟沙星361g置于5L的三口燒瓶中，加入無(wú)水乙醇1200ml中，開(kāi)動(dòng)攪拌。 另將192g檸檬酸溶于750ml無(wú)水乙醇中，將其滴加至上述燒瓶中，加熱回流5小時(shí)，取樣檢驗(yàn)，判斷反應(yīng)終點(diǎn)后，停止反應(yīng)，過(guò)濾、無(wú)水乙醇洗滌、烘干，得M3g左氧氟沙星檸檬酸鹽。實(shí)施例3將實(shí)施例1制備的恩諾沙星丁二酸鹽與其他組分按下列組方經(jīng)混合、粉碎、過(guò)篩， 常法制備恩諾沙星粉劑。

恩諾沙星丁ニ酸鹽13.3%三氯蔗糖5%乙基香蘭素0.5%氯化鈉30%無(wú)水葡萄糖加至全量100%。
實(shí)施例4恩諾沙星0.5%丁二酸95%三氯蔗糖3%香蘭素0. 1 %蔗糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，濕法制粒，烘干，常法制得顆粒劑。實(shí)施例5恩諾沙星20%檸檬酸15%阿力甜3%乙基香蘭素0. 5氯化鈉15%淀粉加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例6按實(shí)施例3方法制得的恩諾沙星粉劑，以PVP的5 %乙醇溶液為粘合劑，濕法制粒， 烘干，常法制得顆粒劑。實(shí)施例7恩諾沙星75%富馬酸12%阿力甜10%糊精加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例8恩諾沙星鈉鹽 95%丁二酸鈉鹽谷氨酸鈉3%紐甜0. 1 %乳糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑，或常法制成顆粒劑。實(shí)施例9環(huán)丙沙星鹽酸鹽 35%蘋(píng)果酸10%AK 糖50%可溶性淀粉加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例10將實(shí)施例9制得的粉劑，以淀粉漿為粘合劑，濕法制粒，烘干，得顆粒劑。
實(shí)施例11諾氟沙星煙酸鹽 14%檸檬酸g碳酸氫鈉30%對(duì)乙氧基苯脲10%糊精10%乳糖加至全量100%將上述組分分別粉碎、過(guò)篩、烘干，控制水分在以下，將諾氟沙星煙酸鹽、對(duì)乙 氧基苯脲、糊精和乳糖混合均勻；再將碳酸氫鈉、檸檬酸分別制粒后加入前述組分混勻，以 PVP無(wú)水乙醇溶液為粘合劑，常法制粒，得泡騰顆粒劑。實(shí)施例12按實(shí)施例11的組方及制備方法，再加入適量的PEG6000作為脫模劑，以PVP為粘 合劑，常法壓片，制得諾氟沙星泡騰片。實(shí)施例13左旋氧氟沙星檸檬酸鹽 0.5%AK 糖98.5%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例14沙拉沙星鹽酸鹽11%水楊酸40%三氯蔗糖2O %奶油香精0.5%谷氨酸鈉12.5%乳糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例15恩諾沙星2.5%丁ニ酸45%阿カ甜8%EDTA0.05%氯化鈉10%柑桔香精純化水加至全量100%w/vw將恩諾沙星置于全量純化水的1/2中，加丁ニ酸攪拌溶解，再將其余組分加入攪 拌溶解，加剩余純化水，定容，用0. 45微米膜過(guò)濾，灌裝，滅菌，制得溶液劑。實(shí)施例16ニ氟沙星20%酒石酸44%
阿力甜12%巧克力香精0.5%氯化鈉22%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例17恩諾沙星鈉鹽 10.7%檸檬酸鉀12.5%糖精40%谷氨酸鈉20%奶油香精0.8%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例18達(dá)氟沙星甲磺酸鹽 25.4%富馬酸8%三氯蔗糖9.5%柑桔香精乳糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例19培氟沙星甲磺酸鹽 12.9%水楊酸5%阿力甜5%奶油香精糊精加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常法制得粉劑。實(shí)施例20馬波沙星20%富馬酸10%丁二酸8%阿力甜15%香蘭素0.1%葡萄糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，常規(guī)方法制得粉劑。實(shí)施例21鹽酸洛美沙星35%水楊酸5%酒石酸10%
對(duì)氧乙基苯脲20%巧克力香精5%乳糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，即得粉劑。實(shí)施例22奧比沙星15%丁二酸25%酒石酸10%三氯蔗糖20%奶油香精0.5%蔗糖加至全量100%混合、粉碎、過(guò)篩，即得粉劑。實(shí)施例23健康懷孕母豬96頭(懷孕9周)，隨機(jī)平均分成3組，給藥方式飲水給藥。設(shè)空白對(duì)照組飲水為不加任何物質(zhì)的清水；鹽酸恩諾沙星組飲水中添加鹽酸恩諾沙星，按恩諾沙星計(jì)濃度為0. lg/L(IOOppm)；本發(fā)明實(shí)施例3組飲水中添加本發(fā)明實(shí)施例3制得的粉劑，按恩諾沙星計(jì)濃度為0. lg/L(IOOppm)。預(yù)實(shí)驗(yàn)3天(分組但不添加藥物)，記錄3組的飲水量，基本相同無(wú)差異。第四天添加，觀察12小時(shí)，紀(jì)錄各組飲水量如表1示表 權(quán)利要求
1.一種含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物0. 5 95 %，有機(jī)酸或其鹽類化合物0. 1 97 %，甜味劑0. 1 98. 5%,增味劑0 45%，香味劑0 10%，余量為賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物1 50%，有機(jī)酸或其鹽類化合物1 65%， 甜味劑1 50%，增味劑1 30%，香味劑0. 1 5%，余量為賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物2. 5 30%，有機(jī)酸或其鹽類化合物5 35 %，甜味劑3 35 %，增味劑3 20 %，香味劑0. 5 1 %，余量為賦形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于所述喹諾酮類藥物或其鹽類化合物為諾氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、恩諾沙星、二氟沙星、沙拉沙星、洛美沙星、氧氟沙星、馬波沙星、奧比沙星或其鹽類化合物；所述有機(jī)酸為檸檬酸、丁二酸、富馬酸、 蘋(píng)果酸、煙酸、酒石酸或水楊酸；甜味劑為糖精、阿力甜、紐甜、三氯蔗糖、AK糖或?qū)σ已趸诫?；所述增味劑為谷氨酸鈉或氯化鈉；所述香味劑為香蘭素、乙基香蘭素、柑橘香精、奶油香精或巧克力香精；所述賦形劑為葡萄糖、蔗糖、乳糖、糊精、環(huán)糊精或淀粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于所述喹諾酮類藥物為環(huán)丙沙星或恩諾沙星。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于所述有機(jī)酸為丁二酸，所述有機(jī)酸的鹽類化合物為丁二酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑，其特征在于所述甜味劑為糖精、阿力甜、三氯蔗糖或AK糖；所述甜味劑為阿力甜或三氯蔗糖。
8.權(quán)利要求1 7所述含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑的制備方法，其特征在于當(dāng)制劑中含有的是喹諾酮類藥物時(shí)，所述制備方法是先將喹諾酮類藥物與有機(jī)酸在有機(jī)溶劑中成鹽，然后再與其它各組分混合均勻；或者將喹諾酮類藥物與其它各組分混合均勻即可；當(dāng)制劑中含有的是喹諾酮類藥物的鹽類化合物時(shí)，所述制備方法是將喹諾酮類藥物的鹽類化合物與其它組分混勻。
9.權(quán)利要求1 7所述的含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑作為廣譜抗菌藥，在動(dòng)物細(xì)菌或支原體感染疾病治療中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑的應(yīng)用，其特征在于所述含喹諾酮類藥物的復(fù)合制劑通過(guò)常規(guī)方法制備成顆粒劑、粉劑、溶液劑或泡騰劑，所述復(fù)合制劑的給藥方式為混飼給藥或飲水給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑包括如下按質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)的組分喹諾酮類藥物或其鹽類化合物0.5～95％，有機(jī)酸或其鹽類化合物1～97％，甜味劑1～98.5％，增味劑0～45％，香味劑0～10％，余量為賦形劑。本發(fā)明含喹諾酮類的藥物復(fù)合制劑制得的成品穩(wěn)定，分散性良好，適口性好，易于吸收，可作為廣譜抗菌劑，具有殺菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、與其它抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)細(xì)菌、支原體均有效，可用于動(dòng)物因敏感菌或支原體所致的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)或皮膚軟組織的各種感染性疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K31/5383GK102397552SQ20101028145
公開(kāi)日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者操基元, 王永東 申請(qǐng)人:廣州自遠(yuǎn)生物科技有限公司