專利名稱：含有分散在基質中的活性物的藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物技術領域，描述了一種新穎的用于活性組分的便利制 劑。這種新 穎的制劑適合制備許多種藥物劑型。
背景技術：
為實現(xiàn)劑型的特殊性能，例如，在活性組分有令人不快的味道時遮蓋味道，在酸不 穩(wěn)定性活性組分的情形抵抗胃液，或是活性組分的受控釋放，通常是向活性組分丸粒提供 合適的功能性包衣。如果這種包衣丸粒隨后加工成劑型，例如與賦形劑一起壓制成片劑，則 包衣有被破壞的危險，從而至少部分地再次喪失該功能。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種用于活性組分的制劑，它能保持所要求的功能，并能被 進一步加工成許多種藥物加工形式，而該功能幾乎不受損傷。現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，利用一種其中的活性組分基本上均勻地分散在賦形劑基質 中的制劑達到了這一目的，所述基質由選自脂肪醇、甘油三酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的一種 或多種賦形劑組成。因此本發(fā)明涉及一種制劑，其中活性組分基本上均勻地分散在由選自脂肪醇、甘 油三酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的一種或多種賦形劑組成的賦形劑基質中。還發(fā)現(xiàn)，這種特別便利的制劑可以通過向賦形劑基質中加入固體石蠟得到。因此 本發(fā)明還涉及一種制劑，其中活性組分基本上均勻地分散在賦形劑基質中，該基質由至少 一種固體石蠟和選自脂肪醇、甘油三酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的一種或多種賦形劑一起組 成。本發(fā)明還涉及其中活性組分基本上均勻地分散在以下賦形劑基質中的制劑1) 由含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物組成的賦形劑基質，2)由含至少一種甘 油三酯和至少一種固體石蠟的混合物組成的賦形劑基質，3)由含至少一種偏甘油酯和至少 一種固體石蠟的混合物組成的賦形劑基質，或4)由含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體 石蠟的混合物組成的賦形劑基質。本發(fā)明的其它主題由權利要求中顯而易見。就本發(fā)明而言，制劑中優(yōu)選含許多個獨立單元，其中至少一個活性組分顆粒，優(yōu)選 大量的活性組分顆粒，是存在于由本發(fā)明的賦形劑組成的賦形劑基質之中(以后也稱作活 性組分單元)。該活性組分優(yōu)選基本上均勻地分散在，特別是均一地分散或溶解在賦形劑基 質中。制劑優(yōu)選包括微球。本發(fā)明制劑的顯著特點是高穩(wěn)定性，通過粒度和基質成分可以控制活性組分的釋放，良好的流動特性，良好的可壓性以及活性組分的均勻釋放。在酸不穩(wěn)定性活性組分的 情形，通過選擇基質賦形劑還可以獲得耐酸性，從而在口服形式的情形可以省去耐酸包衣 (腸溶衣)。在活性組分有令人不快的味道或例如在服用后口內有局部麻醉感覺的情形， 已觀察到利用本發(fā)明的制劑可以掩蔽活性組分的令人不快的味道和避免在口內的麻醉作 用。特別值得提出的是，本發(fā)明的制劑可以進一步加工成許多種劑型，而不喪失給定的功能 (例如遮味，耐胃液，緩釋)。例如，在本發(fā)明的活性組分單元受壓時，即使活性組分單元發(fā) 生變形，其功能也不損失或者損失很小。與此相反，對于常規(guī)的通常有一功能性包衣(例如 遮味、耐胃液、緩釋)的丸粒，在進一步加工成劑型，例如壓制成片劑時，觀察到有一定程度 的包衣破壞和因此造成的功能損失。在某些情形這還會導致活性組分以不希望的方式被釋 放。獨立單元的粒子大小宜小于或等于2mm，優(yōu)選為50-80 u m,特別優(yōu)選為 50-700 P m，尤其是50-600 u m0優(yōu)選粒子大小為50-500 P m，尤其優(yōu)選粒子大小為 50-400 u m的微球。特別優(yōu)選的是粒子大小為50-400 u m,尤其是50-200 u m的單峰微球。本發(fā)明的活性組分特別是活性藥物組分。可以構成本發(fā)明制劑一部分的活性組分 的實例特別是下述的活性藥物組分腎上腺素能藥物阿可樂定，溴莫尼定，達哌唑，地特諾，地匹福林，麻黃堿，艾司丙喹，乙非君，羥苯 丙胺，左旋異腎上腺素，間羥胺，去甲腎上腺素，羥多巴胺，苯丙醇胺，普瑞特羅，丙己君，偽 麻黃堿。促腎上腺皮質類固醇環(huán)丙奈德，醋酸去氧皮質酮，新戊酸去氧皮質酮，醋酸地塞米松，醋酸氟氫可的松， 氟莫奈德，氫化可的松半琥酯，半琥珀酸甲潑尼龍，萘菲可特，普西奈德，醋酸替莫貝松，昔 潑尼旦。防止嗜酒的藥物戒酒硫，阿坎酸，米那普侖，甲吡唑，拉扎貝胺，輔酶I，硝法唑，舒奈吡瓊。醛固酮拮抗劑坎利酸鹽，坎利酮，地西利酮，孕甲酯丙酸，丙利酸，螺內酯，環(huán)氧司坦，美螺利酮， 奧孕酸，螺利酮，螺沙宗，丙利酮，依普利酮。氨基酸丙氨酸，天冬氨酸，半胱氨酸，組氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨 酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，纈氨酸。用于氨解毒的活性組分精氨酸，谷氨酸精氨酸，鹽酸精氨酸，谷氨酸。同化激素類藥雄諾龍，二丙酸勃雄二醇，勃拉睪酮，十一烯酸勃地酮，勃來諾，勃金剛酯，乙雌烯 酮，美替諾龍醋酸酯，美替諾龍庚酸酯，勃拉嗪，美睪酮，美雄酮，諾龍，氧雄龍，普拉睪酮，司 坦唑酮，硫甲睪酮，氯司替勃，米勃酮，雙環(huán)辛烯酸諾龍，諾勃酮，奎勃龍，醋酸司騰勃龍，替 勃龍，折侖諾。興奮藥
莫達非尼，氨萘普汀，恩多米特，香草二乙胺，苯氧丙胼，非諾唑酮，己普拉醇，尼亞 拉胺，尼可剎米。Ih痛藥對乙酰氨基酚，阿芬太尼，氨苯甲酸鹽，阿尼多昔，阿尼利定，阿尼洛泮，阿尼羅酸， 安替比林，阿斯匹林，苯噁洛芬，芐達明，比西發(fā)定鹽酸鹽，布芬太尼，溴多林，溴芬酸，丁丙 諾啡，布他西丁，布替西霉，布托啡諾，卡馬西平，卡巴匹林鈣，卡比芬，卡芬太尼，琥珀環(huán)丙 法多，西拉烏多，氯尼塞利，氯尼辛，可待因，磷酸可待因，硫酸可待因，考諾封，環(huán)佐辛，右奧 沙屈，右培美酸，地佐辛，二氟尼柳，雙氫可待因，二甲法登，安乃近，多匹可明，氨甲茚酮，依 那多林，依匹唑，酒石酸麥角胺，依托沙秦，依托芬那酯，丁香酚，非諾洛芬，非諾洛芬鈣，檸 檬酸芬太尼，夫洛非寧，氟苯柳，氟尼辛，氟尼辛葡甲胺，氟吡汀，氟丙喹宗，氟多林，氟比洛 芬，氫嗎啡酮，異丁芬酸，酮佐辛，酮啡諾，酮咯酸，來替米特，左醋美沙朵，鹽酸左醋美沙朵， 左南曲多，左啡諾，洛非咪唑，草酸洛芬太尼，洛西那多，氯諾昔康，水楊酸鎂，甲芬那酸，美 大麻坦，度冷丁，美普他酚，美沙酮，醋美沙朵，甲氧夫啉，左美丙嗪，醋酸美克法胺，米姻本， 米芬太尼，嗎啉那宗，硫酸嗎啡，莫沙佐辛，大麻坦，納布啡，納美酮，納莫雷特，南曲多，萘普 生，萘普索，奈福泮，奈西利定，諾美沙朵，奧芬太尼，奧他酰胺，奧伐尼，奧昔托隆，羥考酮， 對苯二甲酸羥考酮，脫氫嗎啡，培美酸，戊嗎酮，噴他佐辛，非那吡啶，非尼拉朵，哌西那多， 匹那多林，吡非尼酮，吡羅昔康乙醇胺，普拉多林，普地利定，普羅法多，丙吡蘭，右丙氧芬， 萘磺酸右丙氧酚，普羅沙唑，普羅啡烷，吡咯利芬，瑞芬太尼，柳膽來司，馬來酸沙乙酰胺， 水楊酰胺，水楊酸葡甲胺，雙水楊酯，水楊酸鹽，螺多林，舒芬太尼，他美辛，他尼氟酯，他洛 柳酯，他扎多林，特丁非隆，四氫達明，替呋酸，替利定，硫平酸，托那佐辛，曲馬多，曲芬太 尼，三乙醇胺，維拉多林，維立洛泮，伏拉佐辛，佐爾啡諾，賽拉嗪，甲磺酸澤來索興，佐美酸， Sucapsaicin0雄激素司坦唑醇，氟甲睪酮，美雄諾龍，美睪酮，美雄酮，甲睪酮，癸酸諾龍，苯丙酸諾龍， 尼司特林，氧雄龍，羥甲睪酮，羥甲烯龍，戊甲睪醇，普拉睪酮，硅雄酮，司坦唑醇，睪酮，環(huán)戊 丙酸睪酮，庚酸睪酮，十二酮酸睪酮，苯乙酸睪酮，丙酸睪酮，曲托龍。麻醉添加劑羥丁酸鈉。麻醉藥(非吸入型)阿法沙龍，阿莫拉酮，乙苯噁啶，芬太尼，氯胺酮，左沙屈爾，美西妥拉，美索比妥， 咪達唑侖，米那索龍，丙泮尼地，丙帕酯，普莫卡因，丙泊酚，瑞芬太尼，舒芬太尼，替來也明， 佐拉敏。麻醉藥(局部)氨布卡因，阿莫卡因，阿米卡因，阿托卡因，阿替卡因，奧布卡因，苯甲醇，苯佐卡因，貝托卡因，氯普魯卡因，氯丁卡因，氯達卡因，可卡因，地昔卡因，二胺卡因，地布卡因，達 克羅寧，依魯卡因，依替卡因，尤普羅辛，苯氧卡因，福莫卡因，庚卡因，?？丝ㄒ颍u普魯卡 因，羥丁卡因，異丁坦苯，凱托卡因，亮氨卡因，利多卡因，甲哌卡因，美普卡因，辛卡因，奧索 卡因，奧昔卡因，奧布卡因，parabu-toxycaine，非那卡因，哌諾卡因，哌羅卡因，匹多卡因， 聚桂醇400，普莫卡因，丙胺卡因，普魯卡因，丙泮卡因，丙哌卡因，丙氧卡因，丙美卡因，吡咯卡因，夸他卡因，奎尼卡因，利索卡因，羅多卡因，羅哌卡因，水楊醇，suicaine，丁卡因，曲噴 卡因，三甲卡因。食欲抑制藥安非拉酮，苯丙胺，阿米雷司，安非氯醛，anisacril，芐非他明，對氯苯丁胺，氯芐 雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，右苯丙胺，苯托雷司，乙非他明，依托雷司，芬布酯，芬莰 法明，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，福美雷司，呋芬雷司，伊馬昔爾， 茚達雷司，左苯丙胺，左法哌酯，左芬氟拉明，左丙己君，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，嗎 福雷司，去甲偽麻黃堿，奧利司他，奧替他明，氧苯雷司，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬 特明，匹西雷司，satietine,司他秦多，西布曲明，三氟雷司。驅腸蟲藥阿巴克丁，阿苯達唑，氧阿苯達唑，阿米太爾，硝硫氰胺，安他非尼，安他唑尼，安太 雷素，antholimine，羥萘芐芬寧，比馬碘銨，雙苯達唑，氧硫氯酚，雙硫氰苯，溴沙尼特，溴替 尼特，丁萘脒，布他米唑，布托酯，坎苯達唑，卡班太爾，環(huán)苯達唑，氯碘沙尼，氯生太爾，右旋 米唑，地芬尼康，敵敵畏，乙胺嗪，地孟汀，地芬南，多拉克丁，屈苯達唑，依立諾克丁，依西太 爾，依苯達唑，非班太爾，芬苯達唑，氟苯達唑，氟侖太爾，酞己炔酯，呋羅達唑，哈洛克酮，己 雷瑣辛，英卡波磷，伊維菌素，卡英酸，甲苯達唑，敵白蟲，美替立定，英侖太爾，莫昔克丁，萘 肽磷，奈托比胺，聯(lián)硝氯酚，氯硝柳胺，硝米唑，硝旦，硝硫氰酯，硝碘酚腈，奧替普拉，昂硫苯 胺，奧克太爾，奧芬達唑，奧苯達唑，羥氯扎胺，帕苯達唑，哌克太爾，哌拉酰胺，己二酸哌嗪， 哌嗪依地酸鈣，吡喹酮，丙氯諾，雙羥萘酸噻嘧啶，酒石酸噻嘧啶，恩波吡維銨，雷復尼特，雷 鎖太爾，沙侖太爾，螺拉秦，司替碘銨，舒苯達唑，四咪唑，氯苯磺酸西尼銨，硫夫拉定，噻苯 達唑，替卡波定，噻昔達唑，三氯苯噠唑，三氯酚哌嗪，烏瑞磷，乙烯磷，齊侖太爾。痤瘡治療劑阿達帕林，阿地米屈，過氧化苯甲酰，倍他胡蘿卜素，塞奧羅奈，地侖雄酮，環(huán)丙孕 酮，度維A，紅霉素沙那西丁，阿維A酯，富馬酸，鹵夫酮，醋酸伊諾特隆，異維A酸，亞麻酸， manoalide，馬索羅酚，米托坦，莫維A胺，那米羅汀，羅雄龍，舒馬羅汀，他扎羅汀，替馬羅 汀，噻克索酮，托普雄酮，曲地卡胺，雄A酸，三唑醇，玉米赤霉烯酮，折侖諾，齊咪苯。支氣管擴張藥茶堿乙酸，阿匹氯銨，巴米茶堿，班布特羅，比托特羅，溴沙特羅，布他前列素，卡布 特羅，西潘茶堿，可爾特羅，多沙前列素，多索茶堿，二羥丙茶堿，恩平茶堿，麻黃堿，依普羅 醇，依坦特羅，芬司匹利，氟托溴銨，福莫特羅，愈創(chuàng)茶堿，海索那林，Hoku-81，胡喹嗪，伊莫 特羅，異石榴亭，異丙托溴銨，異他林，異丙腎上腺素，左沙丁胺醇，馬布特羅，甲喹碘銨，奧 西那林，美沙茶堿，那地特羅，奈司茶堿，尼司特羅，吡庫特羅，哌喹齊爾，吡布特羅，丙卡特 羅，瑞普特羅，R0-24-4736,夸唑定，喹丙那林，消旋腎上腺素，瑞普特羅，利米特羅，沙丁醇 胺，沙美特羅，沙美特羅昔萘酸酯，甲磺塞托銨，索特瑞醇，磺酰特羅，舒洛昔芬，TA-2005，茶 堿，特布他林，氨茶堿，噻拉米特，替托溴銨，曲托喹酚，妥洛特羅，嗪多群，凈特羅。g -阻斷藥醋丁洛爾，阿達洛爾，阿夫洛爾，阿普洛爾，阿普諾辛，安卡洛爾，阿羅洛爾，阿替洛 爾，苯呋洛爾，benzodioxine，倍他洛爾，貝凡洛爾，比索洛爾，bormetolor，波吲洛爾，波那 洛爾，布福洛爾，布庫洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布諾洛爾，布拉洛爾，布他沙明，布替君，burocrolol，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，塞利洛爾，塞他洛爾，環(huán)丙 洛爾，西那洛爾，氯拉洛爾，氰吲哚洛爾，達布米諾，右普萘洛爾，二醋洛爾，二氯異丙腎上腺 素，地來洛爾，屈喹洛爾，dropranolol，依卡洛爾，依泮洛爾，依立洛爾，艾沙替洛爾，艾司洛 爾，己丙洛爾，法林洛爾，氟司洛爾，氟索洛爾，羥基卡替洛爾，羥基特他洛爾，ICI-118551， 氫萘洛爾，茚諾洛爾，吲帕洛爾，異丙洛爾，艾沙莫坦，拉貝洛爾，蘭地洛爾，左倍他洛爾，左 布諾洛爾，左環(huán)丙洛爾，左莫普洛爾，美沙洛爾，美芬諾酮，甲吲洛爾，美他洛爾，美替洛爾， 美托洛爾，明多地洛，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，萘非洛爾，萘吡坦，奈必洛爾，奈拉米 諾，硝苯洛爾，尼普地洛，奧拉地洛，奧沙那胺，氧烯洛爾，帕林洛爾，帕非洛爾，帕馬洛爾，帕 高洛爾，帕地洛，噴布洛爾，培尼洛爾，PHQA-33，吲哚洛爾，匹瑞洛爾，普拉洛爾，普瑞特羅， 普米洛爾，普西洛爾，丙萘洛爾，丙帕他莫，普萘洛爾，雷托巴胺，利達洛爾，羅那洛爾，索喹 洛爾，索他洛爾，TA-2005，他林洛爾，他佐洛爾，茶丙洛爾，特他洛爾，terthianolol,替諾洛 爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，替普洛爾，妥拉諾爾，托利洛爾，曲苯地洛，曲吉洛爾，扎莫特羅，希 苯洛爾，Y-12541，ZAM 1-1305。腎上腺素能激動劑倍他尼丁，托西溴芐胺，cromanidine，異喹胍，乙氧莫生，胍苯克生，胍那芐，胍那克林，胍那決爾，胍那佐定，胍西定，胍氯芳，胍乙啶，胍法辛，胍尼索喹，胍氯酚，胍諾克汀， 胍諾沙芐，胍生，胍諾西芬，奧脒定，哌羅克生，pyroxamidine,索立哌汀，螺吉汀。α 1拮抗劑阿巴諾喹，阿多來新，阿夫唑嗪，氨磺洛爾，benoxathian，布那唑嗪，CI-926， DL-017,達哌唑，甲磺雙氫麥角胺，多沙唑嗪，euigenodilol，芬司匹禾丨』，GI-231818， GYKI-12743，GYKI-16084,吲哚拉明，美他唑嗪，MK-912，莫那匹爾，萘哌地爾，奈達唑嗪， 奈沙地爾，尼麥角林，培蘭色林，哌拉肟，哌喹新，哌拉替唑，哌丁茶堿，苯并-1，4- 二氧六 環(huán)，酚芐明，酚妥拉明，泊地爾芬，哌唑嗪，喹唑嗪，RS-97078,普羅克生，舍吲哚，SGB-1534, SL-89. 0591，坦索洛新，替地沙米，特拉唑嗪，替巴洛新，硫達唑嗪，妥拉唑啉，曲馬唑嗪，烏 哌多辛，烏拉地爾，育亨賓，佐勒汀。血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑阿拉普利，貝那普利，貝那普利拉，BMS-189921, BRL-36378,卡托普利，西羅普 禾0，CGS-13928C，西拉普利，去氫卡托普利，地拉普利，依那普利，依那普利拉，EU-4867， EXP-7711，法西多曲，福辛普利，福辛普利拉，伊屈普利，咪達普利，咪達普利拉，吲哚普利， 賴苯普利，賴諾普利，mixanpril，莫昔普利，莫昔普利拉，莫維普利，奧馬曲拉，奧布普利，噴 托普利，培哚普利，培哚普利拉，匹伏普利，喹那普利，喹普利拉，雷米普利，倫唑普利，山帕 曲拉，SCH-54470,螺普利，替莫普利，替莫普利拉，替普羅肽，群多普利，群多普利拉，烏替普 禾IJ，烏替普利拉，Z-13752A，扎普利，佐芬普利，佐芬普利拉。腎素拮抗劑CGP-38560，環(huán)丙吉侖，CP-108671，ES-6864，Π(-906，瑞米吉侖，特拉吉侖，占吉侖。抗過敏藥，如PDE抑制劑阿羅茶堿，atizoram,ATO-12-281 (N-(3，5-二氯 _4_ 吡啶基)_2_〔1_(4_ 氟芐 基)-5-羥基-IH-吲哚-3-基〕-2-氧乙酰胺)，BAY-19-8004 (乙磺酸2- (2,4- 二氯苯基羰 基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯)，苯芬群，CC-1088, CDC-801(i3-〔3-(環(huán)戊氧基)-4_甲氧基苯基〕-1，3-二氫-1，3-二氧代-211-異吲哚-2-丙酰胺)，CDC-998，CI-1018，西洛 司特(順-〔4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羥酸)，西洛他唑，西 潘茶堿(8-氨基-1，3-雙(環(huán)丙基甲基)黃嘌呤，D-4396，D-4418 (N-(2，5-二氯-3-吡 啶基)_8_甲氧基-5-喹啉甲酰胺)，達布非酮，登布茶堿，ER-21355，非明司特，異丁司 特，IC-485，吲哚利旦，拉普茶堿，利沙齊農(nóng)，MES0PRAM〔 (-) -(R)-5-(4-甲氧基-3-丙氧苯 基)-5_甲基噁唑烷-2-酮〕，硝喹宗，NM-702，奧普利農(nóng)，0RG-20241(4-(3，4-二甲氧基苯 基)-N2-羥基噻唑-2-甲脒)，吡拉米司特，普馬芬群((_)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲 基-1，2，3，4，4a，10a-六氫-6-(4-二異丙基氨基羰基苯基)苯并〔c〕〔1，6〕-二氮雜萘)， 喹齊酮，R0-15-2041，羅氟司特(3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-( 二 氟甲氧基)苯甲酰胺)，咯利普蘭，SCH-351591，SH-636，硫苯司特(5，6_ 二乙氧基苯并〔 b〕噻吩-2-羧酸)，托拉芬群，曲喹辛，V-11294A(3-〔〔 3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基〕甲 基〕-N-乙基-8- (1-甲基乙基)-3H-嘌呤-6-胺)，YM-58997 (4- (3-溴苯基)-1-乙基甲 基-1，8-二氮雜萘-2-(lH)_酮)，YM 976(4-(3_氯苯基)-1，7_ 二乙基吡啶并(2,3-d)嘧 啶_2(1H)_酮)，扎達維林。用于哮喘治療的其它抗過敏藥物阿魯斯特，阿曲留通，布那司特，西魯斯特，克羅米腈，色甘酸鈉，F(xiàn)PL-55712，伊拉 斯特，艾沙噁唑，酮替芬，L-648051，左色滿卡林，氰苯草氨酸乙酯，洛度沙胺氨丁三醇，孟魯 斯特，奧沙巴唑，吡前列素，匹羅酯，泊比司特，普侖司特，利托斯特，硫魯司特，噻拉米特，硫 苯司特，托魯司特，維魯斯特，維羅茶堿，扎魯司特，齊留通。其它抗過敏藥(例如白三烯拮抗劑)阿扎司特，阿伐斯汀，Alinastine,阿托喹啉，氨來咕諾，安多司特，阿司咪唑，阿喹 司特，阿扎他定，氮革斯汀，巴米品，巴馬斯汀，巴布斯特，BAY-X-1005, BAY-X-7195,貝匹斯 汀，貝他斯汀，BIIL-284，比拉斯汀，比尼司特，布克力嗪，布那司特，卡巴斯汀，卡瑞斯汀， 西替利嗪，CI-959，環(huán)丙沙芬，氯馬斯汀，CMI-977，色甘酸，色甘酸鈉，達美司特，地氯雷他 定，茶苯海明，苯海拉明，多夸司特，多拉斯汀，E-4704,乙氟利嗪，依美斯汀，乙諾司特，依諾 司特，依巴斯汀，乙唑司特，依匹斯汀，非索非那定，氟革斯汀，HSR-609, KCA-757，左卡巴斯 汀，左西替利嗪，利奈他斯汀，氯雷他定，LY-293111，馬哌斯汀，甲喹碘銨，美喹他嗪，米諾 羅米，咪唑斯汀，MK-886，莫沙斯汀，莫西盧班，奈多羅米，奈多羅米鈣，奈多羅米鈉，尼維美 酮，諾柏斯汀，諾阿斯咪唑，辛斯汀，0N0-4057,昂唑司特，奧沙米特，吡嘧司特，噴替吉肽，哌 拉斯汀，吡氯斯汀，哌青豆司特，吡喹諾唑，毒葛提取物，普克羅米，普昔羅米，喹唑司特，奎 非那定，喹托司特，雷索司特，瑞吡司特，REV-5901-A，羅卡斯汀，盧帕他定，SKF-S-106203, 司奎那定，司他斯汀，舒地玷諾，他戈利嗪，他拉斯汀，他扎司特，他齊茶堿，替美斯汀，特非 那定，四唑司特，替沙羅米，氯化噻丙胺，硫克司特，替普司特葡甲胺，替咕諾，曲尼司特， WY-50295, ZD-3523,革帕斯汀。殺阿米巴藥lB-bisamidine，紅霉素B，比拉米可，卡巴胂，氯喹，氯胺羥喹，氯碘羥喹，去氫依米 定，雙苯他胂，二氯尼特，依米丁，依托法胺，雙碘喹啉，lachnumon,利羅定，硫酸巴羅霉素， 吡萘非特，喹法米特，沙曲硝唑，留伐地爾，昔美汀，替克洛占，四環(huán)素，甲溴羥胺?？剐奂に厮?br>
阿比特龍，貝諾睪酮，塞奧羅奈，環(huán)丙孕酮，地侖雄酮，地馬孕酮，屈螺酮，環(huán)硫雄 醇，伊諾特隆，L-654066,米那美坦，諾孕酯，奧沙特隆，奧生多龍，黃體酮，羅雄龍，托普雄 酮，扎諾特隆?？关氀幇参魉就?，地西鐵，阿法依泊汀，依泊汀￡，加馬依泊汀，依泊汀《，硫酸亞鐵， FK-352,葉酸，葡庚糖酐鐵，谷胱甘肽單異丙酯，亞葉酸鈣，妥卡雷瑣，TYB-5220,維拉雷瑣?？剐慕g痛藥烯丙尼定，胺碘酮，苯磺酸氨氯他平，氮氯嗪，巴尼地平，柏托沙米，倍他洛爾，貝 凡洛爾，比卡林，布托丙茚，卡維他洛，⑶-832，CERM-11956，馬來酸桂哌酯，克羅奈汀，環(huán)常 綠黃楊堿-D，地索隱亭，多普吡地，依高地平，EMD-57283，依尼泊胺，乙沙西嗪，泛托法隆， FK-409，氟司洛爾，氟沙地爾，氟司喹南，F(xiàn)R-46171，GP-1-468，GP-1-531，金絲桃苷，異丙 地爾，硝酸異山梨酯，伊伐布雷定，KC-764，KRN-2391, Kff-3635, Ligustizine，林西多明， 琥珀酸美托洛爾，米貝拉地爾，米伐折醇，嗎西多明，馬來酸莫那匹爾，那法格雷，NK-341, 0P-2000，哌多明，Pivazide，普拉地平，普米洛爾，雷諾嗪，SL-87. 0495，ST-1324，替地沙米， 托西芬，伐尼地平，維拉帕米，Y-27152，扎替雷定。抗焦虎藥阿達色林，阿吡旦，甲磺酸比螺酮，溴他西尼，格來色林，伊沙匹隆，馬來酸米立司 瓊，奧西普隆，昂丹司瓊，帕那普隆，泮考必利，帕秦克隆，舍氮平，檸檬酸坦度螺酮，扎螺酮。抗關節(jié)炎藥AI-200,金諾芬，金硫葡糖，西馬司他，依那西普，乙磺舒，白介素_6，來氟米特，來 那西普，氯苯扎利，氯德拉苯，M-5010,帕瑞考昔，羅非考昔，RS-130830, S-2474，TSA-234，伐 地考昔。抗動脈粥樣硬化藥H-327/86，米福酯，氯達西卡，丁酸核黃素，替美呋酮。抑菌劑醋氨苯砜，磺胺苯砜鈉，阿拉霉素，阿來西定，氮革脒青霉素，氮革脒青霉素匹酯， 阿米環(huán)素，氨氟沙星，甲磺酸氨氟沙星，阿米卡星，硫酸阿米卡星，氨基水楊酸，氨基水楊酸 鈉，阿草西林，安福霉素，氨芐西林，氨芐西林鈉，阿帕西林鈉，安普霉素，天冬托星，硫酸阿 司米星，阿維霉素，阿伏帕星，阿奇霉素，阿洛西林，阿洛西林鈉，鹽酸巴氨西林，桿菌肽，亞 甲基二水楊酸桿菌肽，桿菌肽鋅，班貝霉素，苯沙酸鈣，紅霉素B，硫酸倍他米星，比阿培南， 比尼霉素，鹽酸珍尼柳酯，硫酸鎂雙巰氧吡啶，布替卡星，硫酸布替羅星，硫酸卷曲霉素，卡 巴多司，羧芐西林二鈉，芐茚西林鈉，卡非西林鈉，羧芐西林，卡蘆莫南鈉，頭孢克洛，頭孢羥 氨芐，頭孢孟多，頭孢孟多酯鈉，頭孢孟多鈉，頭孢帕羅，頭孢曲秦，頭孢氮氟鈉，頭孢唑啉， 頭孢唑啉鈉，頭孢拉宗，頭孢地尼，頭孢吡肟，頭孢替考，頭孢克肟，頭孢甲肟，頭孢美唑，頭 孢美唑鈉，頭孢尼西鈉，頭孢尼西鈉，頭孢哌酮鈉，頭孢雷特，頭孢噻肟鈉，頭孢替坦，頭孢替 坦二鈉，頭孢替安，頭孢西丁，頭孢西丁鈉，頭孢咪唑，頭孢咪唑鈉，頭孢匹胺，硫酸頭孢匹 羅，頭孢泊肟普塞酯，頭孢丙烯，頭孢沙定，頭孢磺啶鈉，頭孢他啶，頭孢布烯，頭孢唑肟鈉， 頭孢曲松鈉，頭孢呋辛，頭孢呋辛醋氧乙酯，頭孢呋辛匹賽酯，頭孢呋辛鈉，頭孢乙腈鈉，頭 孢氨芐，頭孢來星，頭孢噻啶，頭孢噻吩鈉，頭孢匹林鈉，頭孢拉定，西托環(huán)素，乙酰氯霉素，氯霉素，棕櫚氯霉素，氯霉素泛酸酯，氯霉素琥珀酸鈉，氨基苯磷酸氯己定，氯二甲酚，金霉 素硫酸氫鹽，金霉素，西諾沙星，環(huán)丙沙星，西羅霉素，克拉霉素，克林沙星，克林霉素，棕櫚 酸克林霉素酯，磷酸克林霉素，氯法齊明，芐星氯唑西林，氯唑西林鈉，氯羥喹，多粘菌素E 甲磺酸鈉，硫酸多粘菌素E，青豆霉素，青豆霉素鈉，環(huán)青霉素，環(huán)絲氨酸，達福普汀，氨苯砜， 達托霉素，地美環(huán)素，去甲環(huán)素，地諾芬凈，二氨藜蘆啶，雙氯西林，雙氯西林鈉，硫酸雙氫鏈 霉素，雙吡硫翁，地紅霉素，多西環(huán)素，多西環(huán)素鈣，多西環(huán)素磷酸復合物，?？藸柖辔鳝h(huán)素， 屈克沙星鈉，依諾沙星，依匹西林，表四環(huán)素，紅霉素，醋硬脂紅霉素，依托紅霉素，琥乙紅霉 素，葡庚糖酸紅霉素，乳糖酸紅霉素，丙酸紅霉素，硬脂酸紅霉素，乙胺丁醇，乙硫異煙胺，氟 羅沙星，氟氯西林，氟氘丙氨酸，氟甲喹，磷霉素，磷霉素氨丁三醇，呋莫西林，呋唑氯銨，酒 石酸呋噻咪唑，夫地酸鈉，夫西地酸，硫酸慶大霉素，格洛美南，短桿菌肽，鹵普羅近，海他西 林，海克西定，依巴沙星，亞胺培南，異康唑，異帕米星，異煙胼，交沙霉素，硫酸卡那霉素，吉 他霉素，左呋喃他酮，左普匹西林，來紅霉素，林可霉素，洛美沙星，甲磺酸洛美沙星，氯碳頭 孢，磺胺米隆，甲氯環(huán)素，磺基水楊酸氯甲烯土霉素，磷酸巨大霉素，美喹多司，倍能，類他環(huán) 素，烏洛托品，烏洛托品馬尿酸鹽，扁桃酸烏洛托品，甲氧西林鈉，美替普林，甲硝唑，磷酸甲 硝唑，美洛西林，美洛西林鈉，二甲胺四環(huán)素，米林霉素，莫能星，莫能星鈉，萘夫西林鈉，萘 啶酸鈉，萘啶酸，那他霉素，尼拉霉素，棕櫚酸新霉素，硫酸新霉素，十一烯酸新霉素，硫酸萘 替米星，中性霉素，nifuiradene,硝呋地腙，硝呋太爾，硝呋隆，硝呋達齊，硝呋米特，硝呋 吡醇，硝呋奎唑，硝呋噻唑，硝環(huán)素，呋喃妥因，硝米特，諾氟沙星，新生霉素鈉，氧氟沙星， ormetoprim，苯唑西林鈉，肟莫南，肟莫南鈉，奧索利酸，土霉素，土霉素鈣，帕地霉素，對氯 苯酚，保洛霉素，培氟沙星，甲磺酸培氟沙星，培那西林，芐星青霉素，青霉素，普魯卡因青霉 素，青霉素鈉，青霉素V，芐星青霉素V，海巴明青霉素V，戊齊酮鈉，氨基水楊酸苯酯，哌拉西 林鈉，吡芐西林鈉，吡地西林鈉，吡利霉素，匹氨西林，雙羥萘酸匹氨西林，丙苯酸匹氨西林， 硫酸多粘菌素B，泊非霉素，普匹卡星，吡嗪酰胺，吡硫翁鋅，乙酸喹地卡明，奎奴普丁，消旋 甲砜霉素，雷莫拉寧，雷尼霉素，瑞洛霉素，瑞普米星，利福布汀，利福美坦，利?？宋?，利福 米特，利福平，利福噴汀，利福昔明，羅利環(huán)素，硝酸羅利環(huán)素，羅沙米星，丁酸羅沙米星，丙 酸羅沙米星，磷酸羅沙米星鈉，硬脂酸羅沙米星，羅索沙星，羅沙胂，羅紅霉素，山環(huán)素，山黃 培南鈉，沙莫西林，沙匹西林，可可芬凈，西奈米星，硫酸西索米星，司帕沙星，大觀霉素，螺 旋霉素，司他霉素，司替霉素，硫酸鏈霉素，鏈異煙胼，磺胺苯，磺胺苯酰，磺胺醋酰，磺胺醋 酰鈉，磺胺西汀，磺胺嘧啶，磺胺嘧啶鈉，磺胺多辛，磺胺林，磺胺甲嘧啶，磺胺對甲氧嘧啶， 磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲噁唑，磺胺間甲氧嘧啶，磺胺噁唑，磺胺酸鋅，磺胺硝苯， 柳氮磺吡啶，磺胺異噻唑，磺胺噻唑，磺胺吡唑，磺胺異噁唑，醋磺胺異噁唑，磺胺異噁唑二 乙醇胺，磺粘菌素，硫培南，舒他西林，森西林鈉，酞氨西林，替考拉寧，替馬沙星，替莫西林， 四環(huán)素，四環(huán)素磷酸復鹽，四氧普林，甲砜霉素，替芬西林，替卡西林甲苯酯鈉，替卡西林二 鈉，替卡西林鈉，替克拉酮，噻碘氯銨，妥布霉素，硫酸妥布霉素，托氟沙星，甲氧芐啶，硫酸 甲氧芐啶，三磺嘧啶合劑，醋竹桃霉素，硫酸丙大觀霉素，短桿菌素，萬古霉素，維吉霉素，佐 爾博霉素?？鼓憠A能藥檸檬酸阿爾維林，甲溴辛托品，阿托品，氧阿托品，硫酸阿托品，顛茄，貝那利秦，芐 替米特，苯咯溴銨，比哌立登，乳酸比哌立登，克利溴銨，環(huán)噴托酯，右芐替米特，雙環(huán)胺，環(huán)己維林，富馬酸多馬唑，依蘭群，依魯卡因，乙苯托品，尤卡托品，格隆銨，海特溴銨，鹽酸后 馬托品，甲溴后馬托品，莨菪堿，氫溴酸莨菪堿，硫酸莨菪堿，異丙碘銨，溴美噴酯，硝酸甲阿 托品，美托喹嗪，氯化奧昔布寧，溴帕拉噴酯，甲硫戊哌銨，芬卡米特，甲硫泊爾定，丙谷胺， 溴丙胺太林，奧昔利平，氫溴酸東莨菪堿，甲硫托銨，替喹銨，托芬那辛，托喹嗪，硫酸曲安吡 嗪，苯海索，托吡卡胺。抗凝血藥安克洛酶，阿地肝素鈉，比伐盧定，達肝素鈉，地西盧定，雙香豆素，肝素鈣，肝素 鈉，聚烯磺酸鈉，萘莫司他甲磺酸，苯丙香豆素，亭扎肝素鈉，華法林鈉。抗驚厥藥阿布妥因，氨托林，阿托特利，布拉氨酯，卡馬西平，桂溴銨，西替酰胺，氯硝西泮， 環(huán)庚米特，地秦胺，二甲雙酮，雙丙戊酸鈉，依特比妥，乙琥胺，乙苯妥英，氟西泮，氟齊胺，磷 苯妥英鈉，加巴噴丁，伊來西胺，拉莫三嗪，硫酸鎂，美芬妥英，甲苯比妥，美替妥英，甲琥胺， 米拉醋胺，大麻折尼，萘咪酮，硝西泮，苯乙酰脲，苯巴比妥，苯巴比妥鈉，苯琥胺，苯妥英，苯 妥英鈉，撲米酮，普羅加胺，雷利托林，瑞巴西胺，羅匹嗪，沙貝魯唑，司替戊醇，，舒噻美，硫 噴妥鈉，替來它明，托吡酯，三甲雙酮，丙戊酸鈉，丙戊酸，氨己烯酸，佐尼氯唑，唑尼沙胺?？挂钟羲幇⑦_色林，阿地唑侖，甲磺酸阿地唑侖，阿拉丙酯，烯丙他明，氨甲達林，阿米替林， 阿莫沙平，馬來酸阿普氮平，富馬酸阿扎克生，氮革吲哚，阿齊帕明，比培那醇，安非他酮，布 他西丁，布替林，卡羅沙酮，卡他唑酯，西拉吲哚，西多塞平，甲磺酸西洛巴明，氯達酮，達泊 西汀，馬來酸達扎醇酯，氮萆尼爾，地昔帕明，右旋米唑，地昔馬芬，二苯西平，地奧沙屈，度 硫平，多塞平，度洛西汀，馬來酸依氯那明，恩環(huán)丙酯，依托哌酮，泛曲酮，苯美唑，苯甲嗎酮， 富馬酸非唑拉明，氟曲辛，氟西汀，氟洛克生，更非辛，硫酸胍諾西芬，伊馬芬，咪洛克生，丙 米嗪，茚洛秦，英曲替林，伊普吲哚，異卡波胼，馬來酸凱替帕明，洛非帕明，氯他拉明，馬普 替林，美利曲辛，米拉醋胺，米那普林，米氮平，嗎氯貝胺，硫酸莫達林，萘帕他定，奈帕咪唑， 奈法唑酮，尼索西汀，硝呋旦，馬來酸諾米芬辛，去甲替林，磷酸奧克替林，奧匹哌醇，羥丙替 林，奧昔哌汀，帕羅西汀，硫酸苯乙胼，吡喃達明，苯噻喧，普立地芬，普羅林坦，普羅替林，馬 來酸喹哌嗪，羅立普令，寒羅西汀，舍曲林，西布曲明，舒必利，舒利托唑，他美曲林，富馬酸 坦帕明，坦達明，硫西新，托扎啉酮，托莫丁汀，曲唑酮，曲苯佐明，曲米帕明，馬來酸曲米帕 明，文法拉辛，維洛沙秦，齊美定，氯苯吡革。抗糖尿病藥醋磺己脲，氯吡哌醇，BM-17. 0249，丁福明，布他沙明，氨磺丁脲，centpiperalone， 氨磺丙脲，氯莫克舍，依托福明，乙莫克舍，苯磺丁脲，GI-262570，格列胺脲，格列本脲，格列 波脲，格列丁胺，格列卡胺，格列他尼鈉，格列齊特，格列康胺，格列達脲，格列氟胺，格列美 脲，格列酰胺，格列吡嗪，格列喹酮，格列沙脲，格列生脲，格列吲胺，格列索脲，格列派特，胰 高血糖素，格列本脲，格列噻唑，格列丁唑，格列吡脲，格列環(huán)脲，格列己脲，格列嘧啶鈉，格 列辛脲，格列帕脲，格列平脲，格列丙唑，格列布唑，海托磺脲，HMR-1964,胰島素，精氨胰島 素，門冬胰島素，達蘭胰島素，地法胰島素，地特胰島素，甘精胰島素，人胰島素，人低精蛋白 胰島素，人胰島素鋅，長效人胰島素鋅，低精蛋白胰島素，賴脯胰島素，中性胰島素，胰島素 鋅，長效胰島素鋅，伊格列哚，JTT-501, JTT-608, mebenformin,美他己脲，二甲雙胍，帕莫酸
11甲酯，美替拉酮，咪格列唑，米列格奈，NN-304, NVP-DPP-728,帕莫酸鈉，PNV-106817，普蘭林肽，人胰島素原，醋酸司格列肽，替格列新，替福明，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲，甲苯磺吡胺。酵糖還原酶抑制劑AD-5467，阿司他丁，環(huán)格列酮，達格列酮，恩格列酮鈉，依帕司他，非達司他，咪瑞 司他，利諾格列，MCC-555，米那司他，NZ-314,吡格列酮，吡咯格列，泊那司他，索比尼爾，利 沙司他，羅西格列酮，淀粉酶抑肽，托瑞司他，曲格列酮，折那司他，唑泊司他。α -葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖，卡格列波糖，乙格列酯，恩格列酮，米格列醇，1-脫氧野尻霉素，伏格列 波糖。Ih瀉藥羅加米定，地芬諾酯(Lomotil)，甲硝唑(Flagyl)，甲基潑尼松龍(Medrol)，柳氮 磺吡啶(Azulfidine)。抗利尿藥鞣酸精氨加壓素，醋酸去氨加壓素，賴氨加壓素。解毒藥二巰丙醇，依酚氯銨，甲吡唑，亞葉酸鈣，左亞葉酸鈣，亞甲基藍，硫酸魚精蛋白。Ih吐藥阿洛司瓊，巴他必利，貝美司瓊，苯喹胺，氯丙嗪，氯波必利，賽克力嗪，茶苯海明， 地芬尼多，帕莫酸地芬多尼，甲磺酸多拉司瓊，多潘立酮，屈大麻酚，氟多雷司，氟美立酮，力口 丹司瓊，格拉司瓊，甲磺酸盧羅司瓊，美克洛嗪，甲氧氯普胺，美托哌丙嗪，昂丹司瓊，泮考必 禾IJ，丙氯拉嗪，乙二磺酸丙氯拉嗪，馬來酸丙氯拉嗪，異丙嗪，硫乙拉嗪，馬來酸硫乙拉嗪，蘋 果酸硫乙拉嗪，曲美芐胺，扎考必利?？拱d癇藥非爾氨酯，氯瑞唑，托加比特?？勾萍に厮?非紹類)氯甲孕酮，醋酸地馬孕酮，萘福西定，檸檬酸硝米芬，雷洛昔芬，檸檬酸他莫昔芬， 檸檬酸托瑞米芬，甲磺酸曲沃昔芬?？估w溶藥卡莫司他，甲磺酸萘莫司他。抑真菌藥吖啶瑣辛，安布替星，兩性霉素B，阿扎康唑，偶氮絲氨酸，巴西芬凈，聯(lián)苯芐唑，珍 尼柳酯，硫酸鎂雙羥氧吡啶，硝酸布康唑，十一烯酸鈣，克念菌素，卡寶品紅，氯登妥因，環(huán)吡 酮，環(huán)吡酮胺，西洛芬凈，順康唑，克霉唑，銅邁星，地諾芬凈，雙吡硫翁，多康唑，益康唑，硝 酸益康唑，恩康唑，硝酸益托南，硝酸芬替康唑，非律平，氟康唑，氟胞嘧啶，真菌霉素，灰黃 霉素，哈霉素，異康唑，伊曲康唑，卡拉芬凈，酮康唑，洛蒙真菌素，利地霉素，美帕曲星，硝酸 咪康唑，莫能星鈉，莫能星，萘替芬，十一烯酸新霉素，硝呋太爾，硝呋美隆，硝拉明，制霉菌 素，辛酸，硝酸奧康唑，奧昔芬凈，帕康唑，帕曲星，碘化物，丙氯諾，吡硫翁鋅，吡咯尼群，蘆 他霉素，血根氯銨，沙康唑，司可芬凈，二硫化硒，西奈芬凈，硝酸硫康唑，特比萘芬，特康唑， 塞侖，替克拉酮，噻康唑，托西拉酯，托林達酯，托萘酯，三醋精，三嗪芬凈，十一烯酸，綠黃菌素，十一烯酸鋅，齊諾康唑。青光眼藥物阿普諾辛，考福斯，達哌唑，地匹福林，大麻克酯，毛果云香堿，pimabine?？菇M胺藥阿伐斯汀，磷酸安他唑啉，阿司咪唑，馬來酸阿扎他定，巴馬斯汀，溴馬秦，馬來酸 溴苯那敏，馬來酸卡比沙明，西替利嗪，馬來酸氯苯那敏，氯苯那敏磺化二乙基苯/乙基苯 共聚物，桂利嗪，氯馬斯汀，富馬酸氯馬斯汀，醋甘氨酸氯西拉敏，馬來酸賽利拉敏，賽克力 嗪，賽庚啶，馬來酸右澳苯那敏，馬來酸右氯苯那敏，馬來酸二甲茚定，檸檬酸苯海拉明，苯 海拉明，多拉斯汀，琥珀酸多西拉敏，依巴斯汀，左卡巴斯汀，氯雷他定，米安色林，諾柏斯 汀，檸檬酸奧芬那君，吡拉布隆，馬來酸美吡拉敏，馬來酸吡咯沙敏，羅卡斯汀，羅托沙敏，他 齊茶堿，替美斯汀，特非那定，檸檬酸曲吡那敏，曲吡那敏，曲普利啶，佐拉敏。降脂藥考來烯胺樹脂，氯貝丁酯，考來替泊，克伐他汀，達伐他汀，右甲狀腺素鈉，氟伐他 汀鈉，吉非貝齊，來西貝特，洛伐他汀，煙酸，普伐他汀鈉，普羅布考，西伐他汀，替奎安，聯(lián)苯 丁酸，阿昔呋喃，貝洛酰胺，苯扎貝特，波克昔定，布他沙明，西他苯鈉，環(huán)丙貝特，吉卡二醇， 鹵芬酯，利貝特，美格魯托，萘酚平，匹美汀，益多酯，替貝酸，曲洛酯?？垢哐獕核幇⒎蜻蜞海⒗涟?，阿爾噻嗪，氨喹新，苯磺酸氨氯他平，馬來酸氨氯他平，醋酸 阿那立肽，馬來酸阿替丙嗪，貝磷地爾，貝米曲啶，甲磺酸苯達洛爾，芐氟噻嗪，芐噻嗪，倍 他洛爾，硫酸倍他尼定，貝凡洛爾，二氯地爾，比索洛爾，富馬酸比索洛爾，布新洛爾，丁吡考 胺，布噻嗪，坎沙曲，坎沙曲拉，卡托普利，卡維地洛，西羅普利，氯噻嗪鈉，西氯他寧，西拉普 利，可樂定，氯帕胺，環(huán)戊噻嗪，環(huán)噻嗪，達羅地平，硫酸異喹胍，地拉普利，大巴米得，二氮 嗪，地來洛爾，蘋果酸地爾硫革，地替吉侖，甲磺酸多沙唑嗪，依卡曲爾，馬來酸依那普利， 依那普利拉，依那吉侖，甲磺酸恩屈嗪，依匹噻嗪，依普羅沙坦，甲磺酸依普沙坦，甲磺酸非 諾多潘，馬來酸黃酮地洛，氟地平，氟司喹南，福辛普利鈉，福辛普利拉，胍那芐，醋酸胍那 芐，硫酸胍那克林，硫酸胍那決爾，胍西定，一硫酸胍乙定，硫酸胍乙定，胍法辛，硫酸胍尼索 喹，硫酸胍氯酚，胍諾克汀，胍諾沙芐，硫酸胍生，硫酸胍諾西芬，胼屈嗪，胼屈嗪磺化二乙基 苯/乙基苯共聚物，氫氟噻嗪，茚達立酮，吲達帕胺，吲哚普利，吲哚拉明，吲哚瑞酯，拉西地 平，來尼喹新，左色滿卡林，賴諾普利，洛非西定，氯沙坦，洛硫嗪，美布氨酯，美卡拉明，美沙 洛爾，美沙噻嗪，甲氯噻嗪，甲基多巴，甲基多巴酯，美替洛爾，美托拉宗，富馬酸美托洛爾， 琥珀酸美托洛爾，甲酪氨酸，米諾地爾，馬來酸莫那匹爾，莫唑胺，奈比洛爾，尼群地平，奧福 寧，帕吉林，帕佐昔特，培蘭色林，培哚普利特丁胺，酚芐明，吡那地爾，匹伏普利，泊利噻嗪， 哌唑嗪，普米洛爾，普齊地洛，喹那普利，喹那普利拉，喹唑嗪，喹洛雷，喹吡羅，硅紐溴銨，雷 米普利，印度蘿芙木，利舍平，沙普利沙坦，醋酸沙拉新，硝普鈉，硫氧洛爾，他索沙坦，替魯 地平，替莫普利，特拉唑嗪，特拉吉侖，噻美尼定，替尼酸，替大麻酚，硫達唑嗪，噻戊托辛，三 氯噻嗪，曲馬唑嗪，樟磺咪芬，曲莫沙明，曲帕胺，希帕胺，占吉侖，精氨酸佐芬普利拉?？沟脱獕核幁h(huán)拉福林，米多君。消炎藥
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阿氯芬酸，二丙酸阿氯米松，阿孕奈德，α-淀粉酶，安西法爾，安西非特，安芬酸 鈉，氨普立糖，阿那白滯素，阿尼羅酸，阿尼扎芬，阿扎丙宗，巴柳氮二鈉，芐達酸，苯噁洛芬， 芐達明，菠蘿蛋白酶，溴哌莫，卡洛芬，環(huán)洛芬，辛噴他宗，克利洛芬，丙酸氯倍他索，丁酸氯 倍他索，氯吡酸，丙酸氯硫卡松，醋酸可米酸，可托多松，也夫可特，地奈德，去羥米松，二丙 酸地基米松，雙氯芬酸，雙氯芬酸鈉，雙醋二氟拉松，二氟米酮鈉，二氟尼柳，二氟潑尼酯，地 弗他酮，二甲基亞砜，羥西萘德，恩甲羥松，恩莫單抗，伊諾利康鈉，依匹唑，依托度酸，依托 芬那酯，聯(lián)苯乙酸，非那莫，芬布芬，芬氯酸，芬克洛酸，芬度柳，芬吡帕酮，芬替酸，夫拉扎 酮，氟扎可特，氟芬那酸，氟咪唑，醋酸氟尼縮松，氟尼辛，氟尼辛葡甲胺，氟可丁酯，醋酸氟 米龍，氟喹宗，氟比洛芬，氟瑞托芬，丙酸氟替卡松，呋喃洛芬，呋羅布芬，哈西奈德，丙酸鹵 倍他索，醋酸鹵潑尼松，異丁芬酸，布洛芬，布洛芬鋁，布洛芬吡啶甲醇，伊洛達普，吲哚美 辛，吲哚美辛鈉，吲哚洛芬，吲哚克索，吲四唑，醋酸異氟潑尼松，伊索克酸，伊索昔康，酮洛 芬，洛非咪唑，氯諾昔康，氯那唑酸，氯替潑諾碳酸乙酯，甲氯芬那酸鈉，甲氯芬那酸，二丁酸 甲氯松，甲芬那酸，5-氨基水楊酸，美西拉宗，磺庚甲潑尼龍，嗎尼氟酯，萘丁美酮，萘普生， 萘普生鈉，萘普索，尼馬宗，奧沙拉秦鈉，奧古蛋白，奧帕諾辛，噁丙嗪，羥布宗，瑞尼托林， 戊聚硫鈉，保泰松甘油酸鈉，吡非尼酮，吡羅昔康，肉桂酸吡羅昔康，吡羅昔康乙醇胺，吡洛 芬，潑那扎特，普立非酮，普羅度酸，普羅喹宗，普羅沙唑，檸檬酸普羅沙唑，利美索龍，氯馬 扎利，柳膽來司，沙那西定，雙水楊酯，血根氯銨，司克拉宗，絲美辛，舒多昔康，舒林酸，舒洛 芬，他美辛，他尼氟酯，他洛柳酯，特丁非隆，替尼達普，替尼達普鈉，替諾昔康，替昔康，替昔 米德，四氫達明，硫平酸，替可的松匹伐酯，托美丁，托美丁鈉，三氯奈德，三氟米酯，齊多美 辛，佐美酸鈉?？汞懰幋装北巾?，阿莫地隆，氨喹酯，阿替夫林，氯喹，磷酸氯喹，雙羥萘酸環(huán)氯胍，磷酸恩 哌羅林，鹵泛群，硫酸羥氯喹，甲氟喹，美諾克酮，米林霉素，磷酸納氨喹，乙胺嘧啶，硫酸奎 寧，替布喹。殺微生物劑氨曲南，葡萄糖酸氯己定，咪脲，氨棕己胺，硝溴生，吡拉莫南鈉，丙酸，吡硫翁鈉， 血根氯銨，雙膽堿替吉莫南?？蛊^痛藥阿莫曲普坦，阿尼地坦，阿維曲普坦，阿扎司瓊，阿扎他定，貝美司瓊，ΒΙΒΝ-4096 BS, BMS-181885,溴隱亭，多拉司瓊，多尼曲普坦，艾巴佐坦，伊來曲普坦，麥角胺，夫羅曲普 坦，異丙佐羅，IS-159，利舒脲，洛美利嗪，LY-334370, LY-53857，甲麥角林，甲麥角胺，美西 麥角，那拉曲坦，0RG-GC-94,奧西托隆，pipethiadene,苯噻啶，普羅麥角，利扎曲普坦，麥角 克索，舒馬曲坦，托烷色林，tropoxin, UK-116044，哇洛凡，扎托司瓊，佐米曲普坦。用于暈船和嘔吐的活性組分布克力嗪，乳酸賽克力嗪，大麻克酯。細胞生長抑制劑阿西維辛，阿柔比星，阿考達唑，阿克羅寧，阿多來新，阿地白介素，六甲蜜胺，安波霉素，醋酸阿美蒽醌，氨魯米特，安吖啶，阿那曲唑，安曲霉素，天冬酰胺酶，曲林霉素，阿扎 胞苷，阿扎替派，阿佐霉素，巴馬司他，苯佐替派，比卡魯胺，比生群，甲磺酸雙奈法德，比折來新，硫酸博來霉素，布喹那鈉，溴匹立明，白消安，放線菌素C，卡普睪酮，卡醋胺，卡貝替姆，卡鉬，卡莫司汀，卡柔比星，卡折來新，西地芬戈，苯丁酸氮芥，西羅霉素，順鉬，克拉屈 濱，甲磺酸克立那托，環(huán)硫酰胺，阿糖胞苷，達卡巴嗪，放線菌素D，柔紅霉素，地西他濱，右 奧馬帕，地扎胍寧，甲磺酸地扎胍寧，地吖醌，多西他富，多柔比星，屈洛昔芬，檸檬酸屈洛昔 芬，丙酸屈他雄酮，達佐霉素，依達曲沙，eflomithine,依沙蘆星，恩洛鉬，恩普氨酯，依匹哌 啶，表柔比星，厄布洛唑，依索比星，雌莫司汀，雄莫司汀磷酸酯鈉，依他哨唑，乙碘油〔1311〕 依托泊苷，磷酸依托泊苷，氯苯乙嘧胺，法倔唑，法扎拉濱，芬維A胺，氟尿苷，磷酸氟達拉 濱，氟尿嘧啶，氟西他濱，磷喹酮，福司曲星鈉，吉西他濱，金〔198Au〕，羥基脲，伊達比星，異環(huán) 磷酰胺，伊莫福新，干擾素α _2a，干擾素α-2b，干擾素α-nl，干擾素α-π3，干擾素β-la， 干擾素Y _lb，異丙鉬，伊立替康，醋酸蘭瑞肽，來曲唑，醋酸亮丙立德，利阿唑，洛美曲索鈉， 洛莫司汀，洛索蒽醌，馬索羅酚，美登素，氮芥，醋酸甲地孕酮，醋酸美侖孕酮，美法侖，美諾 立爾，巰基嘌呤，甲氨喋呤，甲氨喋呤鈉，氯苯氨啶，美妥替哌，米丁度胺，米托卡星，絲裂紅 素，米托潔林，米托馬星，絲裂霉素，米托司培，米托坦，米托蒽醌，麥考酚酸，諾考達唑，諾拉 霉素，奧馬鉬，奧昔舒侖，紫杉醇，培門冬酶，普卡霉素，普洛美坦，卟吩姆鈉，泊非霉素，潑尼 莫司汀，丙卡巴胼，嘌羅霉素，吡唑呋啉，利波腺苷，羅谷亞胺，沙芬戈，司莫司汀，辛曲嗪，磷 乙酰天冬氨酸鈉，司帕霉素，鍺螺胺，螺莫司汀，螺鉬，鏈黑霉素，鏈佐星，氯化鍶〔89Sr〕，磺氯 苯脲，他利霉素，紫杉烷，taxoid,替可加蘭鈉，替加氟，替洛蒽醌，替莫泊芬，替尼泊苷，替羅 昔隆，睪內酯，硫米嘌呤，硫鳥嘌呤，塞替派，噻唑呋林，替拉扎明，托泊替康，檸檬酸托瑞米 芬，醋酸曲托龍，磷酸曲西立濱，三甲曲沙，葡糖醛酸三甲曲沙，曲普瑞林，妥布氯唑，烏拉莫 司汀，烏瑞替派，伐普肽，維替泊芬，硫酸長春堿，硫酸長春新堿，長春地辛，硫酸長春地辛， 硫酸長春匹定，硫酸長春甘酯，硫酸長春羅辛，酒石酸長春瑞濱，硫酸長春羅定，硫酸長春利 定，伏氯唑，折尼鉬，凈司他丁，佐柔比星。用于和細胞牛長抑制劑結合使用的活件成分丙米嗪和地昔帕明?？古两鹕∷幬锛谆撬岜皆衅罚冗吡⒌?，乳酸比哌立登，卡金剛酸，西拉多巴，多巴金剛，普羅 吩胺，拉扎貝胺，左旋多巴，洛美曲林，莫非吉蘭，那高利特，硫酸帕立太特，丙環(huán)定，喹洛雷， 羅匹尼羅，司來吉蘭，托卡明，苯海索。減少蠕動藥地芬昔胺，地芬諾辛，地芬諾酯，氟哌醇胺，利達脒，洛派丁胺，馬來他姆，奴芬克 索，鴉片樟腦酊?？乖錾幕钚越M分羥乙磺酸吡曲克辛。抗原生動物活性組分阿莫地喹，阿扎硝唑，班硝唑，卡硝唑，金霉素硫氫酸鹽，金霉素，氟苯達唑，氟硝 唑，氫溴酸鹵夫酮，咪多卡，異丙硝唑，甲硝唑，米索硝唑，嗎硝唑，硝苯胂酸，帕曲星，嘌羅霉 素，羅硝唑，舒硝唑，替硝唑。治療瘙癢的活性組分富庚啶，甲地嗪，酒石酸阿利嗎嗪。
牛皮癬活件組分阿維A，地蒽酚，阿扎立平，卡泊三烯，放線菌酮，磷酸依那扎群，阿維A酯，富馬酸利阿唑，氯萘帕林，替泊沙林。精神安定藥馬來酸醋奮乃近，氫溴酸阿侖替莫，阿爾哌汀，馬來酸巴氮平，苯哌利多，苯吲吡 林，溴福嗪，溴哌利多，癸酸溴哌利多，布他拉莫，布他哌嗪，馬來酸布他哌嗪，馬來酸卡奮乃 靜，卡伏曲林，氯丙嗪，氯普噻噸，桂哌林，辛曲胺，磷酸克麥蘭，氯哌噻噸，氯哌莫齊，甲磺酸 氯哌帕生，氯哌隆，氯噻平，馬來酸氯噻噸胺，氯氮平，環(huán)丙奮乃靜，氟哌利多，依他唑酯，非 尼米特，氟西吲哚，氟甲氮平，癸氟奮乃靜，庚酸氟奮乃靜，氟奮乃靜，氟司哌隆，氟司必利， 氟曲林，吉伏曲林，鹵培米特，氟哌啶醇，癸酸氟哌啶醇，伊潘立酮，咪多林，侖哌隆，琥珀酸 馬扎哌汀，美索達嗪，苯磺酸美索達嗪，甲硫平，咪侖哌隆，米利哌汀，萘拉諾，奈氟齊特，奧 卡哌酮，奧氮平，奧哌咪酮，五氟利多，馬來酸噴硫平，奮乃靜，匹莫齊特，哌氧平，匹泮哌隆， 哌西他嗪，棕櫚酸哌泊噻嗪，匹喹酮，乙二磺酸丙氯拉嗪，馬來酸丙氯拉嗪，丙嗪，瑞莫必利， 林卡唑，氯氟哌醇，舍吲哚，司托哌隆，螺哌隆，硫利達嗪，替沃噻噸，硫哌立酮，替螺酮，三氟 拉嗪，三氟哌多，三氟丙嗪，齊拉西酮?？癸L濕藥金諾芬，金硫葡糖，賓達利，氯苯扎利鈉，保泰松，吡拉唑酸，普林米特氨丁三醇，司
普立糖。抗血吸蟲藥貝恩酮，海恩酮，硫蒽酮，尼立達唑，奧沙尼喹，雙羥萘副品紅，特羅扎林。治療皮脂溢性皮炎的活性組分二氯羥喹，吡羅克酮，吡羅克酮乙醇胺，醋雷瑣辛。解痙藥司洛碘銨，替扎尼定?？寡ㄋ幇⒓忧?，阿那格雷，比伐盧定，達肝素鈉，多米曲班，達曲班，達那肝素鈉，達唑氧 苯，E-3040，硫酸依非加群，依諾肝素鈉，伊非曲班，伊非曲班鈉，KW-3635，LCB-2853，利諾曲 班，米吡曲班，NM-702，吡考他胺，雷馬曲班，利多格雷，S-1452，沙米索格雷，塞曲司特，磺曲 苯，特波格雷，亭扎肝素鈉，三苯格雷。鎮(zhèn)咳藥苯丙哌林，苯佐那酯，比苯溴銨，溴己新，檸檬酸布他米酯，布替他酯，氯丁替諾，氯 苯達諾，可待因，可待因一磺化二乙烯苯一乙烯苯共聚物，可多克辛，右美沙芬，右美沙芬一 磺化二乙烯苯一乙烯苯共聚物，雙氫可待因，地美索酯，羥丙哌嗪，羥蒂巴酚，依普拉酮，地 布酸乙酯，非屈酯，愈創(chuàng)哌特，氫可酮，氫可酮磺化二乙烯苯一乙烯苯共聚物，異喹雙胺，異 米尼爾，左羥丙哌嗪，萘磺酸左丙氧芬，美達唑胺，美普替索，莫吉司坦，嗎氯酮，奈哌那隆， 諾斯卡品，硝酸哌美立特，噴托維林，福爾可定，匹考哌林，匹哌氮酯，普諾地嗪，普羅嗎酯， 沙瑞度坦，地布酸鈉，硫酸琥甲哌酯，醋氫可酮，替培啶，伐多步因，齊培丙醇。，抗?jié)兯幗M胺H2拮抗劑
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BL-6271, BL-6341A，BMY-25368，BRL-28390，西咪替丁，達考 替丁，多奈替丁，乙溴 替丁，依汀替丁，法莫替丁，ICI-162846，艾可替丁，IGN-2098，依索喹胺，拉呋替丁，蘭替丁， 拉伏替丁，魯匹替丁，咪芬替丁，尼培替丁，尼扎替丁，奧舒替丁，奧美替丁，哌布替丁，哌法 替丁，雷索替丁，雷尼替丁，雷尼替丁檸檬酸鉍，硝酸雷尼替丁，羅沙替丁，舒福替丁，TAS，硫 替丁,文立替丁，WHR-2348，YM-14471，唑替丁，Zolantidine。質子泵抑制劑二硫拉唑，艾美拉唑，F(xiàn)PL-65372-XX, H-335/25，H-405/02，HN-11203，1Y-81149， 蘭索拉唑，來明拉唑，魯卡他胺，N-2220, NC-1300,奈帕拉唑，奧美拉唑，泮托拉唑，泮托 拉唑鈉，吡卡他胺，吡考拉唑，普馬拉唑，雷貝拉唑，沙維拉唑，SCH-28080，SKF-95-601， SKF-96067, SKF-97574，T-330, T-776，替那拉唑，烏非拉唑，YH-1885，YM-19020。前列腺素阿巴前列素，布他前列素，地前列素，二甲基地諾前列酮，地莫前列素，依尼前列 素，恩前列素，美昔前列素，米索前列醇，諾氯前列素，奧諾前列素，氧前列醇，瑞前列醇，利 奧前列素，羅沙前列醇，SC-30249，螺前列素，TEI-1226，替前列胺，曲莫前列素。其它抗?jié)兯幋坠劝蜂X，AD-1308,貝奈克酯，苯佐色氨酸，貝哌碘銨，三苯美倫，BTM-1086，卡地 姆碘，西曲酸酯，CF-19415，CHIN0IN-127，達侖西平，地波沙美，地曲酯，DH-6615，多司馬 酯，依卡哌特，依卡倍特，艾沙拉唑，艾帕托酯，吉法酯，伊索拉定，KW-5805,乳鋁硫，氯齊脲， MAR-99, MCI-727，MDL-201034, mezolidon,莫法酯，諾利溴銨，奴文西平，奧曲肽，D-1100,哌 法寧，哌侖西平，普勞諾托，聚普瑞鋅，瑞巴哌特，RGH-2961，利噴西平，羅曲酸，司普替林，西 騰西平，索法酮，硫糖鋁，硫糖酯，硫糖肽，替侖西平，替尼沙秦，替普瑞酮，噻羅帕明，托利咪 酮，曲來肽，曲硫秦，曲昔哌特，UH-AH-37，唑侖西平。治療尿道結石病的藥物苯甲酸，半胱胺，半胱胺檸檬酸鹽?？共《舅幇涂f，醋孟南，阿昔洛韋，阿德福韋，阿韋舒托，阿替韋啶，金剛烷胺，阿拉諾 丁，阿立酮，阿夫立定，BW-935-U83，紅厚殼屬植物提取物，西多福韋，西潘茶堿，阿糖胞苷， DAPD，地位韋啶，地昔洛韋，去羥肌苷，二噁沙利，DPC-089，依度尿苷，依法韋侖，乙米韋林， 恩韋拉登，恩韋肟，泛昔洛韋，法莫汀，非西他濱，非阿尿苷，膦利酯，膦甲酸鈉，膦乙酸鈉，更 昔洛韋，GW-420867X，碘苷，乙氧丁酮醛，L-697661，拉夫米定，洛布卡韋，美莫汀，美替沙腙， 奈韋拉平，NSC-678323，噴西洛韋，吡羅達韋，利巴韋林，金剛乙胺，S_1153，沙奎那韋，索金 剛胺，索立夫定，維司托隆，司他夫定，他韋林，硫辛酸，曲氟尿甘，曲韋定，U-93923，伐昔洛 韋，阿糖腺苷，韋羅肟，扎西他濱，齊多夫定，凈韋肟。治療良件前列腺增牛的活件組分阿夫唑嗪，CEP-701，多沙唑嗪，度他雄胺，F(xiàn)K-143, GI-231818，GYKI-16084，左美洛 昔芬，吡啡尼酮，RS-97078，坦索洛新，西托糖苷。治療骨質疏松的活性組分阿侖尼酸，布替膦酸，氯磷酸，EB-1053,依替膦酸，依班膦權，英卡膦酸，亞甲膦酸， 米諾膦酸，奈立膦酸，奧帕膦酸，奧昔膦酸，帕米膦酸，吡膦酸，雷奈酸，利塞膦酸，替魯膦酸，YM-529，唑來膦酸。碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺，AL-4414A，雙氯非那胺，多佐胺，醋甲唑胺，司佐胺，磺卡酯?？剐穆刹积R藥阿巴諾喹，ACC-9164，乙酰卡尼，阿克索胺，腺苷，阿義馬林，烯丙尼定，阿莫 卡蘭，阿普非農(nóng)，阿馬夫隆，氨巴利特，氨托利，胺碘酮，阿普林定，阿替利特，阿索卡諾， AWD-G-256,阿齊利特，苯地利嗪，芐立克酯，benzodioxine,帕拉非農(nóng)，柏托沙米，比他索 胺，比沙雷米，BRL-32042,布卡尼，布色酮，丁萘夫汀，丁喹倫，布托苯定，布托丙茚，卡 泊酸，carbizocaine，卡氯銨，卡立泊來德，卡羅卡尼，cercanide，西苯唑啉，環(huán)丙法胺， CL-284027,氯米卡蘭，磷酸氯非銨，CV-6402，CVT-510，環(huán)常綠黃楊堿_D，D-230，重酒石酸地 他義胺，地索布胺，右索他洛爾，地奧地洛，地丙苯酮，地索布胺，丙吡胺，多非利特，羥布林， 決奈達隆，羥卡尼，E047/1, E-0747, E-4031，依地福龍，托西依米銨，依莫帕米，恩卡尼，依 普吲定，依羅卡尼，艾生利特，非普羅胺，氟卡尼，氟唑培啉，gallanilide，格來色林，哌非卡 諾，GYKI-23107, GYKI-38233，庚卡因，hydroxyfenone，伊布利特，英他卡尼，伊帕利特，伊曲 卡尼，凱托卡諾，L-702958, L-706000，左司莫地爾，勞拉義明，勞卡尼，甲氧苯汀，美西律，米 拉卡尼，莫地卡尼，莫霉西嗪，莫沙律定，莫卡羅尼，nibentan，尼卡普醇，nipekalant，諾非 卡尼，奧昔拉米，帕拉曲近，penticainide,噴替索胺，吡西卡尼，吡美諾，吡拉酰胺，重酒石 酸普拉馬林，普拉氯銨，普呋羅林，普魯卡因胺，普羅帕酮，吡諾林，喹那卡諾，喹度溴銨，奎 尼丁，瑞卡南，利洛扎隆，利索利特，羅尼帕米，羅匹妥英，司美利特，青藤堿，索培卡諾，司巴 丁，司替卡尼，stobadine, SR-47063，舒蘭色羅，舒立卡尼，替地沙米，特立卡蘭，替拉西嗪， 妥卡尼，托西芬，群司卡尼，曲尼利特，佐卡酮。強心劑阿卡地斯，醋洋地黃霉苷，醋地高辛，阿克海林，阿托地近，阿地本旦，氨力農(nóng)， amselamine，阿布他明，可普米定，AWD-122-239，貝莫拉旦，布拉地新，布托巴胺，卡巴折 倫，卡立泊來德，卡培立肽，卡沙群，CGS-13928C，巴洛雷定，CK-2130, CK-2289，考福斯， CV-6402,地諾帕明，去乙酰毛花苷，右雷佐生，毛地黃，洋地黃毒苷，地高辛，多巴酚丁胺， 多卡巴胺，多米匹宗，多培沙明，doridosine，多沙米諾，DPI-201-106，曲氟嗪，伊尼泊胺， 依諾昔酮，ER-21355，吳茱萸堿，法利帕米，n(-664，二磷酸果糖，F(xiàn)R-113453，F(xiàn)R-46171，加 普米定，吉他洛辛，吉妥福酯，JP-1-468，GP-1-531，GP-668，辛胺醇，去甲烏藥堿，異波帕 胺，伊馬唑旦，吲哚利旦，艾沙莫坦，伊索馬唑，Leracecarnine,左多巴酚丁胺，左西孟旦， 利馬前列素，林西多明，利沙齊農(nóng)，MCI-154，美多力農(nóng)，甲海蔥次苷，美立苯旦，甲地高辛， mildronate，米力農(nóng)，米氟嗪，米克昔定，MS-857，南力農(nóng)，奈拉米諾，NKH-477，奧普力農(nóng)， 0PC-18750,奧騰折帕，羥苯甘氨酸，培力農(nóng)，噴吉妥辛，戊硝醇，黃夾次苷，匹莫苯，匹羅昔 酮，哌多明，普啉索旦，丙索替諾，丙?？嵬。Ｊ[次苷，喹齊酮，夸唑定，喹度溴銨，蘭諾地 近，瑞維齊農(nóng)，沙特力農(nóng)，氰胍佐旦，西孟旦，硫馬唑，黃夾苷，托波力農(nóng)，泛癸利酮，維司力 農(nóng)，VPA-985。利膽藥阿利苯多，阿嗪米特，波爾定堿，環(huán)昔酸，桂美酸，氯諾布汀，去氫膽酸，地布丙醇， 依泊二醇，依昔羅酸，非布丙醇，芬西布醇，非尼戊醇，己西酮，羥甲香豆素，孟布酮，嗎喹酮，哌普唑啉，普羅扎平，辛卡利特，替尼酮，特布丙醇，托莰非，曲匹布通。擬膽堿藥醋克利定，氯貝膽堿，卡巴膽堿，地美溴銨，右泛醇，碘依克酯，異氟磷，氯醋甲膽 堿，溴新斯的明，甲硫酸新斯的明，毒扁豆堿，水楊酸毒扁豆堿，硫酸毒扁豆堿，毛果蕓香堿， 硝酸毛果蕓香堿，溴吡斯的明。膽堿能激動劑咕諾美林，酒石酸咕諾美林。膽堿酯酶抑制劑醋羥胺酸，DMPS，阿米苯唑，雙復磷，氯解磷定，碘解磷定，甲磺酸解磷定?？骨蛳x藥阿克洛胺，阿米氯苯砜，安普羅銨，阿普西特，比替哌宗，丁喹酯，氰多司，克拉珠 利，氯吡多，地考喹酯，地克珠利，二硝托胺，定磺胺，鹵夫酮，來曲珠利，那拉星，奈喹酯，硝 卡巴嗪，硝呋米腙，泊那珠利，丙喹酯，羅貝胍，生度米星，舒拉珠利，磺胺硝苯，硫珠利，托磺魯爾。利尿藥乙酰唑胺，乙酰噻嗪，阿利帕胺，阿爾噻嗪，阿馬諾嗪，安布茶堿，安布賽特，阿米 洛利，氨美啶，阿米美啶，安匹立明，阿帕茶堿，阿佐利明，阿佐塞米，貝美噻嗪，貝米曲啶， 芐氟噻嗪，benzamil，苯唑拉胺，芐噻嗪，芐氫氯噻嗪，貝舒帕胺，貝舒尼特，澳克利那，布美 他尼，布噻嗪，坎利酸，卡美噻嗪，氯拉扎尼，氯噻嗪，氯噻酮，西氯他寧，克拉唑胺，氯帕胺， 氯索隆，CVT-124，地西利酮，二磺法胺，依他茶堿，依他尼酸鈉，依他尼酸，乙羥茶堿，依托 唑啉，芬喹唑，F(xiàn)K-352, FR-113453，呋塞米，氫氯噻嗪，氫氟噻嗪，茚達立酮，吲達帕胺，異山 梨醇，KW-3902,來米多舒，甘露醇，美布噻嗪，美夫西特，美沙噻嗪，醋甲唑胺，甲氯噻嗪，美 替克侖，美托拉宗，莫唑胺，尼拉伏林，0PC-31260,奧孕酸鹽，奧唑林酮，對氟噻嗪，戊氟噻 嗪，吡咯他尼，泊利噻嗪，坎利酸鹽，丙帕唑胺，丙利酸鹽，丙利酮，吡他明，喹卡酯，喹乙宗， RPH-2823，S-8666，西他利酮，螺內酯，螺利酮，螺沙宗，SR-48692，磺氯酰胺，磺克利那，磺 卡酯，磺塞米，舒美噻嗪，四氯噻嗪，硫米齊特，替尼酸，托塞米，氨苯蝶啶，三氯噻嗪，三氯洛 辛，曲帕胺，TRK-820，烏拉立肽，尿素，希帕胺。殺外寄生物藥卡巴立，氯達非定，氯氰菊酯，依立諾克丁，芬氯磷，氰戊菊酯，伊維菌素，林旦，莫 昔克丁，尼氟利地，撲滅司林，替美磷。催吐藥阿撲嗎啡。酶抑制藥醋羥胺酸，阿司他丁鈉，抑肽酶，貝那普利，貝那普利拉，貝奴司他，溴隱亭，甲磺酸 溴隱亭，西司他丁鈉，氟法胺，麥角腈，甲磺酸麥角腈，左環(huán)絲氨酸，賴苯普利，噴托普利，胃 酶抑素，培哚普利，胃蛋白酶抑制藥，淀粉硫酸鈉，索比尼爾，螺普利，螺普利拉，左環(huán)十四酮 粉，替普羅肽，托法胺，佐芬普利鈣。雌激素氯烯雌醚，己二烯雌酚，己烯雌酚，二磷酸己烯雌酚，馬烯雌酮，表美雌醇，雌二醇，
19環(huán)丙酸雌二醇，庚酸雌二醇，十一烷酸雌二醇，戊酸雌二醇，氫溴酸雌秦醇，雌三醇，雌呋酯， 軛合雌激素，酯化雌激素，雌酮，硫酸哌嗪雌酮，炔雌醇，芬雌酸，美雌醇，尼爾雌醇，奎雌醇。纖蛋白溶解藥醋氨己酸，安地普酶，阿尼普酶，抑肽酶，乳酸比索布啉，纖維蛋白酶，卡莫司他，纖 溶酶，吡香豆酮，異喹雙胺，納豆激酶，帕米普酶，吡考他胺，staplabin,鍵激酶，?；撬?，替 扎布林，氨甲環(huán)酸。自由基清除劑培戈汀。增加能動件的活件組分西沙必利(propulsid)，甲氧氯普胺(Reglan)，莨菪堿(Levsin)。糖皮質類固醇阿克奈德，阿氯米松，阿孕奈德，安西法爾，安西非特，安西奈德，安布可特，阿洛米 松，丙酸倍氯他松，bendazacort，倍他米松，醋酸倍他米松，苯甲酸倍他米松，倍他米松二丙 酸鹽，倍他米松磷酸鈉，戊酸倍他米松，布地奈德，布替可特，丙酸布替可特，CGP-13774，環(huán) 索奈德，環(huán)美酒松，環(huán)丙奈德，氯倍他索，氯倍他索17-丙酸鹽，氯倍他松，醋酸氯可托龍，新 戊酸氯可托龍，氯潑尼醇，氯硫卡松，丙酸氯硫卡松，CMJ，可米松，促皮質激素，促皮質素鋅， 醋酸可的松，可的磺唑，可的伐唑，地夫可特，地潑羅酮，丙酸地潑羅酮，地西奈德，地奈德， 去羥米松，去氧皮質酮，地塞米松，乙呋地塞米松，地塞米松磷酸鈉，右布地奈德，二氯松，二 氟拉松，二氟可龍，新戊酸二氟可龍，二氟潑尼酯，地美松，多潑尼酯，多倍他索，羥西奈德， FSDCICM，氟扎可特，氟氯奈德，氟氫可的松，氟氫縮松，氟米松，新戊酸氟米松，氟莫奈德，氟 尼縮松，氟輕松，醋酸氟輕松，氟可丁，氟可丁酯，氟可龍，己酸氟可龍，氟米龍，氟奈美松，醋 酸氟培龍，氟潑尼定，氟潑尼龍，戊酸氟潑尼龍，氟氫縮松，氟替卡松，丙酸氟替卡松，福莫可 他，己酸孕諾酮，GW-215864X，GW-250945，哈西奈德，鹵可托龍，鹵米松，醋酸鹵潑尼松，氫 可他酯，氫化可的松，醋酸氫可的松，醋丙氫可的松，氫化可的松丁丙酸酯，氫化可的松丁酸 酯，氫化可的松恩醋丁酯，氫化可的松磷酸鈉，氫化可的松琥珀酸鈉，戊酸氫化可的松，醋丁 艾可米松，異氟潑尼龍，異潑尼定，伊曲奈德，洛可龍，地西洛可龍，氯替潑諾碳酸乙酯，馬潑 尼酮，甲氯松，甲羥松，甲潑尼松，甲潑尼龍，醋酸甲潑尼龍，甲潑尼松龍肟膦酸鈉，琥鈉甲潑 尼龍，莫米松糠酸酯，萘非可特，尼伐可醇，醋酸帕拉米松，潑那扎特，潑那唑啉，潑尼卡酯， 潑尼索酯，潑尼松龍，醋酸潑尼松龍，潑尼松龍法尼酯，半琥珀酸潑尼松龍，潑尼松龍磷酸 鈉，潑尼松龍琥珀酸鈉，潑尼松龍叔丁乙酯，潑尼松，潑尼立定，孕烯諾龍，強的松龍戊酸酯， 普西奈德，瑞索可托，利美索龍，羅氟奈德，TBI-PAB,丙酸替卡貝松，替莫貝松，替潑尼旦，替 可的松，替可的松匹伐酯，曲洛奈德，曲安西龍，曲安奈德，曲安奈德鈉，苯曲安奈德，雙醋曲 安西龍，呋曲安奈德，己曲安奈德，三氯奈德，烏倍他索。止血藥氨基己酸，奧沙香豆素，硫馬林，凝血酶，氨甲環(huán)素。激素己烯雌酚，黃體酮，17-羥基黃體酮，甲羥孕酮，炔諾孕酮，異炔諾酮，雌三醇，甲地 孕酮(Megace)，炔諾酮，左炔諾孕酮，炔諾醇，炔雌醇，美雌醇，雌酮，馬烯雌酮，17- a - 二 氫馬烯雌酮，去氫馬烯雌酮，17-a-二氫馬萘雌酮17-a-雌二醇，17-0-雌二醇，亮丙立德(亮丙瑞林)，胰高血糖素，睪酮，氯米芬，人絕經(jīng)促性腺激素，絨促激素，尿促卵泡 素，溴隱亭，戈那瑞林，促黃體激素釋放激素和類似物，促性腺激素，達那唑，脫氫表雄酮， 雄烯二酮，dihydroestosterone,松弛素，縮宮素，加壓素，卵泡抑制素，卵泡調節(jié)蛋白， gonadoctrinins,卵母細胞成熟抑制劑，胰島素生長因子，促卵胞激素，促黃體激素，他莫昔 芬，羊可的瑞林三氟醋酸鹽，二十四肽促皮質素，美托孕素，垂體后葉激素，醋酸絲拉克肽， 豬丙氨生長素，人蛋氨生長素，生長激素，豬諾生長素，牛度生長素。HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀(Mevocor)，辛伐他汀(Zocor)，普伐他汀(Provachol)，氟伐他汀 (Lescol)。免疫調節(jié)劑(immunomodulators)醋氨苯酸二甲氨丙醇，咪喹莫特，干擾素0 -16，利索茶堿，麥考酚酸嗎乙酯，醋肽 銅。免疫調節(jié)劑(immunoreRulators)阿扎洛爾，甲磺酸法奈替唑，夫侖替唑，奧沙米索，利司硫醇磷酸酯，胸腺噴丁，噻 氯咪索。免疫興奮劑洛索立賓，替西白介素。免疫抑制劑硫唑嘌呤，硫唑嘌呤鈉，環(huán)胞菌素，達曲班，三鹽酸胍立莫司，西莫羅司，他克莫司。用于治療陽萎的活件組分阿巴諾喹，前列地爾，氨氯地平，BMS-193884，地來夸明，多沙唑嗪，E-4010，硝酸甘 油，IC-351，melanotan II,米諾地爾，硝喹宗，罌栗堿，苯氧基芐胺，哌唑嗪，喹洛雷，西地那 非，UK-114542，烏拉地爾，伐地那非，VIP，育亨賓。LHRH 拮抗藥地洛瑞林，戈舍瑞林，組氨瑞林，醋酸黃體瑞林，醋酸那法瑞林。保肝藥馬洛替酯。溶黃體藥物芬前列林。補腦藥阿洛西坦，阿伐美林，茴拉西坦，阿帕茶堿，阿替加奈，氮替瑞林，澳長春胺，西巴 西坦，西維美林，CI-844，CI-933，demiracetam，雙氧胺，多奈哌齊，度拉西坦，依達拉奉， 恩沙庫林，法索西坦，F(xiàn)K-960，加維斯替奈，伊格美新，muracetam, I0S-11212，JTP-4819， KST-5410，來普立寧，ligustizine，利諾吡啶，MCI-225，米拉美林，MKC-231，NDD-094，奈拉 西坦,煙拉西坦,尼唑苯酮，0N0-1603, 0P-2507, 0PC-14117，奧拉西坦，pikamilone，吡拉西 坦，吡拉酯，pirglutargine，普拉西坦，吡硫醇，奎洛斯的明，利巴米諾，利凡斯的明，羅拉西 坦，沙可美林，沙丙喋呤，SIB-1553A，西波吡啶，西帕曲近，SM-10888, SNK-882, SR-46559-A, 司他可茶堿，T-558，T-82，TAK-147，他沙利定，他替瑞林，他米替諾，替尼西坦，長春考酯，長 春西汀，扎利羅登，咕諾美林，YM-796，YM-900, Z-321，齊羅硅酮。
粘液溶解藥乙酰半胱氨酸，金剛克新，氨溴索，本司坦，溴己新，溴凡克新，羧甲半胱氨酸，卡他 司坦，西替克新，達西司坦，達諾司坦，登溴克新，多米奧醇，厄多司坦，紅霉素沙那西丁，司 丙紅霉素，呱美柳，IDB-1031，伊沙司坦，來托司坦，美司坦，美斯鈉，米地司坦，莫吉司坦，奈 替克新，奈索司坦，奧莫司坦，奧溴克新，普瑞司坦，沙米司坦，司替羅寧，他硫啶，?；撬咎梗?替美司坦，硫普羅寧。散瞳藥貝瑞福林。神經(jīng)保護藥馬來酸地佐環(huán)平。NMDA 拮抗藥ACPC，阿替加奈，BMY-14802，CGP-37849，CP-101608，地佐環(huán)平，EAA-090，依利羅 地，非爾氨酯，F(xiàn)PL-12495，加維斯替奈，harkoseride, HU-211，伊培沙宗，L-695902，拉尼西 明，利可替奈，Ligustizine,米達福太，米那普侖，奈波替奈，瑞馬西胺，塞福太，塞曲司特， 亞精胺，精胺，UK-240255, ZD-9379。非激素紹族衍牛物琥珀酸孕烯諾龍。催產(chǎn)藥卡前列素，卡前列甲酯，卡前列氨丁三醇，地諾前列素，氨丁三醇地諾前列素，地諾 前列酮，馬來酸麥角新堿，甲烯前列素，馬來酸甲麥角新堿，縮宮素，硫酸司巴丁。纖溶酶原激活藥阿替普酶，尿激酶。PAF 拮抗藥來昔帕泛。血小板聚集抑制藥阿卡地新，貝前列素，貝前列素鈉，西前列烯鈣，伊他格雷，利法利嗪，氧格雷酯。孕酮阿孕苯奈德，醋酸阿馬地酮，醋酸阿那孕酮，醋酸氯地孕酮，烯孕醇，醋酸氯孕酮， 醋酸氯美孕酮，去氧孕酮，地美孕酮，地屈孕酮，氯炔諾酮，雙醋炔諾酮，依托孕烯，醋酸氟孕 酮，孕氯酮，孕二烯酮，己酸孕諾酮，孕三烯酮，鹵孕酮，己酸羥孕酮，左炔諾孕酮，利奈孕酮， 美屈孕酮，醋酸甲羥孕酮，二醋酸甲諾醇，炔諾酮，醋炔諾酮，異炔諾酮，諾孕酯，諾孕美特， 炔諾孕酮，苯丙酸奧索孕酮，黃體酮，醋酸奎孕醇，奎孕酮，替孕醇。前列腺生長抑制劑噴托孟促甲狀腺素釋放藥普羅瑞林治療精神病藥物米那普令。鈣調節(jié)劑
阿法骨化醇，骨化二醇，卡泊三醇，降鈣素，骨化三醇，雙氫速留醇，度骨化醇，氟骨 三醇，來沙骨化醇，馬沙骨化醇，司骨化醇，西奧骨化醇，他卡西醇。松弛劑阿地芬寧，阿庫氯銨，氨茶堿，阿珠莫林鈉，巴氯芬，苯佐他明，卡立普多，氯苯甘油 氨酯，氯唑沙宗，環(huán)桂氟胺，桂美君，氯達諾林，環(huán)苯扎林，丹曲林，丹曲林鈉，非那拉胺，非尼 啶醇，非托西酯，黃酮哌酯，氟乙西泮，氟美嗎酮，氟西泮，己芴溴銨，異戊拉明，芬氨酯，美具 維林，美舒令，美他沙酮，美索巴莫，美噻噸，蘋果酸萘甲羥胺，馬來酸奈來扎林，罌栗堿，哌 泊索侖，quinctolate，利托君，羅咯定，甘氨茶堿鈉，替芬那米，希洛班。殺疥螨藥阿米曲士，克羅米通。硬化劑氯芐苷，油酸乙醇胺，魚肝油酸鈉，乙醇胺，三芐糖苷。鎮(zhèn)靜劑丙酰馬嗪。催眠/鎮(zhèn)靜藥阿洛巴比妥，阿洛米酮，阿普唑侖，異戊巴比妥鈉，苯他西泮，溴替唑侖，仲丁巴比 妥，仲丁巴比妥鈉，布他比妥，卡普脲，卡波氯醛，氯醛甜菜堿，水合氯醛，氯氮革，氯哌酮，氯 乙雙酯，環(huán)丙西泮，地克拉莫，地西泮，氯醛比林，舒樂安定，乙氯維諾，依托咪酯，非諾班，氟 硝西泮，膦西泮，格魯米特，哈拉西泮，氯甲西泮，甲氯喹酮，甲丙氨酯，甲喹酮，咪達氟，副 醛，戊巴比妥，戊巴比妥鈉，哌拉平，普拉西泮，夸西泮，瑞氯西泮，咯來米特，司可巴比妥，司 可巴比妥鈉，舒普羅酮，沙利度胺，曲卡唑酯，馬來酸曲匹泮，三唑侖，三甲氧苯醋酰胺，三氯 乙磷酸鈉，曲美托嗪，烏達西泮，扎來普隆，唑拉西泮，酒石酸唑吡旦。選擇性腺苷A1拮抗劑阿帕茶堿。5-羥餼胺拮抗劑酒石酸阿坦色林，安麥角，酮色林，利坦色林，托烷色林。5-羥餼胺抑制劑辛那色林，芬克洛寧，甲磺二甲替嗪，托西米定。興奮劑安福萘酸，硫酸苯丙胺，硫酸二甲胺嗪，阿布他明，阿扎苯胺，咖啡因，藍肽，藍肽二 乙胺，西沙必利，富馬酸達佐必利，右苯丙胺，硫酸右苯丙胺，二氟寧，二甲氟林，多沙普侖， 乙酸乙色胺，香草二乙胺，芬乙茶堿，氟巴尼酯，氟替爾，磷酸組胺，茚屈林，美非沙胺，鹽酸 去氧麻黃堿，哌甲酯，匹莫林，吡咯戊酮，扎莫特羅，富馬酸扎莫特羅。抑制藥氨氟替唑，coxchicine，他唑非隆。用于對癥治療多發(fā)性硬化的活性組分氨吡啶。增效劑普羅地芬。
甲狀腺激素左甲狀腺素鈉，碘塞羅寧鈉，左甲狀腺素鈉和三碘甲狀腺原氨酸鈉復方制劑。甲狀腺抑制劑甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶。擬甲狀腺素藥甲狀來登。安定藥溴西泮，丁螺環(huán)酮，氯氮蕈,克拉唑侖，氯巴占，氯氮革二鉀，氯氮革鉀，地莫西泮，右美托咪定，恩西拉嗪，吉哌隆，奧芬氨酯，羥嗪，雙羥萘酸羥嗪，凱他唑侖，勞拉西泮，氯扎 封，洛沙平，琥珀酸洛沙平，美達西泮，大麻隆，尼索氨酯，奧沙西泮，噴他氨酯，匹侖哌隆，利 帕西泮，咯利普蘭，硫西泮，taciamine，替馬西泮，三氟巴占，泰巴氨酯，戊諾酰胺。用于治療腦缺血的藥物右啡烷。用于治療佩吉氏病的藥物替魯膦酸鈉。促尿酸尿藥苯溴馬隆，伊替馬唑，丙磺舒，磺吡酮。血管收縮藥腎上腺酮，甲磺阿米福林，血管緊張素胺，咖啡氨醇，西魯唑啉，氯萘唑啉，可巴君， 多馬唑啉，腎上腺素，環(huán)硼腎上腺紗，非諾唑啉，茚唑啉，美芬丁胺，美西麥角，美替唑啉，美 曲唑啉，萘甲唑啉，奈馬唑啉，對羥福林，羥甲唑啉，非那唑啉，去氧腎上腺素，苯丙醇胺/ 二 乙烯苯一乙烯苯共聚物，替法唑啉，四氫唑啉，替那唑啉，曲馬唑啉，賽洛唑啉。血管擴張藥前列地爾，氮氯嗪，硫酸巴美生，芐普地爾，布替利嗪，檸檬酸西替地爾，卡波羅孟， 氯硝甘油，地爾硫革,潘生丁，氫普拉明，丁四硝酯，非洛地平，氟桂利嗪，福司地爾，海索苯 定，煙酸肌醇，異丙沙明，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，異克舒令，利多氟嗪，甲苯地爾， 富馬酸甲苯地爾，鹽酸米貝拉地爾，米氟嗪，米克昔定，草酸萘呋胺，尼卡地平，尼麥角林，尼 可地爾，煙醇，硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，羥苯甘氨酸，氧烯洛爾，戊四硝酯，己酮可可 堿，戊硝醇，馬來酸哌克昔林，吲哚洛爾，哌多明，普尼拉明，丙帕硝酸，舒洛地爾，特羅地林， 替普地爾，妥拉唑林，煙酸羥丙茶堿。用于傷口愈合的活性組分尼索夫明。黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇，奧昔嘌醇。在本發(fā)明的一項優(yōu)選實施方案中，活性組分是一種PDE (磷酸二酯酶)抑制劑，特 別優(yōu)選是PDE 4抑制劑，尤其是N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧 基苯甲酰胺(INN 羅氟司特)，它的N-氧化物或者羅氟司特或其N-氧化物的藥理上合適 的鹽。在國際專利申請WO 95/01338中描述了 N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3_環(huán)丙基甲氧 基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺、它的藥理上合適的鹽及其N-氧化物的制備，以及這些化合物作為磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑的應用。在一項特別優(yōu)選的本發(fā)明實施方案中，活性組分是一種磷酸二酯酶(PDE) 3/4抑制劑，特別是(-)_順-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-二異丙基 氨基羰基苯基)-2_甲基-1，2，3，4，如，1013-六氫苯并〔C〕〔1，6〕- 二氮雜萘(1NN 普馬芬 群)。(-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-6- (4- 二異丙基氨基羰基苯基)-2-甲基-1，2，3，4， 4a，10b-六氫苯并〔C〕〔1，6〕- 二氮雜萘及其藥理上合適的鹽的制備以及該化合物作為磷 酸二酯酶(PDE) 3/4抑制劑的應用在國際專利申請WO 98/21208中有介紹。本發(fā)明的基質特別適合作為劑型基質用于被稱作可逆性H+、K+-腺苷三磷酸酶抑 制劑一類物質的活性組分，該抑制劑也稱作可逆性質子泵抑制劑或APA (酸泵拮抗劑)?？赡嫘再|子泵抑制劑或APA公開于例如以下專利文獻DE_A3917232， EP-A-0399267, EP-A-0387821，JP-A-3031280，JP-A-2270873，EP-A-0308917， EP-A-0268989, EP-A-0228006， EP-A-0204285， EP-A-O165545, EP-A-0125756, EP-A-0120589, EP-A-0509974， DE-A 3622036， EP-A-0537532， EP-A-0535529， JP-A-3284686, JP-A-3284622， US_A_4,833， 149， EP-A-0261912, W0-A-9114677, W0-A-9315055, W0-A-9315071, W0-A-9315056, W0-A-9312090, W0-A-9212969 , W0-A-9118887, EP-A-0393926，EP-A-0307078，US-A-5, 041，442，EP-A-0266890， W0-A-9414795, EP-A-0264883， EP-A-0033094， EP-A-0259174， EP-A-0330485， W0-A-8900570, EP-A-0368158，W0-A-9117164, W0-A-9206979, W0-A-9312090, W0-A-9308190, US-A-5, 665, 730, DE-A 3011490，US+4, 464，372，EP-A-0068378, W0-A-9424130, US-A-5,719,161， US-A-6,124,313， W0-A-9527714, W0-A-9617830, W0-A-9837080, W0-A-9955705, W0-A-9955706, WO-A-OO10999, WO-A-OO11000, especially in the documents W0-A-9842707, W0-A-9854188, WO-A-OO17200, W0-A-0026217 禾口 TO-A-0063211，以及涉及抑制胃酸分泌并具有喹啉、咪唑并〔l，2，-a〕吡啶、7、8、9、10_四氫 咪唑并〔l，2-h〕(1,7) 二氮雜萘或7H-8，9-二氫吡喃并〔2，3-c〕咪唑并〔l，2_a〕吡啶基本 結構的化合物的其它專利文獻。應該提到的優(yōu)選的可逆性質子泵抑制劑或APA的實例特別包括AU-461〔 2-〔 1_ (2-甲基 _4_ 甲氧基苯基)_6_ (2，2，2-三氟乙氧基)_2，3_ 二 氫-IH-吡咯并(3,2-c)喹啉-4-基氨基〕-1-乙醇〕，DBM-819〔3-〔1_(4_ 甲氧基 _2_ 甲基苯基)-6-甲基 _2，3-二氫-IH-吡咯并〔3， 2-c)喹啉-4-基氨基〕-1-丙醇〕，KR-60436〔2-〔l-(4-甲氧基_2_甲基苯基)_6_ (三氟甲氧基)_2，3_ 二氫-IH-吡 咯并〔3，2，C〕喹啉-4-基氨基〕乙醇〕，R-105266,YJA-20379-8〔⑴ 〔8_ 乙氧基 _4_〔(1 (R) _ 苯基乙基)氨基〕_1，7_ 二氮雜 萘-3-基〕-1-丁酮〕，8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，3-羥甲基-8-(2_甲氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)_2_甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，3-羥甲基-8-(2_甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)_2_甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，
8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-(2-乙氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-(2-異丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-(2-異丙氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氨基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔l，2_a〕吡 啶，8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基芐氧基)-3-羥甲基-2-甲基咪唑并〔l，2_a〕吡 啶，8-{2-〔(2-甲氧乙氧基)羰基氨基〕-6-甲基芐氧基}-2-甲基咪唑并〔l，2_a〕口比 啶-3-甲醇，8-{2-〔(2-甲氧乙氧基)羰基氨基〕-6-甲基芐氨基}-2-甲基咪唑并〔l，2_a〕口比 啶-3-甲醇，8-{2-〔(2-甲氧乙氧基)羰基氨基〕-6-甲基芐氨基}-2，3_ 二甲基咪唑并〔1， 2-a)吡啶，8-{2-〔(2-甲氧乙氧基)羰基氨基〕-6-甲基芐氧基}-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕口比 啶-3-甲醇，8-{2-〔(2-甲氧乙氧基)羰基氨基〕-6-甲基芐氧基}-2，3_ 二甲基咪唑并〔1， 2-a)吡啶，3-羥甲基-2-甲基-8-芐氧基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，3-羥甲基-2-三氟甲基-8-芐氧基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，，1，2-二甲基-3-氰甲基-8-芐氧基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，2-甲基-3-氰甲基-8-芐氧基咪唑并〔l，2_a〕吡啶，3- 丁酰-8-甲氧基-4- (2-甲基苯氨基)喹啉，3- 丁酰-8-羥基乙氧基-4-(2-甲基苯氨基)喹啉，3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H_8，9- 二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并〔l，2_a〕吡啶，
3-羥甲基-2-甲基-9- (4-氟苯基)-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并〔1，2_a〕 吡啶，(+)-3_羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H_8，9-二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并(1,2-a) 吡啶，(-)-3_羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H_8，9-二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并(1,2-a) 吡啶，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-(羥甲基)-2-甲基咪唑并〔1，2_a〕吡啶_6_甲酰 胺，N- (2-羥乙基)-8- (2,6- 二甲基芐氨基)_2，3_ 二甲基咪唑并〔1，2_a〕吡啶_6_甲 酰胺，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)_2，3-二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2，6-二甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)_2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(4-氟-2，6-二甲基芐氨基)-2，3-甲基咪唑并(1,2-a)吡啶_6_甲酰胺，8-(2，6_ 二乙基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2_乙基-6-甲基芐氨基)-N_(2-羥乙基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕批啶-6-甲酰胺，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)_2，3_ 二甲基咪唑并〔1，2_a〕口比 啶-6-甲酰胺，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-3-(羥甲基)-2-甲基咪唑并〔1，2_a〕吡啶_6_甲酰 胺，N- (2-羥乙基)-8- (2,6- 二甲基芐氨基)_2，3_ 二甲基咪唑并〔1，2_a〕吡啶_6_甲 酰胺，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)_2，3-二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2，6-二甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2-乙基-4-氟-6-甲基芐氨基)_2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰 胺，8-(4-氟-2，6-二甲基芐氨基)-2，3-二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2，6_ 二乙基芐氨基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕吡啶_6_甲酰胺，8-(2_乙基-6-甲基芐氨基)-N_(2-羥乙基)-2，3_ 二甲基咪唑并〔l，2_a〕批 啶-6-甲酰胺，和8-(2-乙基-6-甲基芐氨基)-N-(2-甲氧基乙基)_2，3_ 二甲基咪唑并〔1，2_a〕口比 啶-6-甲酰胺，特別是，7，8_ 二羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕〔1，7〕二氮 雜萘，7-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕〔1，7〕二氮雜萘，9-(2_ 氯苯基)-7_ 羥基-2，3_ 二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕〔1，7〕二 氮雜萘，9-(2，6_ 二氯苯基)-7_ 羥基-2，3-二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕〔1，
7〕二氮雜萘，9-(2_三氟甲基苯基)-7_羥基-2，3_ 二甲基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕〔 1,7) 二氮雜萘，8-羥基-2，3-二甲基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕〔1，7〕二氮雜 萘-7-酮，(8R，9R)-3_甲酰_8_羥基_2_甲基_7_氧代_9_苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h)〔1，7〕二氮雜萘，(7札8札910-3-羥甲基-7，8-二羥基-2-甲基-9-苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h)〔1，7〕二氮雜萘，(7S，8R，9R) -7,8-異亞丙二氧基_2，3_ 二甲基-9-苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔1,2-h)〔1，7〕二氮雜萘，8，9-反-8-羥基-3-羥甲基-2-甲基_9_苯基-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕咪 唑并〔l，2_a〕吡啶，8，9-順-8-羥基-3-羥甲基-2-甲基_9_苯基-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕咪 唑并〔l，2_a〕吡啶，8，9-反-3-羥甲基-8-甲氧基_2_甲基_9_苯基-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕 咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8，9-順-3-羥甲基-8-甲氧基_2_甲基_9_苯基-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕 咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8，9-反-8-乙氧基-3-羥甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕 咪唑并〔l，2_a〕吡啶，8-羥基-7-氧代-9-苯基-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并〔 1,2-a)吡啶，
7,8- 二羥基-9-苯基-2，3- 二甲基-7H-8，9_ 二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并〔1，2_a〕 吡啶，7-羥基-9-苯基-2，3-二甲基-7H-8，9-二氫吡喃并〔2，3_c〕咪唑并(1,2-a)吡 啶，(7R，8R，9R)-2，3_ 二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8S，9S)-2，3_ 二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8R，9S)-2，3_ 二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7R，8S，9S)-2，3_ 二甲基-8-羥基-7-甲氧基-9-苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7R，8R，9R)-2，3_ 二甲基-7-乙氧基-8-羥基_9_苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8R，9R)-2，3_ 二甲基-7-乙氧基-8-羥基_9_苯基_7，8，9，10-四氫咪唑并〔 1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8S，9S) -2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2-甲氧乙氧基)-9-苯基 _7，8，9，10-四氫 咪唑并(1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8R，9R) -2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2-甲氧乙氧基)-9-苯基 _7，8，9，10-四氫 咪唑并(1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7R，8S，9S) -2，3_ 二甲基-8-羥基-7- (2-甲氧乙氧基)-9-苯基 _7，8，9，10-四氫 咪唑并(1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8R，9R) -2，3_ 二甲基-8-羥基-9-苯基-7- (2-丙氧基)_7，8，9，10-四氫咪唑 并(1,2-h) (1,7) 二氮雜萘，(7札8札910-2，3-二甲基-7，8-二甲氧基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔1， 2-h〕- (1,7) 二氮雜萘，
(7R，8R，9R) _2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2-甲硫基乙氧基)_9_ 苯基-7，8，9，10-四 氫咪唑并(1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8R，9R) _2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2-甲硫基乙氧基)_9_ 苯基-7，8，9，10-四 氫咪唑并(1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7R，8R，9R) _2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2_ 甲亞磺酰乙氧基)_9_ 苯基 _7，8，9， 10-四氫咪唑并〔l，2-h〕-〔1，7〕二氮雜萘，(7S，8R，9R) -2，3- 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2_ 甲亞磺酰乙氧基)_9_ 苯基 _7，8，9， 10-四氫咪唑并〔l，2-h〕-〔1，7〕二氮雜萘，(7R，8R，9R) -2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (乙硫基)-9-苯基 _7，8，9，10-四氫咪唑并 (1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7S，8R，9R) _2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (乙硫基)-9-苯基 _7，8，9，10-四氫咪唑并 (1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘，(7R，8R，9R)-2，3- 二甲基 _8_ 羥基 _7_(2，2，2-三氟乙氧基)_9_ 苯基 _7，8，9， 10-四氫咪唑并〔l，2-h〕-〔1，7〕二氮雜萘，和(7S，8R，9R)-2，3- 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2，2，2_ 三氟乙氧基)_9_ 苯基-7,8,9, 10-四氫咪唑并〔l，2-h〕-〔1，7〕二氮雜萘，尤其是，(7R，8R，9R)-2，3-二甲基-7，8-二羥基-9-苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔1， 2-h〕- (1,7) 二氮雜萘，和(7R，8R，9R) _2，3_ 二甲基 _8_ 羥基 _7_ (2-甲氧乙氧基)-9-苯基 _7，8，9，10-四氫 咪唑并(1,2-h) - (1,7) 二氮雜萘。
本發(fā)明的基質也特別適合作為劑型基質用于一類稱作酸不穩(wěn)定性H+, K+-腺苷三 磷酸酶抑制劑的物質的活性組分，該抑制劑也被稱作不可逆性質子泵抑制劑。就本發(fā)明而 言，特別值得敘述的酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑(H+/K+腺苷三磷酸酶抑制劑)是取代的吡 啶-2-基甲亞磺酰-IH-苯并咪唑，例如在 EP-A-0005129，EP-A-0166287, EP-A-0174726, EP-A-0184322, EP-A-0261478和EP-A-0268956中公開的。這方面可以作為優(yōu)選物提到的 是5-甲氧基-2-〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲亞磺?！?IH-苯并咪唑(INN: 奧美拉唑)，5-二氟甲氧基-2-〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲亞磺?；?IH-苯并咪唑 (INN 泮托拉唑)，2-〔 3-甲基-4- (2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基〕甲亞磺酰〕-IH-苯并咪 唑(INN:蘭索拉唑)和2-{〔4-(3-甲氧丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基〕甲亞磺酰}-IH-苯并 咪唑(INN 雷貝拉唑)。在 DE-A-3531487、EP-A-0434999 和 EP-A-0234485 中分別公開了其 它的酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑，例如，取代的苯基甲亞磺酰-IH-苯并咪唑，環(huán)庚吡啶-9-基 亞磺酰-IH-苯并咪唑或吡啶-2-基甲亞磺酰噻吩并咪唑類化合物?？梢蕴岬降膶嵗?-〔 2_ (N-異丁基-N-甲氨基)芐基亞磺酰〕苯并咪唑(INN:來明拉唑)和2-(4-甲氧基-6，7， 8，9_四氫-5H-環(huán)庚三烯并〔b〕吡啶-9-基亞磺酰)-IH-苯并咪唑(INN:奈帕拉唑)。這 些酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑是手性化合物。酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑一詞也包括酸不穩(wěn)定 性質子泵抑制劑的純對映異構體及其任何混合比例的混合物。作為實例可以提到的純對映 體是5-甲氧基-2-〔(S)-〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基〕亞磺?！?IH-苯 并咪唑(INN:艾美拉唑)和(-)_泮托拉唑。這些酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑或是以本身的形式存在，或者最好是，以它們與堿形成之鹽的形式存在?？梢蕴岬降呐c堿形成的鹽的實例 包括鈉鹽、鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽。如果酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑是以結晶形式被分離，則它們 可能含各種數(shù)量的溶劑。因此，酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑一詞，根據(jù)本發(fā)明還包括該酸不穩(wěn) 定性質子泵抑制劑及其鹽的所有溶劑化物，尤其是所有的水化物。在例如WO 91/19710中 公開了一種酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑與堿的鹽的這樣一種水化物。可以提到的特別優(yōu)選的 酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑是泮托拉唑鈉倍半水合物(二泮托拉唑鈉X1.5H20)，(-)泮托拉 唑鈉倍半水合物，泮托拉唑鎂二水合物，奧美拉唑鎂，奧美拉唑和艾美拉唑。在本發(fā)明另一項優(yōu)選實施方案中，活性組分是糖皮質類固醇，特別是環(huán)索奈德。這些活性成分根據(jù)其本質，也可以以該活性組分的鹽的形式存在于本發(fā)明的制劑中。特別要提到的是通常用于藥物技術中的無機或有機酸的藥理上合適的鹽。合適的鹽，一 方面是與各種酸的水溶性和水不溶性加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、 檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4_羥基苯甲酰)苯甲酸，丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、 蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基2-萘 甲酸的鹽，使用等摩爾比或非等摩爾比的酸制備這些鹽，這取決于酸是一元或多元酸以及 需要的是何種鹽。另一方面，與堿的鹽也是合適的，可以提到的與堿形成的鹽的實例包括堿金屬 (鋰、鈉、鉀)或鈣、鋁、鎂、鈦、銨、甲基葡胺或胍鐺鹽，用于制備鹽的堿也以等摩爾比或非等 摩爾比的數(shù)量使用。熟練的技術人員會了解，活性組分及其鹽若是以結晶形式被分離，則可能含不同 數(shù)量的溶劑。因此，活性組分也會以溶劑化物，特別是水合物的形式，以及以活性組分的鹽 的溶劑化物，特別是水合物的形式，存在于本發(fā)明制劑中。活性組分也可以是手性化合物。因此本發(fā)明制劑中也可能存在這些活性組分的純 對映異構體及其任何混合比的混合物。脂肪醇優(yōu)選是有10-30個碳原子的飽和或不飽和的直鏈伯醇。優(yōu)選的是直鏈中有 10-18個碳原子的伯醇?？梢蕴岬降闹敬嫉膶嵗泅L蠟醇，肉豆蔻醇，月桂醇或硬脂醇，優(yōu) 選鯨蠟醇。如果需要，也可以以脂肪醇混合物的形式存在。甘油三酯是甘油的三個羥基被羧酸酯化的產(chǎn)物。羧酸優(yōu)選是8-22個碳原子的一 元羧酸，優(yōu)選天然存在的羧酸。在這種情形，羧酸可以不同或者最好是相同的。可以提到的 實例是三硬脂酸酯、三棕櫚酸酯，以及特別優(yōu)選的三肉蔻酸酯(這些甘油三酯的市售名稱 分別為Dynasanll8、116和114)。如果需要，也可以是各種甘油三酯的混合物。脂肪酸酯是醇與脂肪酸形成的酯。這種情形里醇優(yōu)選是有10-30個、優(yōu)選12-18 個碳原子的飽和或不飽和的直鏈伯醇。脂肪酸優(yōu)選是有8-22個，尤其是12-18個碳原子的 一元羧酸，優(yōu)選是天然存在的羧酸。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的脂肪酸酯具有30°C以上的熔點?？?以提到的脂肪酸酯的實例是棕櫚酸肉豆蔻酯，它可以Cut ina CP的名稱從市場上買到。如 果需要，也可以是脂肪酸酯的混合物。固體石蠟優(yōu)選是Paraffinum solidum(ceresin,純地蠟)，也可以使用 ozokerite (地蠟)。如果需要，也可以使用混合物。根據(jù)本發(fā)明，偏甘油酯是甘油的一個或兩個羥基被羧酸酯化。該羧酸優(yōu)選是有 8-22個碳原子的一元羧酸，優(yōu)選天然存在的羧酸，特別是硬脂酸、棕櫚酸和肉豆蔻酸。在這種情形該羧酸可以彼此不同或者最好是彼此相同?？梢蕴岬降膶嵗歉视蛦斡仓狨ィ?油二硬脂酸酯，甘油單棕櫚酸酯和甘油二棕櫚酸酯。如果愿意，也可以是偏甘油酯的混合 物。如果需要，在各個活性組分單元中的混合物可以包含一種或多種其它的藥學上合 適的賦形劑?？梢允纠e出的其它合適的賦形劑有聚合物，留醇，以及在酸不穩(wěn)定性活性組 分情形下的堿性化合物?？梢詳⑹龅木酆衔锏膶嵗蔷垡蚁┻量┩橥?例如BASF的Kollidon 17，30和 90)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙酯共聚物和聚乙酸乙烯酯?？梢耘e出的其它實例是纖維素醚 〔例如，甲基纖維素、乙基纖維素(Ethocel)和羥丙基甲基纖維素〕、纖維素酯(例如苯二甲 酸乙酸纖維素(CAP)，偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP 50和 HP 55)或琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS))，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物 或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L)。該聚合物優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷 酮或乙基纖維素。如果需要，也可以是聚合物的混合物。可以通過加入合適的聚合物來影 響各個活性組分單元的藥學性質(例如活性組分的釋放)。本發(fā)明特別優(yōu)選的聚合物是聚 乙烯吡咯烷酮或乙基纖維素。留醇優(yōu)選是植物留醇或動物留醇?？梢耘e出的植物留醇的實例是麥角留醇、豆甾 醇、谷留醇、蕓苔留醇和菜油留醇?？梢耘e出的動物留醇的實例是膽留醇和羊毛留醇。如果 需要，也可以是留醇的混合物。合適的堿性化合物的實例是無機堿或鹽，例如碳酸銨和碳酸鈉，脂肪酸鹽例如硬 脂酸鈉，胺類例如甲基葡糖胺、二乙胺、三乙胺和三(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)，或 脂肪胺，例如硬脂胺。硬脂胺和硬脂酸鈉是優(yōu)選的堿性化合物。在酸不穩(wěn)定性活性組分的 情形，向各個單元中的混合物加入堿性化合物形成特別穩(wěn)定的制劑并防止可能的變色。各個活性組分單元中活性組分的比例(重量百分數(shù))取決于活性組分的類型，以 0.01-90%為宜。活性組分的比例優(yōu)選為0. 1_70%，特別優(yōu)選為5-40%，尤其是10-20%o 各個活性組分單元中脂肪醇的比例宜為10-70%，優(yōu)選20-70%，特別優(yōu)選為20-60%，尤 其是30-60%。各個活性組分單元中甘油三酯的比例宜為10-70%，優(yōu)選為20-70%，特別 優(yōu)選為20-60%，尤其是30-60%。各個活性組分單元中偏甘油酯的比例宜為10-70%，優(yōu) 選為20-70%，特別優(yōu)選為20-60%，尤其是30-60%。各個活性組分單元中脂肪酸酯的比 例宜為10-70%，優(yōu)選為20-70%，特別優(yōu)選為20-60%，尤其是30-60%。固體石蠟的比例 宜為10-70%，優(yōu)選為20-60%，特別是30-60%。如果存在，聚合物在各個活性組分單元中 的比例宜為1_25%，優(yōu)選為1_10%，特別優(yōu)選為5-10%。如果存在的話，甾醇的比例宜為
1-10%，優(yōu)選為1-5%。如果存在，堿性化合物的比例宜為0.05-5%，優(yōu)選0. 1-1%。本發(fā)明優(yōu)選的活性組分單元含有2-70%活性組分，10-60%脂肪醇，10-60%固體 石蠟和1-15%聚合物。本發(fā)明另一些優(yōu)選的活性組分單元含有2-70%活性組分，10-60% 甘油三酯，10-60%固體石蠟和1-15%聚合物。其它的本發(fā)明優(yōu)選的活性組分單元含有
2-70%的活性組分，10-60%脂肪酸酯，10-60%固體石蠟和聚合物。在一項實施方案中，本發(fā)明涉及一種制劑，其中一種活性組分基本上均勻地分布 在賦形劑基質中，該基質由至少一種固體石蠟、一種脂肪醇、一種脂肪酸酯和一種偏甘油 酯或甘油三酯的混合物構成。這種制劑優(yōu)選含0. 05-25%的活性組分、10-70%固體石蠟、5-80%脂肪醇、2-20%脂肪酸酯和5-80%的甘油三酯或偏甘油酯。這種制劑特別是含有 0. 1-20 %的活性組分，15-65 %固體石蠟，5-70 %脂肪醇，2_15 %脂肪酸酯和5_70 %甘油三 酯或偏甘油酯。這些制劑特別優(yōu)選含有0. 5-15%的活性組分，15-60%固體石蠟，5-50%脂 肪醇，5-10%脂肪酸酯和10-50%甘油三酯或偏甘油酯。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及一種制劑，其中一種活性組分基本上均勻地分散在賦形劑基質中，該基質由至少一種脂肪醇及選自固體石蠟或聚合物的至少一種賦形劑 構成。該聚合物優(yōu)選是乙基纖維素或聚乙烯吡咯酮。這類制劑優(yōu)選含0.05-25%的活性 組分，20-90%脂肪醇，10-80%固體石蠟和/或0. 05-2%乙基纖維素。這類制劑中特別是 含有0. 1-20%的活性組分，25-80%脂肪醇，10-70%固體石蠟和/或0. 1-1. 5%乙基纖維 素。這類制劑特別優(yōu)選含有0. 5-15%的活性組分，25-70%脂肪醇，10-60%固體石蠟和/或 0. 2-1%乙基纖維素。在酸不穩(wěn)定性活性組分的情形，特別是酸不穩(wěn)定性質子泵抑制劑的情形，優(yōu)選 的本發(fā)明各個活性組分單元含有2-70%的活性組分，10-60%脂肪醇，10-60%固體石蠟， 1-15%聚合物和0. 1-2%堿性化合物。本發(fā)明的另一種優(yōu)選的活性組分單元含有2-70%的 活性組分，10-60%甘油三酯，10-60%固體石蠟，1-15%聚合物和0. 堿性化合物。其 它優(yōu)選的本發(fā)明活性組分單元含有2-70%活性組分，10-60%脂肪酸酯，10-60%固體石蠟， 1-15%聚合物和0. 1-2%堿性化合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明活性組分單元含有5-40%活性組 分，20-60%脂肪醇，10-60%固體石蠟，1-15%聚合物和0. 堿性化合物。另一種特別 優(yōu)選的本發(fā)明活性組分單元中含有5-40%活性組分，20-60%甘油三酯，10-60%固體石蠟， 1-15%聚合物和0. 1-1%堿性化合物。其它特別優(yōu)選的本發(fā)明活性組分單元含有5-40%活 性組分，20-60%脂肪酸酯，10-60%固體石蠟，1-15%聚合物和0. 堿性化合物。本發(fā)明的活性組分單元的實例包含5-40%泮托拉唑鈉倍半水合物，10-40%鯨蠟 醇，5-60%固體石蠟，1-5%聚合物和0. 1-0. 2%堿性化合物。另一些本發(fā)明活性組分單元的 實例含有5-40%泮托拉唑鈉倍半水合物，10-40%甘油三棕櫚酸酯，5-60%固體石蠟，1-5% 聚合物和0. 1-0. 2%堿性化合物。本發(fā)明活性組分單元的其它實例含有5-40%泮托拉唑鈉 倍半水合物，10-40%甘油三棕櫚酸酯，5-60%固體石蠟，1-5%聚合物和0. 1-0. 2%堿性化 合物。本發(fā)明活性組分單元的另外一些實例中含10-20%泮托拉唑鈉倍半水合物，20-40% 甘油三酯，40-70%固體石蠟，1-5%甾醇和0. 05-0. 堿性化合物。各個活性組分單元可以用例如噴霧干燥，或者優(yōu)選用噴霧固化方法，尤其是用噴 霧造粒法制備。特別優(yōu)選用造粒法，尤其是振動造粒法制備。為了噴霧固化或造粒，宜將基質賦形劑液化以形成熔體。將活性組分溶解或分散 在此溶液中，將形成的溶液或分散體在合適的裝置中噴霧，或者最好是造粒。優(yōu)選使用活性 組分在賦形劑熔體中的分散體。噴霧固化按照本身已知的方式進行。關于此技術的詳細說明可在P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Proesses (微膠囊化及有關的藥物力口工)(1984) 中找到。各個活性組分單元特別優(yōu)選自液相固化來制備，利用振動的噴嘴產(chǎn)生液滴并將所 形成的液滴在已經(jīng)穩(wěn)定以后通過在合適的介質(優(yōu)選液體或氣體介質)中干燥或冷卻實現(xiàn) 固化。合適的介質可以是例如冷卻的氣體，如空氣或氮氣。這類方法及相應的設備公開于DE 2725924、EP0467221、WO 99/33555 和 WO 00/24382。根據(jù)本發(fā)明，在造粒方法中特別優(yōu)選流至噴嘴的液相保持恒定的溫度。固化過程優(yōu)選通過在合適的冷卻介質中瞬時冷卻來進行。另外，在造粒時，最好是流至噴嘴的液相、 振動的噴嘴和造粒形成的液滴保持在恒定的溫度，直到液滴的球形已經(jīng)穩(wěn)定，而且液滴在 穩(wěn)定后立即利用氣體或液體冷卻介質的冷卻作用進行固化。適合用振動噴嘴法造粒的系統(tǒng) 有例如Brace GmbH, Alzenau, Germany的市售產(chǎn)品?？梢杂谜駝訃娮旆椒ㄔ炝Ｒ缘玫骄哂?窄單峰粒度分布的、粒子尺寸從50 μ m至2mm的微球形式活性組分單元。以這種方式得到 的粒度單峰窄分布和均一球形的微球預期會導致均勻光滑的表面，活性組分的均勻確定的 釋放，以及在口服劑型的情形對于通過胃來說，由于粒度小，其行為與溶液相似。本發(fā)明的 微球的顯著特點是高穩(wěn)定性，通過粒子大小和基質成分可以控制活性組分的釋放，良好的 流動特性，良好的可壓制性和活性組分的均勻釋放。特別值得指出的是這種微球可以進一 步加工成許多種藥物劑型而不喪失給定的功能(例如遮蓋味道，抗胃酸，緩釋)。這些微球優(yōu)選是粒度為50-800 μ m、優(yōu)選50-500 μ m,特別優(yōu)選50-400 μ m,尤其是 50-200 μ m的單峰分布的微球。在噴霧干燥或噴霧固化、造?；蛘駝釉炝Ｖ惺褂玫幕钚越M分的粒子大小宜小于或 等于100 μ m,尤其是小于40 μ m。粒子大小優(yōu)選為1-20 μ m,特別優(yōu)選為3-15 μ m。這樣一 種粒子大小可以通過在合適的磨中研磨活性組分來達到。本發(fā)明的各個活性組分單元(制劑)隨后可以作為基料用于制備本發(fā)明的劑型。 可以提到的用該制劑能夠加工的本發(fā)明劑型包括懸浮劑，凝膠劑，片劑，包衣片劑，多組分 片劑，泡騰片劑，快速崩解片劑，藥囊粉劑，膠囊劑，溶液劑或者栓劑。在這方面優(yōu)選的劑型 是口服劑型，特別是片劑。特別優(yōu)選的是快速崩解片劑和泡騰片劑。適合所要劑型的賦形 劑是熟練技術人員基于其專業(yè)知識所熟悉的。在口服劑型的情形，出乎意料地可以用腸溶 衣配制。在快速崩解片劑的情形，合適的賦形劑特別是在藥片口服時會造成藥片快速崩解 的那些賦形劑。在口服藥片時會造成藥片快速崩解的賦形劑含有一種或多種選自填料和 崩解劑的物質。在本發(fā)明的快速崩解劑型中優(yōu)選存在一種或多種屬于潤滑劑、香料、矯味 物質和表面活性劑的其它賦形劑。如果需要，也可以加入粘合劑。快速崩解的劑型特別優(yōu) 選含有至少一種填料、一種崩解劑和一種潤滑劑的混合物。適合本發(fā)明的填料特別是堿 性填料，例如碳酸鈣(如^1叩01^11<30或1)63 1&5@95)和碳酸鈉，糖醇，例如甘露醇(如， Pear 1 i tο 1 或Par teck M)、山梨醇(如Kar 1 on )、木糖醇或麥芽糖醇，淀粉，例如玉米 淀粉、土豆淀粉和小麥淀粉，微晶纖維素，糖類，例如葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖和右旋糖。在 本發(fā)明的一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的快速崩解劑型含有堿性填料(特別是碳酸鈣) 和糖醇(特別是山梨醇或甘露醇)的混合物作為填料。適合本發(fā)明的崩解劑特別是不溶性 的聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素 鈉、藻酸和能夠行使崩解劑功能的淀粉(例如淀粉1500)?？梢蕴岬降暮线m潤滑劑是硬脂酰 富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和高度分散的二氧化硅(Aerosil)?？梢詳⑹?的表面活性物質是十二烷基硫酸鈉或Tween 20,60或80。適合本發(fā)明的粘合劑是聚乙烯 吡咯烷酮(PVP，Polyvidon k25、90)或PVP與聚乙酸乙烯酯(例如Kol 1 idon 64)的混 合物，明膠，玉米淀粉膠漿劑、預溶脹的淀粉(淀粉1500)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(L-HPC)。填料在快速崩解的片劑中的比例(以成品藥片的重量為基礎的百分數(shù))宜為1-99%重量。填料的比例優(yōu)選為30-95%重量，特別優(yōu)選為60-85%重量。崩解劑在快速崩解片劑中的比例(以成品藥片的重量為基礎的百分數(shù))通常為 1-30%重量。崩解劑的比例優(yōu)選為2-15%重量。崩解劑的比例特別優(yōu)選為5-10%重量。潤滑劑在快速崩解片劑中的比例(以成品藥片的重量為基礎的百分數(shù))通常為 0. 1-5%重量。潤滑劑的比例優(yōu)選為0. 3-3%重量，特別優(yōu)選為0. 5-2%重量。活性組分單元在快速崩解片劑中的比例(以成品藥片的重量為基礎的百分數(shù))通 常為1-90%重量。活性組分單元的比例優(yōu)選最高為70%重量，尤其是10-50%重量。此比 例特別優(yōu)選為15-25%重量。粘合劑的比例(以成品藥片重量為基礎的百分數(shù))可以最高達10%重量，優(yōu)選最
高達5%重量。如果需要，在快速崩解片劑中可以有一種或多種矯味物質(例如香料或甜味劑)。 這使得有可能實現(xiàn)例如快速崩解片劑的味道的改進。這些物質按常規(guī)數(shù)量加入。快速崩解片劑是用熟練技術人員已知的方法制備的。這種快速崩解片劑優(yōu)選用以 下方法制備1)將填料和/或崩解劑干混；2)制成填料和粘合劑的顆粒并將該顆粒與崩解劑混合，或3) 一種或多種賦形劑組合干法造粒(制團或壓實)。隨后將活性組分單元與在1)、2)或3)中得到的混合物混合，如果需要，再與香料/ 矯味物質混合，最后與一種或多種潤滑劑混合。以這種方式得到的混合物可以在常規(guī)條件 下在壓片劑中壓制。根據(jù)本發(fā)明，片劑的快速崩解意味著藥片在如歐洲藥典(第三版，1997) 2.9. 1 “片 劑和膠囊的崩解時間”進行崩解試驗時，藥片在約60秒或更短的時間內崩解。在溶液劑和懸浮劑的情形，合適的賦形劑特別是通常用于制備溶液劑或懸浮劑的 那些賦形劑。特別適合本發(fā)明的是用它可以形成增稠的基料的賦形劑，例如增稠劑。本發(fā) 明的增稠劑的實例是黃原膠，取代的纖維素，聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮型)，片狀硅酸鹽，藻 酸鹽或藻酸。如果需要，也可以是兩種或多種不同增稠劑的混合物。增稠劑的比例取決于 對于配好備用的溶液或懸浮液所要求的粘度或預定的稠度。粘度小于500mpa. s (用旋轉式 粘度計測定)的溶液劑或懸浮劑是特別優(yōu)選的。按配好備用的溶液或懸浮液的重量計，黃 原膠的比例通常是0. 1_1%。取代的纖維素的比例取決于纖維素的粘度水平，通常為配好備 用的溶液劑或懸浮劑重量的0. 1_10%?？梢蕴岬降谋景l(fā)明的取代纖維素的實例是羧甲基纖 維素、乙基纖維素、甲基纖維素或羧丙基纖維素。聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮型)的比例通常 是配好備用的溶液劑或懸浮劑重量的0. 1-10%。片狀硅酸鹽，例如硅酸鎂鋁或膨潤土，可 以單獨使用或與水溶性增稠劑一起使用。于是，增稠劑的總比例宜為配好備用的溶液劑或 懸浮劑重量的0. 1-7%。藻酸鹽和藻酸通常的加入比例是配好備用的溶液劑或懸浮劑重量 的0. 1_10%。優(yōu)選使用的其它的藥用賦形劑是不溶性的交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮及微晶纖維 素。在這種情形觀察到形成了松散的沉降物并防止了各個活性組分單元的團聚。交聯(lián)的聚 乙烯吡咯烷酮與活性組分單元的比例宜為1 1至0.5 1(重量比)。微晶纖維素也適合于這一用途，其使用比例通常是配好備用的溶液劑或懸浮劑重量的0. 5-5%。根據(jù)本發(fā) 明，活性組分單元在配好備用的溶液劑或懸浮劑中的比例通常是配好備用的溶液劑或懸浮 劑重量的1_20%，優(yōu)選1-15%，最優(yōu)選為5-10%。優(yōu)選使用水作為溶液劑或懸浮劑的溶劑 或分散介質。在本發(fā)明的溶液劑或懸浮劑中可以存在的其它合適的賦形劑是例如矯味物質 (例如香料和甜味劑)、緩沖物、防腐劑或乳化劑。香料的加入比例通常是0. 05-1%重量。 作為實例的其它矯味物質是酸(例如檸檬酸)、甜味劑(如糖精、天冬甜素、環(huán)己氨磺酸鈉或 麥芽糖醇)，按照所要求的效果加入。乳化劑的實例是卵磷酯、十二烷基硫酸鈉、Tween 或 Span，它們通常按0.01-1%重量的比例加入。還優(yōu)選加入防腐劑，例如苯甲酸、苯甲酸鹽、 4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸丙酯、山梨酸或其鹽。防腐劑的加入比例取決于所用的 防腐劑，通常為配好備用的溶液劑或懸浮劑重量的0. 1-4%。本發(fā)明的溶液劑或懸浮劑是用熟練技術人員已知的方法制備。如果要制備用于重 組的粉末劑，優(yōu)選制備各個活性成分單元與增稠劑以及需要時的其它賦形劑的混合物。然 后將這種用于重組的粉末狀混合物在給藥前的即刻與適量的水混合。配好備用的溶液劑或 懸浮劑通常是將活性組分單元加入到增稠劑以及需要時的添加劑在水中的分散體中制得， 或者是，將增稠劑加到活性組分單元在水中的分散體中而制得。
在一項優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及其中含有以PDE抑制劑作為活性組分的本 發(fā)明制劑的快速崩解片劑或溶液劑或懸浮劑。在這種情形，優(yōu)選的PDE抑制劑是羅氟司特 和普馬芬群。本發(fā)明的制劑可用于治療和預防被認為可用特定的活性組分治療或預防的所有 各種疾病。這些劑型中含有其劑量可用于治療該特定疾病的特定的活性組分。下面示例說明本發(fā)明的劑型和制劑的制備。以下實施例詳細說明了本發(fā)明，而不 是對發(fā)明的限制。
實施例制劑(活性組分單元)的制備實施例1將50g固體石蠟、34. 9g鯨蠟醇和0. Ig硬脂胺轉化成透明的熔體，將5. Og聚維酮 溶于該透明熔體中，在56_60°C下加入10. Og泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮之。將懸浮 液在熔融態(tài)造粒，使這樣形成的液滴在冷卻區(qū)固化。實施例2將55g固體石蠟、30. 9g鯨蠟醇和0. Ig硬脂胺轉化成透明熔體，將4. Og聚維酮溶 于該透明熔體中，在56-60°C下加入10. Og泮托拉唑鎂并均勻懸浮之。將該懸浮液在熔融態(tài) 造粒，使這樣產(chǎn)生的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例3將45. Og固體石蠟，33. 8g鯨蠟醇，1. 0gi3 -谷留醇和0. 2g硬脂胺轉化成透明的熔 體。將1. Og聚維酮和4. Og乙基纖維素溶于該透明熔體，在56-60°C下加入15. Og泮托拉唑 鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液在熔融態(tài)造粒，使這樣形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例4
將52. Og固體石蠟、30. 3g鯨蠟醇和0. 2g硬脂胺轉化成透明熔體，將5. Og聚維酮 溶于該透明熔體中，在56-60°C下加入12. 5g泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮 液在熔融態(tài)造粒，使這樣產(chǎn)生的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例5將77. 2g鯨蠟醇和0. 3g硬脂胺轉化成透明熔體，將10. Og聚維酮溶于該透明熔體 中，在56-60°C下加入12. 5g泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液在熔融態(tài)造 粒，使這樣產(chǎn)生的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例6將47g固體石蠟、40g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116，得自Hills)和3g谷留醇在 100°C轉化成透明熔體并冷卻至55-60°C，加入IOg蘭索拉唑并均勻懸浮。將該懸浮液放入 造粒裝置(得自Brace)的進料器中，在約0. 1巴下由200μπι的噴嘴造粒。在此期間向噴 頭傳送頻率約390Hz的周期性振動。所形成的液滴在冷卻區(qū)用_30°C的空氣固化。實施例7將15g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、15g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116)、 50g固體石蠟和5g膽留醇在約100°C下轉化成透明的熔體。將該透明熔體冷卻至約 55-65°C。加入15g雷貝拉唑，將該活性組分均勻分散，象實施例6中一樣將此均勻的懸浮 液造粒。實施例8將IOg甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116)、20g甘油三肉蔻酸酯(Dynasan 114)、52g 固體石蠟和3g谷留醇在約100°C下轉化成透明熔體。將該透明熔體冷卻至55-65°C，加入 15g奧美拉唑鎂并均勻懸浮。將該懸浮液放在造粒裝置(得自Brace)的進料器中，在90毫 巴下經(jīng)200 μ m的噴嘴造粒。在此期間向噴頭傳送頻率約400Hz的周期性振動，所形成的液 滴在冷卻區(qū)內用-30°C的空氣固化。實施例9將18g甘油三硬脂酸酯、60g固體石蠟和5g膽留醇轉化成透明的熔體。將該透明 熔體冷卻至56-60°C，加入IOg泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻分散。將該懸浮液在熔融態(tài)于 帶有振動噴嘴的造粒裝置(得自Brace)中造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例10將18g棕櫚酸鯨蠟酯，40g固體石蠟和2g膽留醇轉化成透明的熔體。將該透明熔 體冷卻至56-60°C，加入IOg泮托拉唑鈉倍半水合物并均化之，直至形成均勻的懸浮液。該 懸浮液在熔融態(tài)在帶有振動噴嘴的造粒裝置(得自Brace)中造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內 固化。實施例11將50g固體石蠟和40g棕櫚酸鯨蠟酯(Cut ina CP)在100°C轉化成透明的熔體。將該透明熔體冷卻至50-60°C，加入IOg泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液 在熔融態(tài)于帶有振動噴嘴(200μπι)的造粒裝置(Brace)中造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固 化。實施例12將50g固體石蠟和40g鯨蠟醇在100°C轉化成透明熔體。將該透明熔體冷卻至50-60°C，加入IOg泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液在熔融態(tài)于帶有振動噴 嘴(200μπι)的造粒裝置(Brace)中造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例13
將50g固體石蠟和40g甘油三肉豆蔻酸酯在100°C轉化成透明的熔體。將該透明 熔體冷卻至50-60°C，加入IOg泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液于熔融態(tài)在 帶有振動噴嘴(200μπι)的造粒裝置(Brace)中造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例14將47g固體石蠟、40g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116,Huls)和3g谷留醇在100°C 轉化成透明熔體并冷卻至55-60°C。加入IOg蘭索拉唑并均勻懸浮。將該懸浮液放入造粒 裝置(Brace)的進料器中，在約0. 1巴下由200 μ m的噴嘴造粒。在此期間向噴頭傳送頻率 約390Hz的周期性振動。形成的液滴在冷卻區(qū)內用-30°C下的空氣固化。實施例15將30g甘油三硬脂酸酯、60g固體石蠟、4g谷留醇和0. 07g硬脂胺轉化成透明的熔 體。將該透明熔體冷卻至56-60°C，加入15g泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻分散。將該懸浮 液于熔融態(tài)在帶有振動噴嘴的造粒裝置(Brace)中造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例16將17. 5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、67. 5g固體石蠟和5g膽留醇在約 100°C轉化成透明的熔體。將該透明熔體冷卻至約55-65°C。加入IOg泮托拉唑并將該活性 組分均勻分散，象實施例6 —樣將該均勻的懸浮液造粒。實施例17將98g鯨蠟醇和Ig固體石蠟在約90°C轉化成透明的熔體。加入Ig羅氟司特并攪 拌該混合物直至形成透明溶液。將該透明熔體在約70°C下于合適的振動造粒裝置中造粒 (條件200或350 μ m噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例18將90g甘油單硬脂酸酯在約90°C轉化成透明的熔體。加入IOg羅氟司特，攪拌該 混合物直至成為透明溶液。將該透明熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件 200或350 μ m噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例19將88g甘油肉豆蔻酸酯和11. 2g石蠟在約90°C轉化成透明熔體，加入0. Sg羅氟司 特，攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中 造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100至170毫巴，頻率約IKHz)。實施例20將96g鯨蠟醇和2g乙基纖維素在約90°C轉化成透明熔體，加入2g羅氟司特，攪拌 該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條 件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例21將84g甘油單硬脂酸酯和8g石蠟在約90°C轉化成透明熔體。加入8g羅氟司特， 攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒 (條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。
實施例22將59g甘油單硬脂酸酯、20g棕櫚酸鯨蠟酯和20g石蠟在約90°C轉化成透明熔體，加入Ig羅氟司特，攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在約70°C于合適的振 動造粒裝置中造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例23將50g鯨蠟醇、5g甘油單硬脂酸酯、IOg棕櫚酸鯨蠟酯、IOg甘油三硬脂酸酯和 24. 5g石蠟在約90°C轉化成透明熔體，加入0. 5g羅氟司特，攪拌該混合物直至形成透明的 溶液。將該透明熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件200或350μπι噴嘴， 壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例24將70g鯨蠟醇和29. 5g石蠟在約90°C轉化成透明熔體，加入0. 5g羅氟司特，攪拌 該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在75-80°C下于合適的振動造粒裝置中造粒 (條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例25將97.7g鯨蠟醇和0.3g乙基纖維素在約90°C轉化成透明熔體，加入2g普馬芬群， 攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在75-80°C下于合適的振動造粒裝置中 造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約IKHz)。實施例26將60g鯨蠟醇、5g棕櫚酸鯨蠟酯、IOg甘油三硬脂酸酯和15g石蠟在約90°C轉化 成透明熔體，加入Ig普馬芬群，攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明熔體在約 70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約 IKHz)。實施例27將40g鯨蠟醇、7g棕櫚酸鯨蠟酯、33g甘油三硬脂酸酯和15g石蠟在約90°C轉化成 透明熔體，加入5g (7R，8R，9R) -2，3- 二甲基-8-羥基-7- (2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9， 10-四氫咪唑并〔l，2-h〕〔1，7〕二氮雜萘，攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明 熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫 巴，頻率約IKHz)。實施例28將41g鯨蠟醇、7g棕櫚酸鯨蠟酯、33g甘油三硬脂酸酯和17g石蠟在約90°C轉化成 透明的熔體，加入2g (7R，8R，9R) -2，3- 二甲基-8-羥基-7- (2-甲氧乙氧基)-9-苯基_7，8， 9，10_四氫咪唑并〔l，2-h〕〔1，7〕二氮雜萘，攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明 熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫 巴，頻率約IKHz)。實施例29將41g鯨蠟醇、7g棕櫚酸鯨蠟酯、33g甘油三硬脂酸酯和17g石蠟在約90°C轉化成 透明的熔體，加入2g (7R，8R，9R) -2，3-甲基-8-羥基-7- (2-甲氧乙氧基)-9-苯基-7，8，9， 10-四氫咪唑并〔l，2-h〕〔1，7〕二氮雜萘，攪拌該混合物直至形成透明的溶液。將該透明 熔體在約70°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件200或350μπι噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約ΙΚΗζ)。實施例30將38g甘油三棕櫚酸酯、2g膽留醇和59.5g石蠟在約100°C轉化成透明熔體，加入 0. 5g環(huán)索奈德，將該熔體在約75°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件100μπι噴嘴，壓 力100-170毫巴，頻率約1. 3ΚΗζ)。實施例31將38g甘油三棕櫚酸酯、IOg鯨蠟醇、2g膽留醇和49. 5g石蠟在約100°C轉化成透 明熔體，然后加入0. 5g環(huán)索奈德，將該熔體在75°C于合適的振動造粒裝置中造粒(條件 100 μ m噴嘴，壓力100-170毫巴，頻率約1. 3KHz)。實施例32將36g鯨蠟醇、60g甘油單硬酯酸酯和2g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物及 2g普馬芬群轉化成透明熔體，將該透明熔體在約60°C用噴嘴造粒，形成的液滴用冷卻法固 化。實施例33將30g甘油三肉豆蔻酸酯、45g甘油單硬脂酸酯和20g鯨蠟醇轉化成透明的熔體， 加入5g羅氟司特并均勻分散。將該熔體在約65°C造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例34將80g十六醇十八醇混合物、0. 5g硬脂酸鈉、5g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯 共聚物和12. 5g甘油三肉豆蔻酸酯在約70°C轉化成透明的熔體。在60°C加入2g(7R，8R， 9R)-2，3-二甲基-8-羥基-7-(2-甲氧乙氧基)_9_苯基-7，8，9，10-四氫咪唑并〔l，2_h〕 (1,7) 二氮雜萘并均勻分散。將該混合物在60°C造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)固化。實施例35將20g甘油三肉豆蔻酸酯、14. 5g甘油單硬脂酸酯、60g鯨蠟醇和5g乙烯基吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物在70°C轉化成透明熔體。加入0.5g環(huán)索奈德并均勻分散。將該透 明熔體成粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例36將56. 7g鯨蠟醇、3g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，15g固體石蠟，15g棕櫚 酸鯨蠟酯和0. Ig硬脂酸鈉轉化成透明的熔體。在56-60°C下加入10. Og泮托拉唑鈉倍半水 合物并均勻懸浮。將該懸浮液在熔融態(tài)于60°C下造粒，所產(chǎn)生的液滴在冷卻區(qū)內固化。實施例37將46. 7g十六醇十八醇混合物、4g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、23g固體 石蠟、0. 3g硬脂酸鈉和Ig谷留醇轉化成透明的熔體。在60-65°C下加入10. Og泮托拉唑鈉 倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液在熔融態(tài)于60-65°C下造粒，所產(chǎn)生的液滴在冷卻區(qū)內 固化。實施例38將39. 9g鯨蠟醇、3g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、20g棕櫚酸鯨蠟酯、2g 膽甾醇、17g固體石蠟和0. Ig硬脂酸鈣轉化成透明的熔體，56-60°C下加入18. Og泮托拉唑 鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液在熔融態(tài)于60°C下造粒，形成的液滴在冷卻區(qū)內固 化。
實施例39將47. 9g十六醇和十八醇混合物、2g乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、25g棕櫚酸鯨蠟酯、Ig谷留醇、15g固體石蠟和0. Ig硬脂酸鈉轉化成透明熔體。在56-60°C下加入 15. Og泮托拉唑鈉倍半水合物并均勻懸浮。將該懸浮液在60°C于熔融態(tài)下造粒，形成的液 滴在冷卻區(qū)內固化。實施例1-39中得到的制劑的粒子大小在50-700 μ m范圍。通過例如改變加工條 件，有可能得到更大的顆粒。劑型的制備實施例A將134. 7g甘露醇、30g Kol lidon 30和20g黃原膠干燥混合。將該混合物在 流化床成粒機內用水成粒，得到粒子大小為0. 8-1. 5mm的顆粒并與實施例1中得到的制劑 (125g)混合。將這樣得到的混合物裝入袋(囊)中，或者按照熟練技術人已知的方式，在需 要時與其它的片形賦形劑一起，壓制成片劑。實施例B將數(shù)量相當于22. 6mg泮托拉唑鎂的實施例2中得到的制劑與500mg乳糖和IOOmg 黃原膠混合。然后根據(jù)個人的味覺，將該混合物與矯味物質(甜味劑，香料)混合，并裝入 袋(囊)中?？诜玫膽腋┩ㄟ^將袋中內容物在攪拌于溶于一杯水中得到。實施例C將數(shù)量相當于45. 2mg泮托拉唑鈉倍半水合物的實施例3的制劑與適量的乳糖混 合。將此混合物與檸檬酸/碳酸鈉混合物混合。加入合適的潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸 鈉)和一種或多種合適的矯味物質后，將形成的混合物直接(不進一步粒化)壓制成泡騰 片劑。口服用的懸浮劑通過將藥片溶入一杯水中得到。實施例D將數(shù)量相當于45. 2mg泮托拉唑鈉倍半水合物的實施例4的制劑與乳糖混合以改 善其流動性質。將該混合物與合適的其它活性組分(例如常用劑型的阿莫西林或NSAID) 一起裝入尺寸合適的硬明膠膠囊中。實施例E將300mg乳糖加入到數(shù)量相當于30mg蘭索拉唑的實施例6的制劑中，將該二組分 與檸檬酸和碳酸鈉混合，加入合適的潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)和合適的矯味物質后， 壓制成片。實施例F將450g蔗糖和300mg黃原膠加到數(shù)量相當于30mg雷貝拉唑的實施例7制劑中。 將各組分混合，加入遮味香料。將顆粒裝入囊中。藥囊中的內容物可放入一杯水中，攪拌后 即可服用。實施例G將60g實施例8的制劑與140g甘露醇、30g Kollidon 30和20g黃原膠干混。將 該混合物在流化床成粒機中用水成粒，得到粒子大小為0. 8-1. 5mm的顆粒。將這樣得到的 混合物裝入袋(藥囊)中。實施例H
將140g甘露醇、30g Kollidon 30和20g黃原膠干混，然后在流化床造粒機中用 水造粒。將形成的顆粒過篩，取0. 8-1. 5mm的篩分與6. 98g實施例18的制劑混合并裝入袋 (藥囊)中。實施例I將5g實施例17的制劑與50g乳糖及8g黃原膠混合，向混合物中加甜味劑和香料， 裝入袋(藥囊)中。將袋攪入一杯水中得到配好備用的懸浮劑。實施例.T將12. 5mg實施例19的制劑與適量的乳糖混合。將此混合物與碳酸鈉和檸檬酸的 混合物混合。加入合適的潤滑劑(例如硬脂酰富馬酸鈉)和矯味物質及甜味劑后，將這樣 得到的混合物直接壓制成泡騰片劑。將藥片放入一杯水中，溶解后得到配好備用的懸浮劑。實施例K將IOOmg實施例20的制劑與1. 9g乳糖混合并裝入10個明膠膠囊中。實施例L將500mg實施例21的制劑與15g甘露醇和4g Kollidon用水成粒。將足夠100 個單劑量的這些顆粒裝入膠囊中。實施例M將Ig實施例26制劑與0. 2g黃原膠、0. Ig糖精鈉、1. 5g甘露醇和0. 3g干燥的桔 子香料混合，裝入藥囊中。在攪入IOOml水中后得到配好備用的懸浮劑。實施例N將200mg 實施例 27 的制劑與 670mg Destab 95SE、2270mgPearlitol 300DC 和 50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在自由下落式混合器中混合。然后經(jīng)由篩網(wǎng)加入IOmg硬脂酸鎂。 將此混合物在壓片劑中壓片。實施例0將40mg 實施例 30 制劑與 500mg MagGran cc、200mg Karion 和 70mg 交聯(lián)聚乙烯 吡咯烷酮在自由下落式混合器中混合。經(jīng)篩網(wǎng)加入12mg硬脂酸鎂，隨后再次短暫混合。將 這樣得到的混合物在壓片機中壓片。實施例P1.實施例22的制劑12. 500mg2.乳糖-1-水合物172. 125mg3.玉米淀粉45. OOOmg4. Polyvidon 2512.500mg5.不溶性聚維酮12. 500mg6.香料2. 500mg7.天冬甜素0. 375mg8.檸檬酸2. 500mg9.硬脂酸鎂2. 500mg總計262. 500mg皿將2和3用4的溶液成粒。將顆粒干燥并過篩。使用自由下落式混合器與 5混合，然后摻入6、7和8。用自由下落式混合器與1混合，最后與9短暫混合。將這樣得到的混合物在壓片機中壓片。實施例Q1.實施例23的制劑25. OOOmg2. Cel lactose 229. 625mg3.羧甲基淀粉鈉12. 500mg4.香料2. 500mg5.天冬甜素0. 375mg6.檸檬酸2.500mg7.硬脂酸鎂2. 500mg總計275. OOOmgM^ 將2和3混合，摻入4、5和6。用自由下落式混合器與1混合，最后短暫地 與9混合。將這樣得到的混合物在壓片機中壓片。實施例R1.實施例22的制劑12. 500mg2.乳糖-I-水合物49. 660mg3.玉米淀粉13. 390mg4. Polyvidon K 901. 300mg5.甘露醇32. 240mg6.不溶性 PVP12. 890mg7.香料0. 330mg8.硬脂酸鎂1. 650mg總計123. 960mg藍隆將2和3用4的溶液成粒。將顆粒干燥并過篩。使用自由下落式混合器與 1、5、6和7混合，然后用自由下落式混合器與8短暫混合。將這樣得到的混合物在壓片機中 壓片。實施例S1.實施例22的制劑12. 500mg2.乳糖-I-水合物70. 300mg3. 土豆淀粉19. 480mg4.玉米淀粉2. 370mg5.羧甲基淀粉鈉1.900mg6.香料0. 330mg7.硬脂酸鎂0. 950mg總計105. 930mg藍隆將2和3用4的溶液成粒。將顆粒干燥并過篩。使用自由下落式混合器與 1、5和6混合，然后用自由下落式混合器與7短暫混合。將這樣得到的混合物在壓片機中壓 片。
權利要求
藥物口服劑型，所述劑型選自快速崩解片劑、溶液劑或懸浮劑，所述劑型包含一種或多種藥物賦形劑與制劑，其中在所述制劑中，選自PDE抑制劑的活性組分基本上均勻地分散或溶解在賦形劑基質中，所述賦形劑基質由一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的賦形劑組成，并且其中所述制劑為微球形式。
2.權利要求1的藥物口服劑型，其中所述PDE抑制劑選自N-(3，5-二氯吡 啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(INN 羅氟司特)，羅氟司特的N-氧 化物、羅氟司特或其N-氧化物的藥理上合適的鹽或普馬芬群。
3.權利要求2的藥物口服劑型，其中所述PDE抑制劑是羅氟司特或普馬芬群。
4.權利要求1的藥物口服劑型，其中所述劑型為快速崩解片劑形式，其中所述賦形劑 是造成所述片劑快速崩解的賦形劑。
5.權利要求4的片劑，其中還存在選自潤滑劑、香料、矯味物質和表面活性物質的一種 或多種賦形劑。
6.權利要求1的藥物口服劑型，其中所述劑型為懸浮劑或溶液劑。
7.權利要求6的藥物口服劑型，其中所述劑型包含一種增稠劑或者兩種或多種增稠劑 的混合物。
8.權利要求1的藥物口服劑型，其中所述賦形劑基質由至少一種固體石蠟與一種或多 種選自脂肪醇、甘油三酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的賦形劑組成。
9.權利要求1的藥物口服劑型，其中在所述制劑中存在一種或多種選自聚合物和甾醇 的其他藥物賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物技術領域，描述了一種用于活性組分的新穎方便的制劑。這種新穎制劑適合制備多種藥物劑型。在該新制劑中，活性組分基本上均勻地分散在由選自脂肪醇、甘油三酯、偏甘油酯和脂肪酸酯的一種或多種賦形劑組成的賦形劑基質中。
文檔編號A61K47/10GK101810592SQ20101014922
公開日2010年8月25日 申請日期2001年12月6日 優(yōu)先權日2000年12月7日
發(fā)明者H·奈伊, R·林德, R·迪特里希 申請人:尼科梅德有限責任公司