專利名稱：薄荷素油在制備治療膽汁淤積性肝病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及薄荷素油的用途，特別是涉及薄荷素油在制備治療膽汁淤積性肝病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
膽汁淤積性肝病主要由膽汁分泌或排泄障礙所致，可由肝細(xì)胞或膽管上皮的膽汁分泌障礙或膽汁流的阻斷所致。但無論何種原因引起的膽汁淤積均可導(dǎo)致膽汁酸等毒性物質(zhì)的潴留，引起肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積性肝病。膽汁淤積性肝病包括原發(fā)性膽汁性肝硬化， 原發(fā)性硬化性膽管炎，藥物所致的膽汁淤積，妊娠性肝內(nèi)膽汁淤積，嬰兒慢性肝內(nèi)膽汁淤積，纖維淤膽性肝炎等多種疾病[陸倫根、曾民德主編，膽汁淤積性肝病，人民衛(wèi)生出版社， 2007 :162-163]，在臨床上常表現(xiàn)為黃疸，瘙癢，尿色深，疲勞，骨病，黃斑瘤，血清膽紅素、膽汁酸、堿性磷酸酶、5-核苷酸酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST升高，肝細(xì)胞損傷，膽道梗阻或封閉等。該類疾病有較高的發(fā)病率。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)[俞華芳，膽汁淤積性肝病并發(fā)骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展，國(guó)外醫(yī)學(xué)·消化系統(tǒng)分冊(cè)，2003，23 (6) :349-351]，全球膽汁淤積性肝病總發(fā)病率約900/百萬(wàn)，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)發(fā)病率約200/百萬(wàn)，藥物誘導(dǎo)性膽汁淤積發(fā)病率約170/百萬(wàn)，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(AIH)發(fā)病率約為140/百萬(wàn)。近年來，國(guó)內(nèi)不完全調(diào)查顯示，我國(guó)膽汁淤積性肝病報(bào)道也逐漸增多，1994-2002年有3萬(wàn)多例患者，2002-2008 年猛增長(zhǎng)至9萬(wàn)多例。特別是近期研究顯示[李海霞，肝病對(duì)膽囊疾病影響的探討(附131 例分析)，中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2008，12 (11) :1436-1437 ；孫海濤等，“肝病及膽”臨床分析，吉林中醫(yī)學(xué)，2008，觀(3) :182]，膽囊結(jié)石和膽囊息肉囊腫是誘發(fā)膽汁淤積肝病的重要因素， 此外酒精肝、黃疸、內(nèi)毒素血癥以及代謝綜合癥也與膽汁淤積肝病發(fā)病有關(guān)，該病對(duì)人類健康已構(gòu)成嚴(yán)重威脅，并且隨著社會(huì)壓力的增加，各種誘因致使膽汁淤積性肝病的發(fā)病率會(huì)持續(xù)增加。因此，膽汁淤積性肝病的治療將成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。目前針對(duì)膽汁淤積性肝病的治療藥物非常有限，較為有效的藥物主要為熊去氧膽酸，但其療程較長(zhǎng)，在臨床應(yīng)用中，熊去氧膽酸也表現(xiàn)出一些不良反應(yīng)，如腹瀉、瘙癢、結(jié)石鈣化等，少數(shù)研究現(xiàn)實(shí)具有毒性。而其它藥物盡管在臨床應(yīng)用多年，但是均無肯定的療效， 如抗組胺藥苯海拉明，非那根及阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮僅能治療疾病引起的瘙癢癥狀，依替磷酸鹽僅能改善膽汁淤積、骨質(zhì)疏松，S-腺苷蛋氨酸對(duì)慢性膽汁淤積性肝病是對(duì)癥和暫時(shí)的[陸倫根，膽汁淤積性肝病的合理用藥，實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2007,11 (3) :1-3] 0因此， 研究和開發(fā)治療膽汁淤積性肝病的藥物是非常重要的。薄荷廣泛分布于我國(guó)各地，如云南、江蘇、浙江、江西等都有出產(chǎn)。中國(guó)是薄荷油、 薄荷腦的主要輸出國(guó)之一。薄荷素油(Oleum Menthae Dementholatum)是薄荷中的主要化學(xué)成分，是一種傳統(tǒng)的中藥，具有清涼止癢、抗炎鎮(zhèn)痛、祛痰、利膽、溶石排石等藥效[劉紅杰等，薄荷油研究進(jìn)展，山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)2006,30(6) :502-505]，臨床上主要用來治療慢性膽囊炎[韓捷等，膽舒膠囊治療慢性膽囊炎25例臨床觀察，中成藥，2007，四(1)
3附8-9]、膽結(jié)石[黃欣等，膽舒膠囊治療膽石癥的療效觀察，中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2005，8(1) 55-56]、慢性結(jié)石性膽囊炎、腸易激綜合癥[閆峻等，薄荷油治療腸易激綜合癥的藥理和臨床研究，國(guó)外醫(yī)藥·植物藥分冊(cè)，2006，21 O) :50-62]、產(chǎn)后腹脹[張文，薄荷油濕布熱敷治療產(chǎn)后腹脹，J. huaihua Med.，2001，19(3) :264-265]、老年術(shù)后腸功能恢復(fù)[江桂林，薄荷油濕熱敷對(duì)老年術(shù)后腸功能恢復(fù)的臨床觀察，實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志(護(hù)理版)，2006,2 ) 42-43]、膽源性消化不良[黃寧新，膽舒治療膽源性消化不良臨床意義的探討，中國(guó)基層醫(yī)藥，2005，12(8) 1099]等病癥，但是將薄荷素油用于制備治療膽汁淤積性肝病的藥物中的用途，至今未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面提供了薄荷素油在制備治療膽汁淤積性肝病的藥物中的用途。本發(fā)明再一方面提供了薄荷素油在制備治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物中的用途。本發(fā)明另一方面提供了薄荷素油在制備治療由藥物性膽汁淤積性肝病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了薄荷素油在制備治療由化學(xué)性膽汁淤型肝病的藥物中的用途。本發(fā)明又一方面還提供了薄荷素油在制備治療由體內(nèi)雌激素過高引起的膽汁淤積性肝病的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、由乙炔雌二醇引起的膽汁淤積性肝病。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于薄荷素油在制備治療膽汁淤積性肝病的應(yīng)用，將為膽汁淤積性肝病的患者提供了一種新的用藥選擇，同時(shí)更能充分利用廉價(jià)易得的薄荷素油。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例一薄荷素油對(duì)ANIT誘導(dǎo)的大鼠膽汁淤積性肝病的治療作用動(dòng)物SD大鼠，SPF級(jí)，6 8周齡，體重180 250g，雄性；合格證號(hào)均為 SCXK (川)2008-24，由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供。藥品與試劑薄荷素油，淡黃色油狀液體，南通薄荷廠有限公司，批號(hào)20090414，薄荷酮含量 19. 4%，薄荷腦含量37. 2%，成人以60kg計(jì)臨床日用量2. 7g/60kg,即0. 045g/kg。實(shí)驗(yàn)時(shí)將薄荷素油設(shè)為高、中、低三個(gè)劑量組大鼠高、中、低劑量組的給藥劑量分別為人用量的14、7、3. 5倍，實(shí)際給藥量為630mg/kg、315mg/kg、157. 5mg/kg,給藥容積為 10ml/kg · d。熊去氧膽酸膠囊，Dr. falk Pharma GmbH公司，批號(hào)090U683L，規(guī)格250mg。成人以60kg計(jì)臨床日用量60mg/60kg，即10mg/kg。本研究大鼠給藥劑量為人用量的7倍，實(shí)際給藥量為70mg/kg，給藥容積為10ml/kg · d。a-萘異硫氰酸酯(ANIT)，sigma 公司，貨號(hào)N4525，批號(hào)=551-06-4 ；TBA (血清總膽汁酸)測(cè)定試劑盒，德國(guó)HUMAN公司，批號(hào)HlOlA ；
TBIL(總膽紅素)試劑盒、DBIL(直接膽紅素)試劑盒、AST (天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)試劑盒和ALT(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)試劑盒，均為北京北化康泰臨床試劑有限公司生產(chǎn)，批號(hào):20090522o主要儀器Spectra Max M5 全功能微孔板檢測(cè)儀，USA Molecular Devices 公司；電熱恒溫培養(yǎng)箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；Anke TDL-40B離心機(jī)，上海安亨科學(xué)儀器有限公司。實(shí)驗(yàn)方法[徐小微、李蘭娟、呂芳芳等，熊去氧膽酸治療大鼠肝內(nèi)淤膽的實(shí)驗(yàn)研究，中華肝病學(xué)雜志，2003,11 ) =244-245]SD大鼠，SPF級(jí)，體重180 250g，雄性。除正常組外，各組大鼠灌胃3%的ANIT 香油溶液，首劑量為150mg/kg，24h后再給予50mg/kg，造模4 后各鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、熊去氧膽酸組、薄荷素油高、中、低劑量組，每組12只，另取12只作為正常對(duì)照組。各組按10mL/kg灌胃連續(xù)給藥5天，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組給予等容積蒸餾水，末次給藥前大鼠禁食16h后，每組取6只股動(dòng)脈采血，37°C保溫30min，3000轉(zhuǎn)/min離心lOmin，分離血清，測(cè)定血清生化指標(biāo)中TBA、TBIL、DBIL、ALT、AST含量。每組余下6只給藥Ih后以烏來糖 lg/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，打開腹腔，在十二指腸降部腸系膜中找到膽管，做膽汁分流術(shù)，收集池膽汁量，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1薄荷素油對(duì)ANIT誘導(dǎo)膽汁淤積性肝病大鼠膽汁流量、流速的影響(Γ ± s )
組別劑量數(shù)量膽汁流量膽汁流速(mg/kg)(η)(mL)(mL/h)正常對(duì)照62.20 士 0.180.73±0.060模型對(duì)照51.40 士 0·14δδ0.47±0.047δδ熊去氧膽酸7062.02±0.075**0.67±0.025**薄荷素油(高)63062.13 士 0.28**0.71±0.093**薄荷素油(中)31561.97±0.27**0.66±0.091**薄荷素油(低)157.561.67±0.18*0.56±0.058*模型對(duì)照與正常對(duì)照相比:ΔΔΡ < 0. 01 ；治療組與模型對(duì)照相比:*Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01 ；表1結(jié)果顯示薄荷素油在630mg/kg、315mg/kg和157. 5mg/kg劑量下能明顯增加大鼠ANIT誘導(dǎo)性膽汁淤積性肝病的膽汁流量和膽汁流速(P < 0. 01 0. 05)。表2薄荷素油對(duì)ANIT誘導(dǎo)膽汁淤積性肝病大鼠血清TBIL、DBIL、TBA的影響 (O
權(quán)利要求
1.薄荷素油在制備治療膽汁淤積性肝病的藥物中用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的膽汁淤積性肝病為原發(fā)性膽汁性肝硬化。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的膽汁淤積性肝病為藥物性膽汁淤積性肝病。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的膽汁淤積性肝病為化學(xué)性膽汁淤積性肝病。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的膽汁淤積性肝病是由體內(nèi)雌激素過高引起的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述的膽汁淤積性肝病為妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于所述的膽汁淤積性肝病是由乙炔雌二醇引起的。
全文摘要
本發(fā)明公開了薄荷素油在制備治療膽汁淤積性肝病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P1/16GK102210742SQ20101014296
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月9日
發(fā)明者孟保華, 羅弟祥, 高小平 申請(qǐng)人:四川濟(jì)生堂制藥有限公司