專利名稱：一類2,1,3-噻二唑并萘酰亞胺化合物及其在腫瘤細胞中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺化合物及其在腫瘤細胞中的應用，屬 于藥物化學技術領域。在萘酰亞胺母體環(huán)上并入各種芳香環(huán)，是提高該類衍生物DNA的結(jié)合能力和 抗腫瘤活性的有效方法。Remers研究組首先用蒽環(huán)代替萘環(huán)，設計出抗腫瘤化合物 Azonafide (N- ( β - 二甲基氨基乙基)_1，9_蒽酰亞胺)，其對人乳腺癌MCF-7、人肺癌Α549 和人結(jié)腸癌 WiDr 細胞的 IC5。值可達到 l(T7-l(T8M(Sami S Μ, Dorr R T，et al. J. Med. Chem.， 1993，36 (6) 765-770)。Brana研究組先后合成了咪唑、吡嗪、呋喃和噻吩并萘酰亞胺4類 衍生物，它們對人結(jié)腸癌HT-29、人子宮癌Hela和前列腺癌PC-3細胞均表現(xiàn)出良好的腫瘤 抑制活性。國內(nèi)錢旭紅研究組在萘酰亞胺的并環(huán)修飾方面也做了大量工作。他們合成的噻 唑并萘酰亞胺化合物對人肺癌A549和鼠白血病P388細胞的半數(shù)抑制濃度可低到nM級，是 高效的腫瘤抑制劑(Qian X，Li Z, Yang Q. Bioorg. Med. Chem.，2007，15 :6846_6851)。由此可知，繼續(xù)萘酰亞胺并環(huán)的研究，不斷擴充抗腫瘤化合物的篩選范圍，將有助 于發(fā)掘出高效、低毒、高選擇性的抗腫瘤先導，推動藥物化學和生命科學的發(fā)展。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是對萘酰亞胺并環(huán)研究的延續(xù)，在萘酰亞胺的萘環(huán)的3和4位稠合上2，1， 3-噻二唑，進一步增大化合物的共軛平面并改變整個分子的電荷分布，期望可以改善化合 物性質(zhì)，提高其腫瘤細胞增殖抑制活性。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案是一類2，1,3-噻二唑并萘酰亞胺
化合物其化學分子結(jié)構(gòu)通式如下
權利要求
一類2，1，3 噻二唑并萘酰亞胺化合物，其特征在于，該類化合物具有以下的化學分子結(jié)構(gòu)通式式中R為C1 C6烷基、 (CH2)n OH、或 CH2 R3其中，R1，R2均同為甲基、乙基，或R1+R2為哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、甲基哌嗪環(huán)、硫代嗎啉環(huán)；R3為乙烯基或苯基；n＝2～4。FDA0000026068020000011.tif,FDA0000026068020000012.tif
2.按照權利要求1所述的一類2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺化合物在腫瘤細胞中的應用， 其特征在于將所述的萘酰亞胺類化合物用細胞培養(yǎng)液配制成不同濃度梯度的藥液，采用 四氮唑還原法對7721人肝癌細胞、MCF-7人乳腺癌細胞、Hela人宮頸癌細胞、HL60人白血 病細胞和Α549人肺腺癌細胞進行體外抗腫瘤活性測試；具體操作方法為取處于對數(shù)生長 期1/3-1/2的細胞，消化后反復吹打成懸浮狀；通過細胞計數(shù)法確定細胞密度，按所需密度 接種于96孔板細胞培養(yǎng)板中，每孔200 μ L ；在37°C、5% CO2的細胞培養(yǎng)箱中溫育24h后， 加入不同濃度梯度的藥物，終濃度從10_8到10_5M，每個濃度均為6個復孔；另設無細胞調(diào) 零孔、如果藥物有顏色要做相應藥物濃度無細胞調(diào)零孔；繼續(xù)培養(yǎng)48小時，使藥物與細胞 充分作用；每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20y 1，孵育3-4小時后，小心吸盡培養(yǎng)基；每孔加入 200μ LDMS0，振蕩10分鐘，使紫色結(jié)晶物完全溶解；用酶標儀上測定波長為570nm處的OD 值，按下列公式計算被測物對癌細胞生長的抑制率腫瘤抑制率=(對照組OD值一治療組OD值)/對照組OD值X 100%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺化合物及其在腫瘤細胞中的應用，屬于藥物化學技術領域。所述的衍生物是在萘酰亞胺的萘環(huán)的3位和4位并上2，1，3-噻二唑，并引入多種側(cè)鏈基團后獲得的。該類萘酰亞胺衍生物對腫瘤細胞的增殖抑制實驗是選用四氮唑鹽還原法，針對7721人肝癌細胞、MCF-7人乳腺癌細胞、Hela人宮頸癌細胞、HL60人白血病細胞和A549人肺腺癌細胞進行的。結(jié)果表明，該類萘酰亞胺衍生物對腫瘤細胞具有良好的抑制活性和選擇性。
文檔編號A61K31/437GK101941984SQ201010278959
公開日2011年1月12日 申請日期2010年9月10日 優(yōu)先權日2010年9月10日
發(fā)明者李曉蓮, 王倩倩 申請人:大連理工大學