專利名稱：一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來(lái)沒(méi)有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對(duì)提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國(guó)際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開(kāi)發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來(lái)源。我國(guó)藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來(lái)管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國(guó)制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開(kāi)發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國(guó)家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國(guó)口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。枳實(shí)薤白桂枝湯來(lái)源于漢代張仲景的《金匱要略》。方由枳實(shí)四枚(12g)厚樸四兩 (12g)薤白半升(9g)桂枝一兩(6g)瓜蔞一枚(12g)組成。功效通陽(yáng)散結(jié)，下氣祛痰。主治痰氣互結(jié)，胸陽(yáng)痹阻之胸痹證。癥見(jiàn)胸滿，胸悶，胸痛，心中痞氣，氣從脅下上逆搶心，舌苔白膩，脈沉弦或緊。本方現(xiàn)代可用于治療慢性支氣管炎、冠心病心絞痛、滲出性胸膜炎、氣胸、膽囊炎、肺心病、風(fēng)濕性心臟病、肋間神經(jīng)痛等屬上述證機(jī)者。有報(bào)道用本方加黨參、干姜等治療慢性支氣管炎；加味治療冠心病心絞痛；加味治療滲出性胸膜炎等，均取得了良好的療效。枳實(shí)的藥理作用枳實(shí)提取物、枳實(shí)注射液及其有效成分對(duì)羥福林(辛福林)和 N-甲基酪胺有強(qiáng)心、增加心輸出量、收縮血管、提高總外周阻力，而使左室壓力和動(dòng)脈血壓上升的作用。枳實(shí)和枳殼煎劑對(duì)離體蟾蜍心臟，低濃度時(shí)使其收縮增強(qiáng)；枳實(shí)、枳殼煎劑及枳殼乙醇提取液給麻醉兔和犬靜脈注射，有明顯的升壓作用。枳實(shí)及其有效成分對(duì)心血管系統(tǒng)有強(qiáng)心、升壓及對(duì)外周血管的作用，與其興奮腎上腺素能α-受體、受體以及促使內(nèi)源性交感介質(zhì)釋放有關(guān)。枳實(shí)、枳殼的水煎劑、酊劑及流浸膏對(duì)小鼠、家兔的離體腸管及家兔的在體腸管均有抑制作用。水煎液使胃、腸瘺狗的胃腸收縮節(jié)律有力，呈興奮作用，但抑制狗在體胃腸運(yùn)動(dòng)。枳實(shí)提取物對(duì)乙酰膽堿和組胺所致腸管收縮有明顯的拮抗作用。枳實(shí)與枳殼煎劑對(duì)小鼠離體子宮，不論已孕或未孕，主要呈抑制作用；枳實(shí)提取物有明顯的鎮(zhèn)靜作用，能使小鼠安靜少動(dòng)。無(wú)催眠作用，但與戊巴比妥催眠有協(xié)同作用。枳實(shí)提取物能使小鼠因醋酸引起的疼痛反應(yīng)減輕。能降低家兔由傷寒菌苗引起的體溫升高。亦有報(bào)告指出， d-檸檬烯有中樞抑制作用。枳實(shí)和N-甲基酪胺給犬靜脈注射均有明顯增加尿量的作用，同時(shí)血壓與腎血管阻力明顯增高。該利尿作用可能是通過(guò)抑制腎小管重吸收等其他作用而產(chǎn)生，與腎血流量及腎濾過(guò)量的變化無(wú)關(guān)。亦有報(bào)告認(rèn)為，枳實(shí)通過(guò)強(qiáng)心、收縮腎血管、增高濾過(guò)壓而發(fā)揮排鈉利尿作用。研究表明枳實(shí)中的新橙皮甙、柑橘甙具有抗炎癥作用，與芍藥中的芍藥甙有相乘的效果。枳實(shí)中的d-檸檬烯對(duì)離體大腸、子宮、末梢血管有收縮作用，對(duì)黏膜局部有刺激作用。并能升高在體膽囊內(nèi)壓、促進(jìn)膽汁分泌和奧狄括約肌亢進(jìn)。厚樸的藥理作用厚樸酚與異厚樸酚具有特殊而持久的中樞性肌肉松馳活性。木蘭箭毒堿(厚樸堿)有橫紋肌阻斷作用，蟾蜍運(yùn)動(dòng)終板試驗(yàn)證明是由于阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在終板的傳遞，使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢麻痹，引起全身松馳性運(yùn)動(dòng)的麻痹現(xiàn)象。厚樸煎劑有廣譜抗菌作用，體外對(duì)金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、白喉?xiàng)U菌、枯草桿菌、痢疾桿菌、狗小芽孢癬菌、 共心性毛癬菌、堇色毛癬菌、紅色毛癬菌等均有抑制作用；在豚鼠體內(nèi)有一定的抗炭疽桿菌作用。另外，厚樸還有調(diào)節(jié)平滑肌、抗?jié)儭⒅袠幸种?、降血壓、抗病原微生物、抗腫瘤等作用。薤白的藥理作用薤白含大蒜氨酸、甲基大蒜氨酸、大蒜糖等，醇提取物含有前列腺Al和Bl等。薤白提取物能明顯降低血清過(guò)氧化脂質(zhì)，抗血小板凝集，降低動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊， 具有預(yù)防實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化作用；薤白提取物對(duì)動(dòng)物(大鼠、小鼠)心肌缺氧、缺血及缺血再灌注心肌損傷有保護(hù)作用；薤白煎劑對(duì)痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌有抑制作用。桂枝的藥理作用桂皮醛250 500mg/kg灌胃對(duì)小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜作用，表現(xiàn)為自發(fā)活動(dòng)減少，對(duì)抗甲基丙胺所產(chǎn)生的過(guò)多活動(dòng)、轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)失調(diào)及延長(zhǎng)環(huán)己巴比妥鈉的麻醉時(shí)間等。實(shí)驗(yàn)表明，桂枝鎮(zhèn)痛作用較弱。小鼠鼠尾加壓刺激法表明桂皮醛無(wú)明顯的鎮(zhèn)痛作用，但對(duì)腹腔注射醋酸所致扭體反應(yīng)，則有輕度的抑制作用。桂枝的醇提取物和水提取物對(duì)小鼠醋酸扭體反應(yīng)有抑制作用，對(duì)小鼠夾尾和燙尾所致疼痛無(wú)抑制作用。桂枝煎劑、肉桂酸或肉桂酸鈉，對(duì)小鼠正常體溫以及用傷寒、副傷寒疫苗所致發(fā)熱兔，均有降溫、解熱作用。麻黃配桂枝對(duì)大鼠足跖部汗腺分泌有興奮作用，因此，麻桂煎劑發(fā)汗作用可能與中樞有關(guān)。桂皮醛500mg/kg給小鼠腹腔注射，可延緩士的寧引起的強(qiáng)直性驚厥及死亡時(shí)間，可減少煙堿引起的強(qiáng)直性驚厥及死亡的發(fā)生率。對(duì)戊四氮引起的驚厥則無(wú)效。桂枝醇提取物在體外能抑制大腸桿菌、枯草桿菌及金黃色葡萄球菌，有效濃度為25mg/ml或以下；對(duì)白色葡萄球菌、志賀痢疾桿菌、傷寒和副傷寒甲桿菌、肺炎球菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、 炭疽桿菌、腸炎沙門(mén)菌、霍亂弧菌等亦有抑制作用(平板挖洞法)。桂枝煎劑對(duì)常見(jiàn)致病性皮膚真菌也有較強(qiáng)抑制作用。桂枝的揮發(fā)油部分由呼吸系統(tǒng)排出，對(duì)呼吸道炎癥有消炎作用。據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)告桂枝成分桂皮醛有組胺釋放作用，在給藥20 60分鐘內(nèi)可引起皮膚蕁麻疹。桂皮醛可引起兔的白細(xì)胞增加。在腎炎研究中，桂枝浸膏對(duì)嗜異性抗體反應(yīng)顯示出抑制補(bǔ)體活性作用，被認(rèn)為有較強(qiáng)的抗過(guò)敏反應(yīng)。桂枝能增加冠狀動(dòng)脈血流量，但桂枝對(duì)血管的作用可因作用部位不同而異，并與配伍藥物有關(guān)；桂皮油被吸收后，經(jīng)肺排泄，可稀釋其分泌液的黏稠度，出現(xiàn)祛痰、止咳作用；適量桂枝有芳香健胃作用，桂皮醛能使腸胃蠕動(dòng)亢進(jìn)， 排除腸中腐敗之氣體，而不致引起下??；桂皮醛有抗腫瘤作用，50 μ g/ml給小鼠注射，對(duì)SV40病毒引起的腫瘤的抑制率為100%。瓜蔞的藥理作用瓜蔞皮水煎劑對(duì)藥物誘發(fā)的心律失常有一定的抑制作用。實(shí)驗(yàn)表明，瓜蔞皮水煎劑提前腹腔注射，能預(yù)防氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫；亦可明顯提高畦巴因誘發(fā)豚鼠室性心動(dòng)過(guò)速的閾劑量；有人認(rèn)為，瓜蔞擴(kuò)張血管可能是其提高冠脈血流量和耐缺氧作用及抗垂體后葉素所致心肌缺血的原因之一。瓜蔞注射液對(duì)垂體后葉素引起的大鼠急性心肌缺血有明顯的保護(hù)作用；且能提高小鼠對(duì)常壓、低壓缺氧的耐受力；對(duì)預(yù)先皮下注射異丙腎上腺素的小鼠，在低壓缺氧情況下亦能提高存活率。但此注射液并不延長(zhǎng)司可巴比妥鈉對(duì)小鼠的睡眠時(shí)間，提示其提高耐缺氧能力的作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)關(guān)。瓜蔞含致瀉物質(zhì)，有瀉下作用。瓜蔞皮的瀉下作用較弱；瓜簍仁所含脂肪油致瀉的作用較強(qiáng)；瓜簍霜的致瀉作用較為緩和。瓜簍乙醇提取物對(duì)幽門(mén)結(jié)扎、5-羥色胺、鹽酸乙醇造成胃黏膜損傷有抑制作用，瓜蔞乙醇提取物對(duì)乙酰膽堿造成的小鼠回腸收縮有明顯的抑制作用。體外試驗(yàn)證明，瓜蔞煎劑或浸劑對(duì)大腸桿菌等革蘭陰性腸內(nèi)致病菌，對(duì)葡萄球菌、肺炎雙球菌、甲型溶血性鏈球菌、流感桿菌等均有抑制作用。此外，對(duì)奧杜盎小芽胞癬菌及星型奴卡菌等皮膚致病性真菌亦有抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)證明，瓜蔞煎劑及瓜蔞皮和瓜蔞仁的提取物對(duì)小鼠腹水癌細(xì)胞有殺滅作用。瓜蔞皮的體外抗癌效果比瓜蔞仁好，且以60%乙醇提取物作用最強(qiáng)。從瓜蔞皮的醚浸出液中得到的類白色非晶體性粉末亦有體外抗癌作用，而子殼和脂肪油均無(wú)效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明瓜蔞對(duì)肉瘤有一定的抑制作用，但對(duì)腹水癌的作用不明顯。瓜蔞的有效成分栝樓酸對(duì)膠原、二磷酸腺苷和腎上腺素誘導(dǎo)的血小板聚集有濃度依存性抑制作用。瓜蔞抑制血小板聚集可能與抑制血小板環(huán)氧合酶活性及減少TXA 2的形成有關(guān)。瓜蔞的水提取物給兔灌胃可使血糖升高，而對(duì)肝和肌糖原沒(méi)有明顯影響。瓜蔞皮所含的氨基酸有祛痰作用。本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出枳實(shí)薤白桂枝湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型” 項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、 中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)是200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動(dòng)我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，提供一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)。本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合， 并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、 海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。再進(jìn)一步地，上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的枳實(shí)、厚樸、薤白微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
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步驟三取60%的桂枝、瓜蔞微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為 10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨 4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則” 等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、 微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟一、步驟二、 步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、 更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中其關(guān)鍵點(diǎn) 1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出枳實(shí)薤白桂枝湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國(guó)內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外無(wú)相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)國(guó)際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫(kù)檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了查新檢索，綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?hào)是200921c0704948。進(jìn)一步來(lái)看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。 注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過(guò)下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說(shuō)明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。進(jìn)一步來(lái)看，本發(fā)明的枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)枳實(shí)薤白桂枝湯療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來(lái)證實(shí)和加強(qiáng)枳實(shí)薤白桂枝湯的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來(lái)加強(qiáng)枳實(shí)薤白桂枝湯中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來(lái)的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的枳實(shí)、厚樸、薤白微米粉用 6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的桂枝、瓜蔞微米粉， 采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ-120KHZ、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物以備用。將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次， 煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》 中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10 納米-10微米之間。按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。 包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、 桂枝6份、瓜蔞12份。
其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)， 不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、 桂枝6份、瓜蔞12份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅
菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、 桂枝6份、瓜蔞12份。其制造過(guò)程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3 比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國(guó)藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼1272小時(shí)， 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過(guò)上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出枳實(shí)薤白桂枝湯中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪?，陰陽(yáng)互通、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國(guó)周易、 道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來(lái)就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說(shuō)。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎(chǔ)。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽(yáng)。奇正相合則陰陽(yáng)互通、陰陽(yáng)互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過(guò)中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、 浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。 還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。進(jìn)一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為枳實(shí)薤白桂枝湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的制備整合創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所說(shuō)的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、 藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、 顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的枳實(shí)、厚樸、薤白微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的桂枝、瓜蔞微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘， 得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過(guò)濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國(guó)藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國(guó)藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國(guó)藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國(guó)藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開(kāi)具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、 更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 其關(guān)鍵點(diǎn)1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。 還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種枳實(shí)薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其有效成分的原料組成按重量配比為枳實(shí)12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。其制備過(guò)程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過(guò)皮膚直接吸收。
文檔編號(hào)A61K36/8962GK102283985SQ201010200909
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司