專利名稱：2-丙烯酰x基-3-取代苯基丙酸類化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物及 其用途。
背景技術(shù)：
常染色體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是較為常見的遺傳性腎病。ADPKD病理特征主要為雙腎形成多個(gè)大、小不等的液性 囊腫，并不斷長大，導(dǎo)致腎臟的結(jié)構(gòu)和功能破壞，最終引起腎臟功能衰竭。60歲時(shí)，50%患 者發(fā)展至終末期腎病(ESRD)，需要長期透析或腎移植。除累及腎臟外，ADPKD還可引起肝囊 腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心瓣膜異常等器官損害。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，也無有效的治療 措施。補(bǔ)體(complement，C)是存在于動(dòng)物血清中，具有類似酶活性的一組蛋白質(zhì)，按其 發(fā)現(xiàn)先后分別命名為Cl (q、r、s)、C2…..C9。補(bǔ)體并非單一分子，包括30余種可溶性蛋 白和膜結(jié)合蛋白，故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。血清的補(bǔ)體是無活性的，需要激活后才能發(fā)揮免疫效 應(yīng)。主要有三種激活途徑，即經(jīng)典途徑(最先被人們認(rèn)識)、MBL途徑、旁路途徑(

圖1，參 見Turnberg D,Cook HT. Complement and glomerulonephritis :new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005 ； 14 (3) :223_8)。由圖1可以看出，C3成分是補(bǔ)體反應(yīng)的核心，為 三條激活途徑的必經(jīng)之處。C3必須在C3轉(zhuǎn)化酶的作用下，才能裂解出參與后續(xù)補(bǔ)體激活途 徑的活性成分C3b。(R)-0_(3，4-二羥基肉桂酰)-3-(3，4_ 二羥基苯基)乳酸，俗名迷迭香酸 (rosmarinic acid)，是肉桂酸和3，4 二羥苯基乳酸形成的酯類，主要存在于唇形科、紫草 科、葫蘆科、椴樹科、傘形科的多種植物中。迷迭香酸具有多種藥理活性，如抗氧化、抗炎、免 疫調(diào)節(jié)、抗血小板聚集及抗血栓等。值得關(guān)注的是迷迭香酸通過抑制補(bǔ)體途徑中的C3轉(zhuǎn) 化Bl而發(fā)揮免疫i周節(jié)作用(Pangburn MK, et al. Inhibition of complement by covalent attachment of rosmarinic acid to activated C3b, Biochem. Pharmacol. 1999,57, 1439-1446.)。迄今，國內(nèi)外未見有關(guān)迷迭香酸用于治療多囊腎病的報(bào)道。國內(nèi)外也尚未見有關(guān) 補(bǔ)體參與多囊腎病的發(fā)病機(jī)制的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物，及其在制備治 療多囊腎病藥物中的應(yīng)用。最近，本發(fā)明人通過尿糖蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多囊腎病患者尿液中6種補(bǔ)體成 分發(fā)生明顯改變。這些補(bǔ)體成分分別是補(bǔ)體B因子、補(bǔ)體C1RL、SERPING1 (補(bǔ)體Cl的抑制 劑)、補(bǔ)體C9、CD59 (補(bǔ)體C9的抑制劑)和CD55 (C3轉(zhuǎn)換酶抑制劑)。這反映在ADPKD患者 腎組織中這些補(bǔ)體蛋白存在明顯差異表達(dá)，進(jìn)一步研究表明補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)在多囊性
3腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。本發(fā)明基于迷迭香酸通過抑制補(bǔ)體途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶而 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的報(bào)道，首先研究了迷迭香酸用于治療多囊腎病的臨床效果。繼而，本發(fā)明基于迷迭香酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，針對C3轉(zhuǎn)化酶設(shè)計(jì)新穎、特異性抑制劑， 阻斷C3轉(zhuǎn)化酶的催化活性，阻斷補(bǔ)體系統(tǒng)參與的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)；基于C3轉(zhuǎn)化酶抑制劑設(shè)計(jì) 藥物，開發(fā)ADPKD治療藥物。本發(fā)明提供了一類新的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物。本發(fā)明所述的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。
權(quán)利要求
一種2 丙烯酰X基 3 取代苯基丙酸類化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。式I中R1為氫，C1 C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烷基，C3 C7飽和或不飽和環(huán)烷基，或芳香基Ar；R2為氫，C1 C6直鏈或支鏈烴基、羥基，C1 C4烷氧基，C1 C4不飽和烴氧基、羧基、酯基，C1 C6羧基烷氧基，C1 C6酯基烷氧基，C1 C6羧基烷基，C1 C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基，或C1 C4酰基；C 2構(gòu)型選自R或S；X為O或NH；Ar為5 7元芳香環(huán)基，取代的5 7元芳香環(huán)基，5 7元芳香雜環(huán)基，取代的5 7元芳香雜環(huán)基，并合5 7元芳香雜環(huán)基的5 7元芳香環(huán)基，或取代的并合5 7元芳香雜環(huán)基的5 7元芳香環(huán)基；其中所述的取代的5 7元芳香基，取代的5 7元芳香雜環(huán)基和取代的并合5 7元芳香雜環(huán)基的5 7元芳香環(huán)基中取代基同R2；所述的雜環(huán)基所含的雜原子為N、O和/或S，所含雜原子的數(shù)目為1 3。FSA00000194526600011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物在制備治療多囊腎 病藥物中的應(yīng)用。
3.迷迭香酸在制備治療多囊腎病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物及其用途。本發(fā)明基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對經(jīng)初篩獲得的一種迷迭香酸化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸類化合物(結(jié)構(gòu)如式I所示)。運(yùn)用蛋白質(zhì)組差異分析，以及測試所得化合物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)活性，結(jié)果表明本發(fā)明設(shè)計(jì)、并制備的式I類化合物通過抑制補(bǔ)體途徑中C3轉(zhuǎn)化酶，對多囊腎模型動(dòng)物Han:SPRD大鼠的治療有明顯療效，未見明顯副作用，因此可用于制備治療多囊腎病的藥物。本發(fā)明為多囊腎病的治療提供了良好前景。
文檔編號A61K31/216GK101962323SQ20101022935
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者李劍, 梅長林, 蘇震, 蔣華良 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué);上海華東理工大學(xué)