專(zhuān)利名稱(chēng)：甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備局部用藥物中的用途，具體涉及甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛門(mén)直腸或肛周的階段性回腸炎的局部用藥物中的用途。除非上下文中指明，下文中的術(shù)語(yǔ)“甲硝噠唑”包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。
背景技術(shù)：
甲硝噠唑(或“甲硝羥乙唑”)是一種合成的、抗細(xì)菌和抗原生動(dòng)物的抗生素，分子式為2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。該抗生素已經(jīng)以其口服劑型或靜脈注射劑型使用多年，用來(lái)治療結(jié)腸、直腸、肛管和肛周區(qū)的炎性病癥?？诜紫鯂}唑傳統(tǒng)上用于治療炎性腸病(包括階段性回腸炎(Crohn’ s disease)和潰瘍性結(jié)腸炎)、直腸結(jié)腸炎或放射性直腸炎。另外，其口服劑型還用于治療肛周區(qū)或肛管的炎性病癥，如肛裂、瘺、膿腫、潰瘍或術(shù)后傷。甲硝噠唑還以靜脈注射劑型使用，治療由幾種結(jié)腸和直腸炎性病癥所致的系統(tǒng)性膿毒病。
甲硝噠唑不僅具有抗細(xì)菌的特性，還具有抗炎特性，這一點(diǎn)不太為人所知。該藥物由于其抗炎特性用于多種皮膚病的治療。
口服劑型和靜脈注射劑型的甲硝噠唑經(jīng)常伴隨許多嚴(yán)重的副作用。這些副作用包括胃腸道(GI)癥狀，如眩暈、嘔吐、口中有金屬味或口腔炎癥。可發(fā)生嚴(yán)重的神經(jīng)副作用， 通常表現(xiàn)為四肢麻木或刺痛。這些神經(jīng)副作用可以導(dǎo)致衰弱，經(jīng)常是不可逆的，致使必須停用甲硝噠唑。還常見(jiàn)嚴(yán)重的血液、心血管或腎臟并發(fā)癥，能夠威脅生命。另外，口服或靜脈注射甲硝噠唑的治療導(dǎo)致機(jī)會(huì)性微生物如念珠菌的過(guò)度生長(zhǎng)。而且，口服的甲硝噠唑以有害的方式和其他藥物如口服的抗凝血?jiǎng)?如華法林鈉)相互作用，從而導(dǎo)致潛在的致命性出血。
局部用甲硝噠唑以前用于多種皮膚病(如紅斑痤瘡)，或作為局部的陰道用制劑用來(lái)治療陰道感染(如滴蟲(chóng)病)。這些制劑包含在含有醇的介質(zhì)中，其用在肛周區(qū)域或肛管中時(shí)會(huì)導(dǎo)致刺痛和灼燒感。就本發(fā)明人所知，尚沒(méi)有公開(kāi)將甲硝噠唑直接應(yīng)用到直腸或遠(yuǎn)端結(jié)腸中(例如栓劑、泡沫或灌腸劑)來(lái)治療炎癥，也不能在商業(yè)上獲得這種甲硝噠唑制劑。
因此，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的一個(gè)目的是施用甲硝噠唑以治療遠(yuǎn)端胃腸道的某些病癥，同時(shí)避免不必要的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種局部用組合物，其包括在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少為約5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。甲硝噠唑的濃度優(yōu)選在約5wt % -約50wt %之間，更優(yōu)選在約5wt % -約15wt %之間，最優(yōu)選約為IOwt %。 所述的濃度基于組合物的總重量。
賦形劑優(yōu)選為有機(jī)賦形劑，通常包括至少一種烴化合物。優(yōu)選的是，所述的賦形劑包括至少兩種半固態(tài)飽和烴化合物的混合物。適當(dāng)賦形劑的一個(gè)例子是白凡士林(USP)，還稱(chēng)作白軟石蠟(BP)。其他合適的賦形劑包括氧化鋅、Vaseline , Aquaphor (礦物油、凡士林、白蠟和羊毛脂的組合)、羊毛脂或基于凡士林的載體。
所述的組合物可以基本由甲硝噠唑和賦形劑組成。但是，也可以往組合物中加入治療量的至少一種其他藥劑，以增強(qiáng)其效果。可以加入的其他藥劑包括類(lèi)固醇，如氫化可的松或其藥學(xué)上可接受的衍生物；鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選為酰胺或酯，如丙嗎卡因或苯佐卡因；抗微生物藥(抗菌或抗病毒)，如環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、紅霉素、四環(huán)素、氯潔霉素或強(qiáng)力霉素；促進(jìn)皮膚完整性或抑制皮膚損傷的物質(zhì)，如維生素E、蘆薈、氧化鋅或其他隔離膏；抗炎藥，如非留體類(lèi)抗炎藥，選自氨基水楊酸、布洛芬、舒林酸、吡羅昔康或雙氟尼酸；和止瀉藥，如鉍鹽。其他或補(bǔ)充的抗生素或抗病毒藥物會(huì)增加甲硝噠唑的抗菌活性譜(革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性需氧菌或厭氧菌，抗病毒)。
局部用組合物優(yōu)選是適于直接應(yīng)用到結(jié)腸、肛門(mén)直腸、肛周區(qū)或肛管的劑型。適當(dāng)?shù)膭┬桶ü嗄c劑、栓劑、軟膏、洗液、凝膠、泡沫或乳膏，優(yōu)選的劑型包括軟膏或灌腸劑。軟膏、洗液、凝膠或乳膏形式可用來(lái)治療侵染肛周區(qū)和肛門(mén)直腸的病癥，包括肛周階段性回腸炎和痔切除術(shù)后引發(fā)的病癥。栓劑、泡沫或灌腸劑形式可以用來(lái)治療侵染結(jié)腸或直腸的病癥，包括炎性腸病(階段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎)、放射性直腸炎、先天性直腸結(jié)腸炎或外科建立的回腸J-囊中的術(shù)后囊炎。用于灌腸劑配方的合適賦形劑的例子包括但不局限于氯化鈉和甲基纖維素；丙二醇和2%甲基纖維素凝膠；甘油，2%甲基纖維素凝膠(保留灌腸)；base C，甘油，綠皂；硅膠(微粉化的)，2%甲基纖維素凝膠；2%甲基纖維素凝膠和純化水；氯化鈉，純化水，氫氧化鈉；黃原膠，純化水，2%甲基纖維素凝膠；聚羰乙烯，黃原膠；甲基纖維素1%，polsorbate。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種局部用組合物，其在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中包括濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，用于治療人體或動(dòng)物體。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所述的組合物不僅可用于治療結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸和肛周區(qū)的病癥，該組合物還可通過(guò)緩解疼痛、減輕炎癥和腫脹、促進(jìn)傷口愈合及逆轉(zhuǎn)組織硬化和肉芽形成來(lái)幫助患者在遠(yuǎn)端胃腸道手術(shù)之后的恢復(fù)。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)緩解結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)病癥所致疼痛的局部用藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)緩解結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后疼痛的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)減輕結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后炎癥的局部用藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)促進(jìn)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后愈合的局部用藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第七方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)減輕結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后腫脹的局部用藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的第八方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)逆轉(zhuǎn)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后組織硬化和肉芽形成的局部用藥物中的用途。
在外科手術(shù)是肛門(mén)直腸手術(shù)時(shí)，局部用組合物尤其有效。局部用組合物有助于恢復(fù)的手術(shù)包括痔切除術(shù)、瘺管切除術(shù)、肛裂切除術(shù)(fissurectomy)、括約肌切開(kāi)術(shù)、括約肌成形術(shù)或膿腫的切開(kāi)和排膿。本發(fā)明在痔切除術(shù)后有特效。
根據(jù)本發(fā)明的第九方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)病癥的局部用藥物中的用途。可治療的病癥包括炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、肛周階段性回腸炎、放射性直腸炎、先天性直腸結(jié)腸炎或囊炎。
根據(jù)本發(fā)明的第十方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛門(mén)直腸或肛周潰瘍或皮膚缺陷的局部用藥物中的用途。所述的潰瘍可以是感染性或炎性潰瘍，可以是HIV或輻射導(dǎo)致的潰瘍。所述的潰瘍可以是慢性腹瀉或肛門(mén)直腸失禁所致的糜爛性潰瘍。所述的潰瘍可以和炎性腸病相關(guān)。
根據(jù)本發(fā)明的第十一方面，提供了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛周感染性或炎性病程的局部用藥物中的用途。這類(lèi)病程包括肛周膿腫、肛門(mén)裂傷 (fissure in ano)、化月農(nóng)性汗腺炎(hindradenitis)、潛毛性囊月中(pilonidal abscess)或藏毛竇(pilonidal sinus)。
所述的藥物可以具有第一方面中局部用組合物的任意適當(dāng)組合的或所有的特征。
本發(fā)明還包括使用本發(fā)明第一方面的局部用組合物治療上述病癥和指征的方法。 每次應(yīng)用的甲硝噠唑的劑量?jī)?yōu)選在約125mg-約1250mg之間，更優(yōu)選在約125mg-約375mg 之間，最優(yōu)選約為250mg。最優(yōu)選的劑量基于一次涂用2. 5cm3的IOwt%甲硝噠唑軟膏。所述的組合物通常每天涂用2-4次，優(yōu)選每天3次。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的局部用組合物包括在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為 5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中甲硝噠唑的濃度在約5wt% -約50wt% 之間，優(yōu)選在約5wt % -約15wt %之間，更優(yōu)選約為IOwt %。所述賦形劑是有機(jī)賦形劑，其包括至少一種烴化合物或至少兩種半固態(tài)飽和烴化合物的混合物，優(yōu)選包括白凡士林(USP)。
本發(fā)明的局部用組合物還包括治療有效量的至少一種類(lèi)固醇，所述類(lèi)固醇是氫化可的松或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明的局部用組合物還包括治療有效量的至少一種鎮(zhèn)痛藥，所述至少一種鎮(zhèn)痛藥是酰胺或酯，優(yōu)選其選自丙嗎卡因或苯佐卡因。
本發(fā)明的局部用組合物還包括治療有效量的至少一種抗微生物藥，所述至少一種抗微生物藥是選自環(huán)丙沙星、阿莫西林-克拉維酸、紅霉素、四環(huán)素、氯潔霉素或強(qiáng)力霉素的抗生素。
本發(fā)明的局部用組合物還包括治療有效量的、促進(jìn)皮膚完整性或抑制皮膚損傷的至少一種物質(zhì)，所述物質(zhì)選自維生素E、蘆薈、氧化鋅或其他隔離膏。
本發(fā)明的局部用組合物還包括治療有效量的至少一種抗炎藥，所述抗炎藥是非甾體類(lèi)抗炎藥，其選自氨基水楊酸、布洛芬、舒林酸、吡羅昔康或雙氟尼酸。
本發(fā)明的局部用組合物還包括治療有效量的至少一種止瀉化合物，所述止瀉化合物是鉍鹽。
本發(fā)明的局部用組合物為適于直接應(yīng)用到結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸、肛周區(qū)或肛管的劑型，例如灌腸劑、栓劑、軟膏、洗液、凝膠、泡沫或乳膏形式，優(yōu)選軟膏形式或灌腸劑形式。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物包括在白凡士林(USP)中濃度約為 10wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，優(yōu)選基本由白凡士林(USP)中濃度約為 IOwt %的甲硝噠唑組成。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用組合物包括在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，用來(lái)治療人體或動(dòng)物體。
本發(fā)明提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)緩解結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)病癥所致疼痛，或外科手術(shù)后疼痛，或外科手術(shù)后炎癥的局部用藥物中的用途。
本發(fā)明還提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)促進(jìn)結(jié)腸、直腸、 肛門(mén)直腸或肛周區(qū)的外科手術(shù)后愈合的局部用藥物中的用途。
本發(fā)明還提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)減輕結(jié)腸、直腸、 肛門(mén)直腸或肛周區(qū)的外科手術(shù)后腫脹的局部用藥物中的用途。
本發(fā)明還提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)逆轉(zhuǎn)結(jié)腸、直腸、 肛門(mén)直腸或肛周區(qū)的外科手術(shù)后組織硬化和肉芽形成的局部用藥物中的用途。
所述外科手術(shù)可以是肛門(mén)直腸手術(shù)，或者選自痔切除術(shù)、瘺管切除術(shù)、肛裂切除術(shù)、括約肌切開(kāi)術(shù)、括約肌成形術(shù)或膿腫的切開(kāi)和排膿，優(yōu)選是痔切除術(shù)。
本發(fā)明還提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療結(jié)腸、直腸、 肛門(mén)直腸或肛周區(qū)病癥的局部用藥物中的用途，所述病癥可以選自炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、肛周階段性回腸炎、放射性直腸炎、先天性直腸結(jié)腸炎或囊炎。
本發(fā)明還提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛門(mén)直腸或肛周潰瘍或皮膚缺陷的局部用藥物中的用途，其中所述潰瘍可以是感染性或炎性潰瘍，這種潰瘍可以由HIV或輻射導(dǎo)致，或者可以是慢性腹瀉或肛門(mén)直腸失禁所致的糜爛性潰瘍， 或者可能和炎性腸病相關(guān)。
本發(fā)明還提供甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛周感染性或炎性病程的局部用藥物中的用途，其中所述的病程選自肛周膿腫、肛門(mén)裂傷、化膿性汗腺炎、潛毛性囊腫或藏毛竇。
本發(fā)明還提供緩解人體或動(dòng)物體內(nèi)由結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)病癥所致疼痛的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供緩解人體或動(dòng)物體內(nèi)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后疼痛的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供減輕人體或動(dòng)物體內(nèi)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后炎癥的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供促進(jìn)人體或動(dòng)物體內(nèi)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后愈合的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供減輕人體或動(dòng)物體內(nèi)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后腫脹的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供逆轉(zhuǎn)人體或動(dòng)物體內(nèi)結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)外科手術(shù)后組織硬化和肉芽形成的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
所述外科手術(shù)選自痔切除術(shù)、瘺管切除術(shù)、肛裂切除術(shù)、括約肌切開(kāi)術(shù)、括約肌成形術(shù)或膿腫的切開(kāi)和排膿。
本發(fā)明還提供治療結(jié)腸、直腸、肛門(mén)直腸或肛周區(qū)病癥的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物，其中所述病癥選自炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、肛周階段性回腸炎、放射性直腸炎、先天性直腸結(jié)腸炎或囊炎。
本發(fā)明還提供治療肛門(mén)直腸或肛周區(qū)潰瘍的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少為 5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
本發(fā)明還提供治療肛周區(qū)感染性或炎性病程的方法，包括將局部用組合物直接應(yīng)用到感染區(qū)域，所述的局部用組合物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中濃度至少約為 5wt%的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
在上述方法中，每次應(yīng)用的甲硝噠唑劑量在約125mg_約1250mg之間，優(yōu)選在約 125mg-約375mg之間，更優(yōu)選約為250mg。所述組合物每天應(yīng)用2_4次，優(yōu)選3次。
不拘泥于任意特定的理論，本發(fā)明人認(rèn)為通過(guò)直接應(yīng)用到發(fā)病或感染區(qū)域來(lái)使用局部用劑型的甲硝噠唑?qū)е轮饕蔷植康男Ч?。觀察到了最小的全身性吸收，因此全身性的副作用得到了有效消除。并且，還可以將更大劑量的甲硝噠唑直接應(yīng)用到發(fā)病或感染區(qū)域，從而提高藥物的效果。
可以使用凝膠、乳膏、軟膏、洗液、泡沫或栓劑形式的含甲硝噠唑組合物來(lái)治療肛門(mén)直腸下部的病癥，如肛周階段性回腸炎、術(shù)后切口、潰瘍、膿腫、肛裂或瘺。并且，甲硝噠唑還可以灌腸劑形式來(lái)治療更近端直腸和結(jié)腸的病癥，如炎性腸病、放射性直腸炎、先天性直腸結(jié)腸炎或外科建立的回腸J囊中的術(shù)后囊炎。
下面僅通過(guò)舉例的方式說(shuō)明本發(fā)明，并不限制權(quán)利要求書(shū)所限定的發(fā)明范圍。
實(shí)施例1-生產(chǎn)組合物的方法 IOOg甲硝噠唑粉末(USP)和900g白凡士林(USP)混合，混合物通過(guò)稱(chēng)作“軟膏磨” 的混合器，產(chǎn)生具有“絨毛狀”質(zhì)感的IOwt %甲硝噠唑組合物。
實(shí)施例2-痔切除術(shù)后 研究了具有明顯外痔、帶有或不帶有肛門(mén)裂傷的、患有3或4級(jí)痔癥的20位患者。 排除神經(jīng)缺陷、慢性疼痛綜合征的存在和近期服有麻醉性鎮(zhèn)痛藥的患者。在參與研究之前， 所有的患者都知會(huì)同意?；颊咴谌砺樽淼那闆r下、以中間呈V形彎曲的體位接受四分之三閉合的Harmonic Scalpel痔切除術(shù)。所有的手術(shù)都由相同的外科醫(yī)生操作(DNA)。在需要肛裂切除術(shù)和括約肌切開(kāi)術(shù)的患者中，使用Harmonic Scalpel的平葉片來(lái)燒灼肛裂，進(jìn)行左側(cè)內(nèi)括約肌切開(kāi)術(shù)，延伸至肛裂的最近端區(qū)域。
在進(jìn)行手術(shù)之前將患者隨機(jī)分成兩組。隨機(jī)分組以單盲方式進(jìn)行，通過(guò)擲幣確定。 從配藥房(compounding pharmacy)得到根據(jù)實(shí)施例1在惰性載體(凡士林)中含10wt%甲硝噠唑的相同管和只含有惰性載體(凡士林)的管。研究對(duì)象患者在坐浴或溫泡后，在手術(shù)部位上每天涂用三次約2. 5cm3 10wt%甲硝噠唑。對(duì)照患者在坐浴或溫泡后涂用等量的惰性載體，每天三次。所有的患者都提供有標(biāo)準(zhǔn)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥(氫可酮，IOmg po q 4-6hrs prn ；分發(fā)25片)，要求每天服用兩次纖維補(bǔ)充劑(Konsyl)，每天涂一次30cm3礦物油，并維持充足的口服用水。
使用由患者在第1、2、7、14和28天記錄的視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog score, VAS)來(lái)評(píng)價(jià)術(shù)后疼痛。兩組患者對(duì)疼痛程度從O (無(wú)疼痛)至10 (非常嚴(yán)重的疼痛)進(jìn)行分級(jí)。在第1、2、7、14和28天患者還記錄每24小時(shí)需要鎮(zhèn)痛藥的數(shù)目(氫可酮的片數(shù))。 術(shù)后兩周和四周對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，在第四周探視時(shí)收集完成的數(shù)據(jù)單。用Wilcoxin's Rank sum檢驗(yàn)比較每組的平均疼痛評(píng)分。使用雙樣本t-檢驗(yàn)比較每組中需要的麻醉性鎮(zhèn)痛藥的數(shù)目。
在兩周時(shí)拍攝手術(shù)部位的高質(zhì)量彩色數(shù)碼照片，評(píng)價(jià)傷口愈合情況。在研究結(jié)束時(shí)，三個(gè)外科醫(yī)生單獨(dú)對(duì)20個(gè)手術(shù)切口進(jìn)行盲法分級(jí)。切口分為三個(gè)不同的級(jí)別A術(shù)后切口腫脹；B初級(jí)和次級(jí)傷口愈合；和C完全傷口愈合。對(duì)于每個(gè)級(jí)別(A、B和C)，三個(gè)外科醫(yī)生中的每一個(gè)對(duì)20張照片進(jìn)行分級(jí)，計(jì)算每張照片的平均等級(jí)。因此，20張照片對(duì)于 A、B、C級(jí)別都有三個(gè)平均等級(jí)。然后使用Marm-Whitney U檢驗(yàn)比較甲硝噠唑組和對(duì)照組之間A、B和C級(jí)別中的平均等級(jí)。
20位患者參與了研究。10位患者接受10%甲硝噠唑組合物，10位患者接受惰性載體。之后沒(méi)有患者退出。兩組在年齡、性別、痔等級(jí)上相當(dāng)，并和肛門(mén)裂傷相關(guān)。甲硝噠唑組中的三位患者和對(duì)照組中的四位患者都有肛門(mén)裂傷，除了痔切除術(shù)，還進(jìn)行肛裂切除術(shù)和括約肌切開(kāi)術(shù)。
甲硝噠唑組和對(duì)照組的術(shù)前疼痛分值或第1天和第2天的疼痛分值之間沒(méi)有顯著的差異。在第7天和第14天，甲硝噠唑組患者與對(duì)照組相比疼痛顯著較輕(分別是P<0. 01 和P < 0. 05)。在第28天兩組之間沒(méi)有顯著差異。在術(shù)后第1天和第2天，甲硝噠唑組和對(duì)照組對(duì)麻醉性鎮(zhèn)痛藥的需要上沒(méi)有顯著差異。在第7天，與對(duì)照組患者相比，甲硝噠唑組患者需要顯著較少的麻醉性鎮(zhèn)痛藥(P < 0. 05)。在第14天和第28天，兩組之間沒(méi)有顯著差異。
當(dāng)根據(jù)級(jí)別A術(shù)后腫脹(P < 0. 01)和級(jí)別C完全愈合(P < 0. 05)進(jìn)行分級(jí)時(shí)， 甲硝噠唑組中的傷口愈合顯著比對(duì)照組好。當(dāng)根據(jù)級(jí)別B初級(jí)和次級(jí)愈合對(duì)切口進(jìn)行分級(jí)時(shí)，兩組之間沒(méi)有顯著差異(P > 0. 05)。
實(shí)施例3-難愈的肛門(mén)直腸階段性回腸炎 進(jìn)行根據(jù)實(shí)施例1的局部用10wt%甲硝噠唑在治療難愈的肛門(mén)直腸階段性回腸炎中的預(yù)期初步研究。描述了三位患者一位患者在初步檢查中懷疑患有該疾病(患者1)， 兩位非疑似患者，他們?cè)诮邮艹Ｒ?guī)肛門(mén)直腸術(shù)后進(jìn)行診斷。在三位患者體內(nèi)都從組織學(xué)上鑒定到了肉芽腫。
患者1 :36歲，男，癥狀是從前正中線(xiàn)的肛門(mén)裂傷處肛門(mén)直腸出血并排出黏液。懷疑患有肛門(mén)直腸階段性回腸炎。麻醉狀態(tài)下檢查和手術(shù)中大腸鏡顯示外觀正常的結(jié)腸和活檢肉芽組織。未進(jìn)行其他的程序。活檢樣品的組織病理學(xué)證實(shí)了非干酪化肉芽的存在。患者馬上開(kāi)始使用根據(jù)實(shí)施例1的局部用10%甲硝噠唑。
患者2:78歲，男，癥狀是從帶有外痔的下垂內(nèi)痔發(fā)生直腸出血?；颊呓邮艹Ｒ?guī)的鋇灌腸已約有三年?；颊邔?duì)纖維補(bǔ)充劑和流體攝入增加沒(méi)有反應(yīng)，建議進(jìn)行外科痔切除術(shù)。 可屈性乙狀結(jié)腸鏡顯示直腸或遠(yuǎn)端S曲中沒(méi)有階段性回腸炎。
該患者接受用于無(wú)害痔病的四分之三閉合的痔切除術(shù)。痔切除樣本的組織病理學(xué)隨后顯示了非干酪化肉芽的存在。手術(shù)后，患者的切口劇烈疼痛，切口硬化，形成肉芽，并不能愈合?；颊唛_(kāi)始使用根據(jù)實(shí)施例1的局部用10%甲硝噠唑，每天三次，以控制其疼痛，使切口愈合。
患者3 78歲，女，癥狀是直腸出血和肛裂型綜合征。前正中線(xiàn)的肛裂與守衛(wèi)性標(biāo)記(sentinel tag)相關(guān)?；颊哂美w維補(bǔ)充劑和大量液體處理，但是兩周后沒(méi)有反應(yīng)。進(jìn)行了手術(shù)中大腸鏡和麻醉狀態(tài)下的檢查，表現(xiàn)出外觀正常的結(jié)腸和深度前正中線(xiàn)肛裂和左后側(cè)經(jīng)括約肌的瘺。燒灼肛裂，分開(kāi)后側(cè)內(nèi)括約肌，使掛線(xiàn)穿過(guò)剩余的瘺。
所述組織的組織病理學(xué)說(shuō)明了非干酪化肉芽的存在，與肛門(mén)直腸階段性回腸炎相一致。患者經(jīng)受了與手術(shù)部位的硬化、出血和不愈合相關(guān)的術(shù)后過(guò)度疼痛。開(kāi)始使用根據(jù)實(shí)施例1的局部用10wt%甲硝噠唑，以促進(jìn)愈合，控制疼痛。
三位患者的肛門(mén)直腸疼痛都得到了大幅度的緩解，開(kāi)始局部使用甲硝噠唑后三周，顯著消除了術(shù)后硬化和肉芽組織。兩位患者(患者2和3)之前曾口服甲硝噠唑較短的時(shí)間，出現(xiàn)眩暈并未能改善；在開(kāi)始局部使用甲硝噠唑之前停用了該藥物。患者不服用其他的抗生素、抗炎藥或免疫抑制藥。
患者1患有前肛裂。局部使用甲硝噠唑后2周后，患者在疼痛和黏液排出方面顯著改善。三周后，在麻醉狀態(tài)下再次檢查，大幅度地消除了組織腫脹和肉芽組織。另外，初步活檢樣本上觀察到的肉芽也消除了，在局部使用甲硝噠唑三周后所取的第二次活檢樣本上沒(méi)有觀察到肉芽。
局部使用甲硝噠唑治療2周后，患者2表現(xiàn)出大幅度的疼痛緩解，切口愈合顯著改善。四周后，患者的肛門(mén)直腸病消失。
類(lèi)似的，局部用甲硝噠唑治療兩周后，患者3的疼痛大幅度地緩解，切口得以改善。第4周，肉芽組織和硬化得以消除，因此除去掛線(xiàn)。6周時(shí)，切口愈合，沒(méi)有頑固瘺的痕跡，患者沒(méi)有肛門(mén)直腸癥狀。
患者均未出現(xiàn)來(lái)自局部使用甲硝噠唑的副作用。兩位患者(患者2和3)肛周皮膚表現(xiàn)出輕度發(fā)紅和發(fā)亮，但未導(dǎo)致負(fù)面癥狀。
可以理解的是，本發(fā)明并不局限于上文參照優(yōu)選的實(shí)施方案的所描述的細(xì)節(jié)，在不背離權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明實(shí)質(zhì)或范圍的條件下可以進(jìn)行多種修改和變動(dòng)。
權(quán)利要求
1.甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛門(mén)直腸或肛周區(qū)的階段性 回腸炎的局部用藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物包含在藥學(xué)上可接受的非水性賦形劑中含濃 度至少約為5襯％的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的組合物。
3.權(quán)利要求2所述的用途，其中甲硝噠唑的濃度在5wt%-50wt%之間。
4.權(quán)利要求2所述的用途，其中甲硝噠唑的濃度在5wt%-15wt%之間。
5.權(quán)利要求2所述的用途，其中甲硝噠唑的濃度約為10wt%。
6.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述賦形劑是有機(jī)賦形劑。
7.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述賦形劑包含至少一種烴化合物。
8.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述賦形劑包含至少兩種半固態(tài)飽和烴化合物的混合物。
9.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述賦形劑包含白凡士林(USP)。
10.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物還包含治療有效量的至少一種類(lèi)固醇。
11.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物還包含治療有效量的至少一種鎮(zhèn)痛藥。
12.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物還包含治療有效量的至少一種抗微生物藥。
13.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物還包含治療有效量的、促進(jìn)皮膚完整性或 抑制皮膚損傷的至少一種物質(zhì)。
14.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物還包含治療有效量的至少一種抗炎藥。
15.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物還包含治療有效量的至少一種止瀉化合物。
16.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物為適于直接應(yīng)用到肛門(mén)直腸、肛周區(qū)或肛 管的劑型。
17.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物為灌腸劑、栓劑、軟膏、洗液、凝膠、泡沫或乳膏形式。
18.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物為軟膏形式。
19.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述組合物為灌腸劑形式。
20.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物包含在白凡士林(USP)中含濃度約為 10襯％的甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物的組合物。
21.權(quán)利要求20所述的用途，其中所述藥物是基本由白凡士林(USP)中濃度約為 1 Owt %的甲硝噠唑組成的組合物。
22.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物在肛門(mén)直腸手術(shù)后施用。
23.權(quán)利要求22所述的用途，其中所述肛門(mén)直腸手術(shù)選自痔切除術(shù)、瘺管切除術(shù)、肛裂 切除術(shù)、括約肌切開(kāi)術(shù)、括約肌成形術(shù)或膿腫的切開(kāi)和排膿。
24.權(quán)利要求22所述的用途，其中所述肛門(mén)直腸手術(shù)是痔切除術(shù)。
25.權(quán)利要求1所述的用途，其中每次施用的甲硝噠唑劑量在125mg-1250mg之間。
26.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物每天施用2-4次。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了甲硝噠唑或其藥學(xué)上可接受的衍生物在制備用來(lái)治療肛門(mén)直腸或肛周的階段性回腸炎的局部用藥物中的用途。該用途的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是局部施用甲硝噠唑產(chǎn)生主要為局部的效果，因此避免了全身施用所觀察到的副作用。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101843614SQ201010114559
公開(kāi)日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2003年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月26日
發(fā)明者大衛(wèi)·奈杰爾·阿姆斯特朗 申請(qǐng)人:S.L.A.制藥有限公司