專利名稱：一種丹酚酸膜緩控釋滴丸處方的優(yōu)化方法及滴丸制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于滴丸生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種丹酚酸膜緩控釋滴丸處方的優(yōu)化方 法及滴丸制備方法。
背景技術(shù)：
丹酚酸是中藥丹參水溶性有效成分，臨床上用于治療冠心病和腦動(dòng)脈硬化。丹酚 酸在藥理活性方面的作用包括對心臟的保護(hù)作用、對腦損傷的保護(hù)作用、抑制血栓形成 的作用、抗血小板凝集的良好選擇性作用、抗白內(nèi)障形成的作用、對肝和腎損傷的保護(hù)作用寸。目前國內(nèi)在丹酚酸的開發(fā)主要集中在靜脈注射粉針。但丹酚酸靜脈注射后在體內(nèi) 分布快，消除快，難以維持長時(shí)間的有效血藥濃度。如多次靜注，順應(yīng)性也差。微丸緩控釋制劑的研發(fā)比較常見，但微丸制備過程復(fù)雜，影響成形的工藝參數(shù)和 影響因素較多，生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)成本較高，所以這也是國內(nèi)微丸制劑的瓶頸。相對微丸來 說，滴丸生產(chǎn)工藝相對簡單，所以滴丸包衣緩控釋制劑具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。但是丹酚酸 薄膜包衣緩控釋滴丸的制劑設(shè)計(jì)和制備工藝存在一定的技術(shù)難度，工藝重現(xiàn)性不穩(wěn)定，所 以未見相關(guān)技術(shù)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服丹酚酸應(yīng)用中的瓶頸，主要是劑型不足的缺陷，提供一種丹 酚酸膜緩控釋滴丸處方的優(yōu)化方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種丹酚酸膜緩控釋滴丸。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述丹酚酸膜緩控釋滴丸的制備方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)提供一種丹酚酸膜緩控釋滴丸處方的優(yōu)化方法，包括以下步驟(1)固定丸芯處方和包衣工藝參數(shù)，對包衣處方組分進(jìn)行單因素考察；所述單因 素包括乙基纖維素的用量、丙烯酸樹脂的選擇用量和包衣膜的厚度；(2)選擇步驟(1)所述因素的8水平進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，獲得接近于理想的釋 放的處方；(3)將步驟(2)處方結(jié)果代入現(xiàn)有的均勻設(shè)計(jì)軟件，用多元非線性逐步回歸法，得 到回歸方程，綜合回歸方程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到最終優(yōu)化包衣處方。本發(fā)明提供了采用上述優(yōu)化方法獲得的丹酚酸膜緩控釋滴丸的包衣處方，各組分 的用量按照以下比例乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂 4.0g;鄰苯二甲酸二乙酯2.5ml;95% 乙醇100ml;優(yōu)選的，所述包衣各組分按照以下比例
4
乙基纖維素丙烯酸樹脂
3. 0g； l.Og； 2. 5ml ； 100ml ；鄰苯二甲酸二乙酯95% 乙醇所述95%的乙醇濃度為體積百分比濃度。本發(fā)明同時(shí)提供了采用上述優(yōu)化包衣處方的滴丸，丸芯各組分的用量按照以下比 例包衣增重3%。所述丙烯酸樹脂優(yōu)選采用高滲透性丙烯酸樹脂(Eudragit RL100)和低滲透性丙 烯酸樹脂(Eudragit RS100)按照重量比為1 1. 5 1的混合物，優(yōu)選的二者的比例為 1 1。本發(fā)明同時(shí)提供了所述丹酚酸膜緩控釋滴丸的制備方法，包括以下步驟(1)丸芯制備按比例取PEG6000和PEG400置于燒杯中，水浴(80°C保溫)加熱至熔融，按比例加 入丹酚酸原料藥攪拌均勻至溶化；靜置于80°C水浴中保溫30min，待氣泡除盡，得混合熔融 液備用；(2)將步驟(1)除盡氣泡的混合熔融液轉(zhuǎn)入貯液器中，在保溫80士2°C的條件下， 控制滴速，優(yōu)選控制滴速約為30 35滴/min，將混合熔融液逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中 (二甲基硅油冷凝液溫度為10 25°C )，待冷凝完全，收集滴丸，并用石油醚蕩洗干凈滴丸 表面附著的液狀二甲基硅油，待石油醚揮發(fā)完后，放置干燥器中干燥，即得滴丸丸芯；(3)按比例以乙基纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯配制包衣液，完全溶解， 采用糖衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溶媒為體積比濃度為95%的乙醇，每批包衣量為100 150g，包 衣溫度為30°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速為20r/min，包衣鍋內(nèi)徑為30cm，垂直傾角為30°。本發(fā)明的有益效果是(1)本發(fā)明采用科學(xué)的方法首先優(yōu)化了滴丸的處方設(shè)計(jì)，并建立了一種滴丸制備丹酚酸原料藥2. 5g聚乙二醇6000 (PEG6000)15. 0g ；聚乙二醇400(PEG400)2mL ；包衣增重為丸芯重量的2. 0 5. 0%。本發(fā)明提供一種優(yōu)選的丹酚酸膜緩控釋滴丸，其組成為丸芯丹酚酸原料藥 2. 5g ；PEG600015. 0g ；
15. 0g；
2mL。PEG400^包衣乙基纖維素丙烯酸樹脂(RL100鄰苯二甲酸二乙酯95% 乙醇
3. 0g RS100) l.Og
2. 5ml 100ml技術(shù)的處方設(shè)計(jì)參照。(2)本發(fā)明提供的丹酚酸滴丸，以乙基纖維素為包衣材料，丙烯酸樹脂Eudragit RL100和Eudragit RS100為滲透性致孔劑，應(yīng)用膜緩控釋滴丸技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)12h緩慢釋放 藥物，有利于藥物在體內(nèi)形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長藥物的有效作用時(shí)間，具有良好的臨床 順應(yīng)性和治療質(zhì)量。(3)本發(fā)明固定技術(shù)比較成熟的丸芯處方和包衣工藝參數(shù)，對包衣處方組分進(jìn)行 單因素考察，獲得接近于理想釋放的處方；將處方結(jié)果代入均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化方法，用多元非線 性逐步回歸法，綜合回歸方程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到最終優(yōu)化包衣處方。并進(jìn)一步提供了滴丸的 優(yōu)選處方和制備方法。本發(fā)明采用科學(xué)的方法優(yōu)化了滴丸的處方設(shè)計(jì)，以乙基纖維素為包 衣材料，丙烯酸樹脂Eudragit RL100和Eudragit RS100為滲透性致孔劑，應(yīng)用膜緩控釋滴 丸技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)12h緩慢釋放藥物，有利于藥物在體內(nèi)形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長藥物的 有效作用時(shí)間，具有良好的臨床順應(yīng)性和治療質(zhì)量，而且制備方法簡單，工藝重現(xiàn)性好。


圖1丹酚酸B對照品的HPLC圖譜圖2丹酚酸的HPLC圖譜圖3以紫外分光光度法測定的藥物釋放數(shù)據(jù)圖4以HPLC法測定的藥物釋放數(shù)據(jù)
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例11儀器與材料1. 1儀器設(shè)備UV-1700型紫外可見分光光度儀(島津有限公司)ZRS-8G型智能藥物溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司)BY 40U型糖衣機(jī)(泰州市金臺制藥機(jī)械有限公司)1. 2 材料聚乙二醇400(PEG400)(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠，天津，中國)聚乙二醇6000 (PEG6000)(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠，天津，中國)鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)(分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠，天津，中國)乙基纖維 素(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司，上海，中國)低滲丙烯酸樹脂Eudragit (RS 100) (Degussa China co. Ltd)高滲丙烯酸樹脂 Eudragit (RL 100) (Degussa China co. Ltd)95%乙醇(分析純，天津市富宇精細(xì)化工有限公司，天津，中國)丹參酚酸原料藥(上海瀘云醫(yī)藥開發(fā)有限公司，SAB061228，上海，中國)丹酚酸B對照品(中國藥品生物制品檢定所，111562，北京，中國)2.丹酚酸及丹酚酸B的含量2. 1丹酚酸UV含量測定
精密稱取丹酚酸B對照品，以蒸餾水為溶劑，配制成濃度為20ug/ml的溶液，以及 與之相當(dāng)?shù)妮o料溶液，以蒸餾水為空白，用紫外分光光度法在200 400nm范圍內(nèi)掃描， 丹酚酸B在286nm處有最大吸收，且無輔料干擾。主藥在2. 51 y g/mL 30. 12 y g/mL L 范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好，其標(biāo)準(zhǔn)曲線是A = 0. 0271C-0. 0037 (r = 0. 9995)，平均回收率為 100. 2%, RSD 為 0. 97% (n = 9)2. 2丹酚酸HPLC含量測定色譜條件色譜柱Diamonsil C18 (250mmX 4. 6mm，5 y m)，流動(dòng)相甲醇乙腈水 甲酸(30 10 59 1)，檢測波長286nm，柱溫35°C。色譜圖見附圖1和附圖2所示。2. 3丹酚酸及丹酚酸B含量總丹酚酸的含量范圍為60% 90%，丹酚酸B的含量范圍為50% 80%。3.丹酚酸緩釋滴丸制備工藝緩釋滴丸的制備包括丸芯的制備與包衣過程兩部分，但包衣工藝參數(shù)對釋藥過程 的影響相對較大，本發(fā)明將丸芯處方和包衣工藝參數(shù)固定，然后考察包衣膜處方因素對緩 釋滴丸釋藥過程的影響。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，確定本品的制備工藝如下丸芯處方按照以下比例丹酚酸原料藥 2. 5gPEG600015. 0gPEG4002mL丸芯制備取處方量PEG6000和PEG400置于燒杯中，水浴(80°C保溫)加熱至熔融，加入處方 量丹酚酸B攪拌均勻至溶化。接著靜置于80°C水浴中保溫30min，待氣泡除盡，備用。將上述除盡氣泡的混合熔融液轉(zhuǎn)入貯液器中，在保溫80士2°C的條件下，控制滴速 及滴距(約為30 35滴/min)，逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中(10 25°C )，待冷凝完全， 收集滴丸，并用石油醚蕩洗干凈滴丸表面附著的液狀二甲基硅油，待石油醚揮發(fā)完后，放置 干燥器中干燥，即得。滴丸表面為棕褐色，表面光滑且色澤均勻，每粒滴丸約重45mg。4.薄膜包衣按處方配置包衣液，超聲使其完全溶解。采用改進(jìn)的糖衣鍋進(jìn)行包衣，每批包衣量 為100 150g，包衣溫度為20°C，包衣溶媒為95%乙醇。包衣鍋轉(zhuǎn)速為20r/min，包衣液流 速視具體處方情況而定，包衣鍋內(nèi)徑為30cm，垂直傾角為30°。4. 1均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化丹酚酸膜緩釋滴丸處方通過單因素考察，選擇對釋放度影響較大的3個(gè)因素，即乙基纖維素(EC)的用量、 丙烯酸樹脂(Eudragit)的用量和包衣膜的厚度。因此，本實(shí)驗(yàn)選擇3因素8水平進(jìn)行均勻 設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，因素水平表見表1。根據(jù)Higuchi方程，藥物累積釋放度Q與時(shí)間t的關(guān)系 為Q = KJ1氣其中Kh為Higuchi系數(shù) 進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)以藥物2h、4h、6h、8h、10h、12h 的KH與理想膜控型藥物各小時(shí)&差值絕對值之和(Y)為處方優(yōu)劣的評價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選包衣 液處方。優(yōu)化指標(biāo)K = | KH2h-0. 2614 | +1 KH4h_0. 2523 | +1 KH6h_0. 2610 | +1 KH8h_0. 2557 | +1 KHloh-0. 25511 + KH12h-0. 2461
K越接近0，表示藥物的釋放越接近于理想的釋放。表1均勻設(shè)計(jì)的因素和水平表Factors and levels for U8(8X42)Uniform Design 表2E均勻設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果xperiment and result of Uniform Design 將試驗(yàn)結(jié)果代入均勻設(shè)計(jì)軟件，用多元非線性逐步回歸法，得到回歸方程K = 3. 6711-1. 2721Xr0. 2180X2+0. 1134X12-0. 1665X32+0. 1466X1X3+0. 0569X2X3Q = 0. 0004，S = 0. 0188，r = 0. 9999F = 317，查表得F(6，1) = 234，F(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果表 明該回歸方程顯著有效。從回歸方程可得出三因素影響藥物接近理想釋放的次序X3(丙 烯酸樹脂用量)> XI (乙基纖維素用量)>X2(包衣增重)，綜合考慮回歸方程與實(shí)驗(yàn)情況 得到最終優(yōu)化可得包衣液處方。實(shí)施例2丸芯參照現(xiàn)有技術(shù)方案，按照實(shí)施例的方法均勻設(shè)計(jì)最優(yōu)包衣液處方乙基纖維素3.0g丙烯酸樹月旨(RL100 RS100 = 1 1) l.Og鄰苯二甲酸二乙酯2.5ml
95% 乙醇100ml包衣增重3.0%按照優(yōu)化處方制備丹酚酸膜緩釋滴丸3批，分別使用紫外分光度法和高效液相色 譜法測定12小時(shí)藥物累積釋放度，結(jié)果見附圖3和附圖4，附圖3和附圖4中曲線1為批次 1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，曲線2為批次2的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，曲線3為批次3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，由附圖3和附圖4 可見，三批滴丸藥物釋放均一，重現(xiàn)性良好，兩種檢測方法結(jié)果一致，沒有顯著性差異。取3批丹酚酸包衣滴丸平均體外釋放度數(shù)據(jù)，分別按零級、一級和Higuichi方程 擬合釋藥行為，釋藥的百分率最接近一級釋放方程
0111]ln(lOO-Q) = -0. 1924t+4. 4861 (r =0. 9918)，0112]并較符合Higuichi方程0113]Q = 25. 913t1/2+5. 238 (r = 0. 9852)0114]實(shí)施例3制備方法等同實(shí)施例1。0115]丸芯0116]丹酚酸原料藥 2. 5g0117]PEG6000 15.0g0118]PEG400 2mL0119]包衣0120]乙基纖維素 3. 0g0121]丙烯酸樹脂(RL100 RS100 = 1. 51) l.Og0122]鄰苯二甲酸二乙酯2. 5ml0123]95%乙醇100ml0124]包衣增重2. 0%0125]實(shí)施例4制備方法等同實(shí)施例1。0126]丸芯0127]丹酚酸原料藥 2. 5g0128]PEG6000 15.0g0129]PEG400 2mL0130]包衣0131]乙基纖維素 3. 0g0132]丙烯酸樹脂(RL100 RS100 = 1. 51) l.Og0133]鄰苯二甲酸二乙酯2. 5ml0134]95%乙醇100ml0135]包衣增重4. 0%0136]實(shí)施例50137]丸芯0138]丹酚酸原料藥 2. 5g0139]PEG6000 15.0g0140]PEG400 2mL0141]包衣
乙基纖維素3．og
丙烯酸樹脂(RLl00RSl001．41)1．og
鄰苯二甲酸二乙酯2．5m]
95％乙醇lOOml
包衣增重5．o％
制備方法等同實(shí)施例2。
實(shí)施例6
丸芯
PEG600015．og
PEG，4002m[+
包衣
乙基纖維素4．og
PFG-4002．Om]
鄰苯二甲酸二乙酯 2．5m]
95％乙醇lOOml
包衣增重3．o％
制備方法等同實(shí)施例2。
丸芯
丹酚酸原料藥2．5g
PEG600015．og
PEG，4002mI+
包衣
丙烯酸樹脂(RLl00RSl00=11)4．og
鄰苯二甲酸二乙酯2．5ml
95％乙醇[OOml
包衣增重3．o％。
丸芯
丹酚酸原料藥2．5g
PEG600015．og
PEG，4002mI+
包衣
乙基纖維素3．og
丙烯酸樹脂(RLl00RSl00=1．51)1．og
鄰苯二甲酸二乙酯2．5m]
95％乙醇。tOOml
包衣增重3．o％。
滴丸的制備(1)丸芯制備按比例取PEG6000和PEG400置于燒杯中，水浴(80°C保溫)加熱至熔融，按比例加 入丹酚酸原料藥攪拌均勻至溶化；靜置于80°C水浴中保溫30min，待氣泡除盡，得混合熔融 液備用；(2)將步驟(1)除盡氣泡的混合熔融液轉(zhuǎn)入貯液器中，在保溫80士2°C的條件下， 控制控制滴速約為30 35滴/min，將混合熔融液逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中(二甲基 硅油冷凝液溫度為10 25°C )，待冷凝完全，收集滴丸，并用石油醚蕩洗干凈滴丸表面附著 的液狀二甲基硅油，待石油醚揮發(fā)完后，放置干燥器中干燥，即得。(3)按比例以乙基纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯配制包衣液，完全溶解， 采用糖衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溶媒為體積比濃度為95%的乙醇，每批包衣量為5 7g，包衣溫 度為20°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速為20r/min，包衣鍋內(nèi)徑為30cm，垂直傾角為30°。滴丸表面為棕褐色，表面光滑且色澤均勻。
權(quán)利要求
一種丹酚酸膜緩控釋滴丸處方的優(yōu)化方法，其特征在于包括以下步驟(1)固定丸芯處方和包衣工藝參數(shù)，對包衣處方組分進(jìn)行單因素考察；所述單因素包括乙基纖維素的用量、丙烯酸樹脂的選擇及用量和包衣膜的厚度；(2)選擇步驟(1)所述因素的8水平進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，獲得接近于理想的釋放的處方；(3)將步驟(2)處方結(jié)果代入均勻設(shè)計(jì)軟件，用多元非線性逐步回歸法，得到回歸方程，綜合回歸方程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到最終優(yōu)化包衣處方。
2.一種采用權(quán)利要求1所述優(yōu)化方法獲得的丹酚酸膜緩控釋滴丸的包衣處方，其特征 在于各組分的用量按照以下比例乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂4. Og ；鄰苯二甲酸二乙酯2.5ml;95% 乙醇100ml;所述丙烯酸樹脂為高滲透性丙烯酸樹脂和低滲透性丙烯酸樹脂按照重量比為1 1.5 1的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述包衣處方，其特征在于所述丙烯酸樹脂為高滲透性丙烯酸樹脂 和低滲透性丙烯酸樹脂按照重量比為11的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述包衣處方，其特征在于各組分的用量按照以下比例 乙基纖維素3. Og ；丙烯酸樹脂1. Og ；鄰苯二甲酸二乙酯2.5ml; 95% 乙醇100ml。
5.一種采用權(quán)利要求2或3所述包衣處方的丹酚酸膜緩控釋滴丸，其特征在于各組分 的用量按照以下比例丸芯丹酚酸原料藥 2. 5g ； 聚乙二醇 6000 15. Og ； 聚乙二醇400 2mL ； 包衣乙基纖維素3. Og ；丙烯酸樹月旨(Eudragit RL100 Eudragit RS100 =1:1)I-Og ；鄰苯二甲酸二乙酯 2.5ml; 95% 乙醇100ml;包衣增重2. 0 5. 0%。
6.一種權(quán)利要求5所述丹酚酸膜緩控釋滴丸的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)丸芯制備按比例取聚乙二醇6000和聚乙二醇400置于燒杯中，水浴加熱至熔融，按比例加入丹 酚酸原料藥攪拌均勻至溶化；靜置于水浴中保溫30min，待氣泡除盡，得混合熔融液備用；(2)將步驟(1)除盡氣泡的混合熔融液轉(zhuǎn)入貯液器中，在保溫的條件下，控制滴速，將混合熔融液逐滴滴入二甲基硅油冷凝液中，待冷凝完全，收集滴丸，并用石油醚蕩洗干凈滴 丸表面附著的液狀甲基硅油，待石油醚揮發(fā)完后，放置干燥器中干燥，即得滴丸丸芯；(3)按比例以乙基纖維素、丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸二乙酯配制包衣液，完全溶解，采用 糖衣鍋進(jìn)行包衣，包衣溶媒為體積比濃度為95%的乙醇，每批包衣量為100 150g，包衣溫 度為20°C，包衣鍋轉(zhuǎn)速為20r/min，包衣鍋內(nèi)徑為30cm，垂直傾角為30°。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于步驟⑵所述保溫的溫度為80士2°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述制備方法，其特征在于步驟(2)所述滴速控制為30 35滴/min0
全文摘要
本發(fā)明公開了一種丹酚酸膜緩控釋滴丸處方的優(yōu)化方法及滴丸和制備方法。本發(fā)明固定技術(shù)比較成熟的丸芯處方和包衣工藝參數(shù)，對包衣處方組分進(jìn)行單因素考察，獲得接近于理想釋放的處方；將處方結(jié)果代入均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化方法，用多元非線性逐步回歸法，綜合回歸方程與實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到最終優(yōu)化包衣處方。并進(jìn)一步提供了滴丸的優(yōu)選處方和制備方法。本發(fā)明采用科學(xué)的方法優(yōu)化了滴丸的處方設(shè)計(jì)，以乙基纖維素為包衣材料，丙烯酸樹脂EudragitRL100和Eudragit RS100為滲透性致孔劑，應(yīng)用膜緩控釋滴丸技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)12h緩慢釋放藥物，有利于藥物在體內(nèi)形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長藥物的有效作用時(shí)間，具有良好的臨床順應(yīng)性和治療質(zhì)量，而且制備方法簡單，工藝重現(xiàn)性好。
文檔編號A61P9/10GK101849922SQ20101019634
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者李寧, 高崇凱 申請人:廣東藥學(xué)院