專利名稱：成像技術的制作方法
成像技術本發(fā)明涉及用于將組織成像的方法，并且特別地，涉及隔室模型對(但不限于)氧 il^il^lSj^ft (Oxygen-Enhanced Magnetic Resonancelmaging) (OE-MRI)的jSffi。核磁共振(NMR)涉及施加作用于具有分數(shù)自旋量子數(shù)的原子的核并且因而將它 們極化的磁場。在測量過程中，施加給定共振能的射頻脈沖，其反轉(zhuǎn)(flip)核自旋并且擾 動取向分布。然后核以時間依賴的指數(shù)形式返回(馳豫)到初始狀態(tài)，從而產(chǎn)生可以電處 理成可記錄數(shù)據(jù)的信號。當信號被空間地微分并且具有充分水平時，可以將數(shù)據(jù)組織并且 作為圖像顯示在屏幕上。例如，計算由有機組織內(nèi)的水的質(zhì)子產(chǎn)生的信號使得可以構(gòu)造磁 共振圖像(MRI)，從而允許了生物體內(nèi)內(nèi)部器官的直接可視化。NMR因而是診斷、醫(yī)學治療 和外科手術中的有力工具。應當理解，臨床醫(yī)師出于許多原因而希望測試受試者中的組織代謝功能。在幾乎 或完全不知道受試者健康狀況時對患者的最初診斷階段中，代謝功能測試可以提供患者一 般健康狀況的指示。而且，在許多疾病中，病灶可以出現(xiàn)在受試者的組織區(qū)。所述組織區(qū)可 以成為臨床醫(yī)師為了診斷、治療、手術計劃或預后評估目的的興趣焦點。表征所述目的組織 區(qū)的代謝功能可以幫助診斷疾病，指導治療或手術，或幫助臨床醫(yī)師給出疾病進展的預后。 例如，已經(jīng)以一些方式損傷的組織可以表現(xiàn)出變化的代謝功能，或?qū)嶋H上完全無代謝功能。 具體地，腫瘤組織可以表現(xiàn)出增加的或減小的代謝功能。臨床醫(yī)師可以，例如，利用變化的 代謝功能來鑒別或表征受試者中的腫瘤。在一些情形中，增加的代謝功能可以用于提供關 于腫瘤新生長的可能區(qū)域的預后。正電子發(fā)射斷層攝影術(PET)是能夠產(chǎn)生低分辨率圖像的核醫(yī)療學技術，所述圖 像可以用于表征受試者中的組織功能。在PET掃描過程中，將放射性同位素引入至受試者 中并且掃描儀檢測放射性同位素的閃爍。這樣，放射性同位素在受試者體內(nèi)定位并且可以 追蹤其經(jīng)過受試者的途徑。15O是PET成像中常用的造影介質(zhì)。不幸地是，該技術受到生成 的圖像的分辨率和使用放射性同位素的必要性的局限。動態(tài)對比增強MRI (DCE-MRI)在過去已經(jīng)用于表征組織功能。將在通過MRI掃描 生成的圖像中可視的惰性外源造影介質(zhì)引入至受試者血液供應中并掃描受試者。由此生成 的圖像，其顯示造影介質(zhì)經(jīng)過受試者的灌注，可以用于表征組織功能要素，諸如血液經(jīng)過組 織的灌注和還有組織對造影介質(zhì)的滲透性。然而，這些方法不提供關于組織內(nèi)氧遞送或代 謝的直接信息。MRI中使用的另外鑒定但非常見的造影介質(zhì)是170，其非常昂貴并難以獲得。上述成像技術能夠表征受試者中的組織功能。然而，它們的應用受到這樣的事實 的局限，即它們需要使用(通常基于核醫(yī)學的)造影介質(zhì)。將“外源”造影介質(zhì)引入受試者 可以具有嚴重的病理生理后果。例如，存在充分證明的關于將放射性造影介質(zhì)引入受試者 中的風險。由于這些原因，常見的情形是最易受影響的患者不適合于這些成像技術。OE-MRI以前已經(jīng)證明作為用于可視化肺通氣的間接方法。分子氧(任何同位素 的O2，且重要地"iO,其是非放射性的)是順磁性的并因此在溶解于實質(zhì)水(parenchymal water)中時由于其對T1的作用而起到NMR造影劑的作用。(T1對NMR領域中的技術人員 是已知為稱作自旋-晶格馳豫時間，并且是在ζ-方向上的時間常數(shù)，所述ζ-方向采取為與施加的磁場平行)。呼吸100%氧導致肺組織中的溶解氧的濃度增加，從而產(chǎn)生T1的相應 下降，這可以作為在T1-加權圖像中的局部信號強度增加而被檢測。已經(jīng)進行了這樣的研 究，即分析當呼吸100%氧時在肺組織中達到氧飽和所需的時間，和肺組織中氧濃度在呼吸 100%氧結(jié)束后返回到正常所需的時間。這些稱為洗入(wash-in)和洗出(wash-out)時間。OE-MRI已經(jīng)用于分析體內(nèi)許多區(qū)域中的組織功能在腎皮質(zhì)、脾、肝、肌肉中和在 腫瘤中。OE-MRI提供許多超越DCE-MRI，用于MRI的17O和用于PET的15O成像的優(yōu)勢，因 為大氣氧，或160，大量存在并安全使用。lfiO與15O相反，是非離子化的，這使得lfiO更安全使 用。lfiO也比1力或~更便宜和容易獲得。因此，本發(fā)明的目的是克服與現(xiàn)有技術掃描方法(例如，PET, DCE-MRI和OE-MRI 法)相關的問題并提供在健康和患病狀態(tài)下在臨床上重要的關于組織功能和生理學的信 息。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供表征需要所述表征的受試者中的組織功能的方法， 所述方法包括對受試者體內(nèi)限定的體素進行成像技術，其中圖像數(shù)據(jù)在一段時期內(nèi)產(chǎn)生，在所述時期內(nèi)，受試者吸入具有至少兩種不同 分壓的順磁性氣體的氣體，和將隔室模型算法應用于關于所述體素產(chǎn)生的所述圖像數(shù)據(jù)，以提供關于所述體 素內(nèi)組織的代謝功能的信息。所述成像技術可以是本領域技術人員已知的任何合適的成像技術。例如，其可以 是MRI、CT掃描、X-射線等中的任何形式。然而，優(yōu)選成像技術為MRI。所述順磁性氣體可以是任何合適的順磁性氣體，但優(yōu)選順磁性氣體為氧。當成像技術為MRI時，優(yōu)選順磁性氣體為氧。備選地，當使用MRI時，順磁性氣體 可以為氣溶膠或其它造影介質(zhì)，比如當使用MRI觀察時引起組織中信號變化的釓-基氣溶 膠。最優(yōu)選的是，成像技術為氧增強磁共振成像(OE-MRI)。優(yōu)選的是，成像數(shù)據(jù)提供關于向組織遞送氧和組織內(nèi)氧代謝消耗的信息。本發(fā)明的第一方面的方法允許評價正常和異常的組織功能并且提供可用于為患 有疾病的受試者(例如，具有病灶諸如腫瘤或組織的其他錯誤機能區(qū)的受試者)或易患這 種損傷或疾病的那些受試者(例如由環(huán)境原因或出于遺傳原因)作出診斷以及還為其給出 預后的重要數(shù)據(jù)。術語“體素”表示在受試者體內(nèi)由三維空間限定的柵格中的體積元素。在本發(fā)明 中，優(yōu)選的是將受試者分成各個體素的矩陣，所述體素每個典型地為幾個立方毫米。本發(fā)明基于本發(fā)明人在MRI，特別是0E-MRI，和圖像處理領域中的知識。本發(fā)明人 已經(jīng)認識到，OE-MRI可用于將組織中的氧遞送和代謝功能進行可視化，因為當在水性環(huán)境 中(例如，在間質(zhì)液中，在細胞內(nèi)或在血漿中)時，氧將與水中的質(zhì)子相互作用，因而產(chǎn)生改 變的NMR信號。本發(fā)明是在發(fā)明人考慮氧的這些MRI性質(zhì)是否使得可以由OE-MRI得到關 于組織功能的有意義的數(shù)據(jù)的情況下完成的。他們認識到組織中和血液中氧的濃度差異可 以允許他們使用OE-MRI來測量氧遞送至組織和在目的組織中通過代謝過程消耗的速率。這樣的數(shù)據(jù)具有極大價值，因為它們將提供給臨床醫(yī)師關于目的組織的健康狀態(tài)的信息數(shù) 據(jù)。臨床醫(yī)師將認識到存在許多情況(例如，腫瘤疾病諸如癌癥)，其中氧水平，具體地代謝 速率，和一般地細胞呼吸功能，是健康組織健康狀況的良好指示，并且也是腫瘤組織中新生 長的可能區(qū)域的良好指示，并且用于將遭受功能增強或損害的組織區(qū)域可視化的技術對于 作出診斷或預后評價將是非常有力的。本發(fā)明人還認識到，OE-MRI可以是有力的技術，因為體素尺寸可以設定得非常小， 且NMR用于通過檢測來自延伸通過組織或腫瘤整個空間和周圍區(qū)域或其一部分的體素矩 陣的NMR信號而將整個組織或腫瘤和周圍區(qū)域可視化。因此本發(fā)明的方法優(yōu)選涉及對在 目的組織內(nèi)形成矩陣的“η”個體素進行0E-MRI?？梢詫Ω鱾€體素測量氣體交換的效率，然 后臨床醫(yī)師可以得到關于在目的組織區(qū)的不連續(xù)區(qū)域中的灌注、氧擴散和氧代謝的具體信 肩、ο本發(fā)明人認識到，計算目的組織中氧消耗速率的最好方法是，在不同分壓的氧的 氣體混合物之間切換氣體供給的同時，通過連續(xù)動態(tài)獲得來自組織的NMR數(shù)據(jù)，來分析氧 從動脈和靜脈空間(第一隔室)進入到組織(第二隔室)中的傳輸，從而產(chǎn)生到達組織的 氣態(tài)氧的濃度的變化。原則上，這可以通過要求受試者吸入至少兩種不同濃度的氧來實現(xiàn)。 當受試者呼吸不同濃度的氧時收集的MRI數(shù)據(jù)可以用于使用以下更詳細討論的算法計算 代謝氧消耗的速率。對實現(xiàn)本發(fā)明有貢獻的另一重要的因素是，本發(fā)明人認識到擴散到組織中的氧在 組織中工作時通過代謝過程消耗。此外，本發(fā)明人意識到氧的代謝消耗在進行受試者的病 理生理學評估時可以是非常重要的因素，并且因此他們竭盡全力開發(fā)特別有效用于評估組 織中氧代謝消耗的方法。因此本發(fā)明方法的一個重要特征是可以將此效果作為根據(jù)本發(fā)明 使用的算法中的因素。利用許多其他醫(yī)學成像的方法，包括基于釓的DCE-MRI，測量氧代謝消耗是不可能 的，因為這些成像形式不測量氧含量。本發(fā)明人已經(jīng)認識到，盡管氧的代謝消耗不能由關于 氧的成像數(shù)據(jù)，諸如OE-MRI數(shù)據(jù)直接測量，但是測量值可以由作為受試者體內(nèi)周圍物質(zhì)中 的氧隨時間推移而導致產(chǎn)生的MR信號推斷而來。因此，本發(fā)明算法中包含代謝因素明顯 比任何現(xiàn)有技術的成像組織功能的方法更有利，因為在不具有該因素的條件下，不能由MRI 數(shù)據(jù)獲得代謝功能的測量值。根據(jù)本發(fā)明的方法測試的受試者可以是需要測試細胞呼吸或組織代謝功能的任 何受試者。受試者優(yōu)選為哺乳動物(但該方法還通常適用于任何生命體，如鳥類、爬行動 物、兩棲動物)，并且該方法特別適于測試具有獸醫(yī)重要性的動物(如馬、牛、狗或貓)或?qū)?治療學(包括但不限于藥理學)開發(fā)工作重要的動物(如小鼠或大鼠)的組織功能。然而 應當理解，受試者優(yōu)選為人類。本方法特別有效用于研究人受試者是否患有以細胞呼吸功能變化(即氧代謝變 化)為特征的病癥。備選地，可以對受試者中的組織成像，從而評估這樣的病癥如何對時間 推移而進展(例如，對醫(yī)學或手術干預的反應)。所述病癥包括通常以與“正?！苯M織不同 的速率消耗氧的癌癥/腫瘤。感染(例如腦膜炎)、炎性病癥(例如克隆氏病(Crohn' s disease))、纖維化病癥(例如肺纖維化(pulmonary fibrosis))和免疫學病癥(例如自身 免疫性疾病)都可以導致組織表現(xiàn)出改變的代謝活性并可以因此根據(jù)本發(fā)明的方法來成像。優(yōu)選地，所述方法用于成像腫瘤。還應該認識到，本發(fā)明的方法可以用于測試受試者如何對候選藥物反應，其中評 估所述藥物從而評價其是否對目的組織中的氧水平具有影響(直接或間接)。這可以在人 受試者的臨床試驗中或可以甚至作為在動物受試者中測試候選藥物的研究計劃的一部分。具體地，本方法可以用于評價候選藥物是否能夠調(diào)節(jié)其作用的組織的代謝活性。 例如，用于治療癌癥的候選藥物可以通過以下步驟來評估評價在施用藥物前的腫瘤代謝 活性(即氧消耗)(其可能高于未轉(zhuǎn)化的細胞)和然后將其與用候選藥物治療受試者后的 腫瘤代謝活性進行比較(有效的候選者可以預期減小腫瘤的代謝活性)。這樣的篩選可以 優(yōu)選用于評估候選藥物治療實體瘤(例如肝、膀胱、胃、結(jié)腸或肺的腫瘤)的有效性。備選地，可以對作為候選抗炎性試劑的藥物進行篩選(發(fā)炎的組織可以預期表現(xiàn) 出高氧消耗而有效的抗炎性試劑可以預期減少發(fā)炎組織中的氧消耗)。技術人員應該認識到，所述方法應該有效用作許多病理生理學病癥的篩選，已知 所述病癥的特征為與正常健康組織相比增加或減少的氧消耗。待測受試者應當放置于MRI機中，該MRI機典型但不必要處于1. 5特斯拉磁場強 度下。因為本方法需要很少的專門設備，應當可以使用為人類或動物用途設計的任何MRI 機中的0E-MRI。為吸入具有至少兩種不同分壓的順磁性氣體的氣體的受試者佩戴用于氣體 遞送的面罩或呼吸設備，從而使在進行MRI掃描的同時吸入不同氣體。當氣體為氧時，室內(nèi) 空氣可以用作氧分壓，在該情形中，受試者應該在不使用任何設備條件下正常呼吸。優(yōu)選的是，受試者吸入兩種氣體-第一種氣體具有較低濃度的氧(例如 10% -35% )，而另一種氣體含有較高濃度的氧(例如45% -100%)o最優(yōu)選的是，第一種 氣體為空氣(含有約21 %氧)，而另一種為含有90% -100%含量的氧的氣體。應當認識到， 使用的氣體的選擇可以根據(jù)受試者的健康狀態(tài)。在使用溶解氧作為造影劑的掃描開始之前，活的受試者的組織中溶解氧的濃度始 終高于零，因為受試者連續(xù)呼吸空氣，氧已經(jīng)從所述空氣中提取出并灌注到受試者血液中 的組織中。這與使用人工造影劑如17O或15O的成像技術不同，因為這些不是顯著大量天然 存在的物質(zhì)，所以它們在掃描之前受試者的組織中的濃度可以假設為零。提供具有第一種 氧濃度的第一種氣體允許檢測目的區(qū)域內(nèi)組織中溶解氧濃度的基線信號。在掃描過程中提 供具有不同濃度的另一種氣體允許在轉(zhuǎn)變時期中待檢測組織中的溶解氧濃度的改變，在所 述轉(zhuǎn)變時期中組織中氧濃度增加，這歸因于受試者呼吸的氧濃度的增加。然后可以在呼吸 這種氣體的過程中進行另外的測量。受試者可以恢復到呼吸第一種氣體或恢復到另一種氣體濃度。在這種情況下，優(yōu) 選進行這樣的測量，其檢測在此進一步轉(zhuǎn)變時期中組織中溶解氧濃度的變化。可以按需要 重復各個氣體之間的轉(zhuǎn)變。與可以簡單通過測量單一氣體的氧濃度所得到的相比，此方法 提供組織中氧的局部濃度和氧代謝消耗速率的更精確測量。從較低向較高氧濃度的轉(zhuǎn)變所 花費的時間稱為“洗入”時間。從較高向較低氧濃度轉(zhuǎn)變所花費的時間稱為“洗出，，時間。 對于單一受試者在單一掃描期過程中洗入時間和洗出時間的長度大約相等，因此，對于單 一受試者在單一掃描期過程中洗入時間和洗出時間的以秒計的大約長度在本文中用單一 值表示。受試者任何給定的體素中MRI可視氧(以mmHg為單位)的總分壓(或濃度)在本文中定義為P02。在單獨的血液中的氧濃度在本文中定義為pa02。在其他組織(即非血 液)中的氧濃度在本文中定義為peo2。因此，PA = Pa02+Pe02。應該認識到，在一些實例中， 當在公開內(nèi)容上下文中清楚表示提到具體組織中氧分壓時，可以指P02。例如，提及血液中 的卩仏明顯與提及PaO2相同。應該認識到，血管將吸入的氧由肺運至目的組織。因此，優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的隔 室模型算法考慮關于血液的洗入和洗出時間(其包括動脈氧濃度達到最大或返回基線所 需的時間，其是換氣效率和其他肺健康因素的函數(shù))。對于血液的洗入和洗出時間在本文 中由數(shù)值(TraF)來表示。TraF可以由已知的生理學平均值估計并取作受試者的整個脈管系 統(tǒng)的單一一致數(shù)值。如下所述，根據(jù)本發(fā)明TraF可以是有效的，因為它可以用于計算血液中 的氧分壓(PaO2),其然后可以用作對隔室模型算法的輸入。備選地，血液中氧濃度的測量值 (PaO2)可以利用集中于僅包括血液的體素的OE-MRI方法(例如，參見實施例4的方法)或 備選的方法諸如通過血液取樣來進行，且這些測量值可用于產(chǎn)生代表受試者整個脈管系統(tǒng) 的PaO2的更精確數(shù)值。在一些實施方案中，PaO2值利用取自主動脈區(qū)的OE-MRI數(shù)據(jù)來測量。優(yōu)選的是通過以下過程對各個體素記錄OE-MRI數(shù)據(jù)由在低濃度氧下的受試者 開始；將吸入氣體換成具有高氧濃度的一種歷時一段時期；然后使受試者回到再次吸入低 氧濃度氣體。本發(fā)明方法最優(yōu)選的是，在個體吸入100%氧之前和之后呼吸標準空氣(例如 含21%氧的醫(yī)用空氣)時，由其中洗入并洗出100%氧的受試者產(chǎn)生OE-MRI數(shù)據(jù)。起造影 介質(zhì)作用的不同濃度的氧然后影響由質(zhì)子(主要來自組織中的水或脂質(zhì)，但潛在地來自其 他利用NMR可視的質(zhì)子運送分子，諸如N-乙酰天冬氨酸鹽、肌酸、乳酸鹽或膽堿)，或由包含 其他NMR-敏感的核的分子(諸如31P，19F尸Na，17O)檢測到的NMR信號，并且此OE-MRI數(shù)據(jù) 然后可用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明使用的算法的輸入。根據(jù)本發(fā)明的隔室模型算法可以對OE-MRI 數(shù)據(jù)擬合。最優(yōu)選的方案描述于實施例中。OE-MRI數(shù)據(jù)可以是以s—1為單位的T1自旋-晶格馳豫時間隊(其直接源自T1信 號，如Ii1 = T1-1K為了將隊值轉(zhuǎn)化為指示PO2W數(shù)值，需要使用轉(zhuǎn)換因子。盡管認識到可 以使用任何所需的轉(zhuǎn)換因子，但是優(yōu)選的轉(zhuǎn)換因子是A = ^K^fmmHg—1，這是經(jīng)過經(jīng)驗確 定的可接受的因子。備選的轉(zhuǎn)換因子是2. 49 χ 1(Γ4，這由Zaharchuk G,Busse RF，等(Acad Radiol2006 ；13 :1016-1024)驗證。R1 (以 s"1 為單位)可以通過用 R1 除以 T1 (以 S^mmHg"1 為單位)而轉(zhuǎn)化為PO2 (以mmHg為單位)。假設那個轉(zhuǎn)換因子作為線性因子應用于R1值的 整個MRI數(shù)據(jù)集，則應該認識到，轉(zhuǎn)換因子的具體數(shù)值在使用本方法評估氧水平和特別地 代謝消耗的差異時不是關鍵的。所述因子用于將MRI數(shù)據(jù)值轉(zhuǎn)化為氧分壓(或濃度)范圍。在具有健康肺功能和健康脈管系統(tǒng)的個體中，目的組織的氧增強MRI信號增大并 在約5min內(nèi)達到飽和。當氣體切換回空氣時信號減小至其正?；€值的時間也在與約 5min相同的時限內(nèi)。然而，這些時標在不同器官中和疾病中可以不同。典型地，受試者應該 需要呼吸具有較高氧濃度的氣體混合物最長約10分子的時期。來自呼吸較高氧濃度的副 作用僅在暴露約M小時后被注意到，并且因此該暴露時間被認為是安全的并對大部分受 試者沒有有害影響。使用NMR對活的受試者成像的挑戰(zhàn)在于由掃描過程中受試者的運動所導致的問 題。例如，受試者的胸腔在呼吸時會運動并且受試者可以進行大量無意識運動，或甚至不 能防止隨意運動的發(fā)生。這導致在需要隨時間推移由單一體素測量MRI信號時的技術挑戰(zhàn)。因此優(yōu)選的是使用圖像配準技術以確保測量可以由相同體積的組織作出?？梢愿鶕?jù)本 發(fā)明方法使用的優(yōu)選圖像配準技術是由Naish等開發(fā)的(Naish等000 藥物中的磁共振 (Magnetic Resonance in Medicine) 54 :464-469)。本發(fā)明基于下列認識可以將隔室模擬方法用于0E-MRI，以允許從增強信息中提 取給出關于組織中局部代謝功能的更具體信息的參數(shù)。隔室模型可以基于作為血管空間 (在空氣呼吸過程中，包含動脈中約95mmHg分壓的氧和靜脈中40mmHg分壓的氧)的第一隔 室和包括組織細胞和間質(zhì)組織的第二隔室(在空氣呼吸過程中，包含溶解在組織水中的具 有約40mmHg氧分壓的氧)。應當理解，這樣的模型的開發(fā)代表顯著的技術障礙。因此本發(fā)明人使用了相當大 的發(fā)明努力來開發(fā)用于身體組織的OE-MRI的隔室模型，其允許計算描述組織中氧代謝的參數(shù)。本發(fā)明人的一種特別認識在于，OE-MRI數(shù)據(jù)可以以這樣的方式用于生成關于組織 功能方面的信息，所述信息可能不能被其他造影增強方法，諸如使用17O的MRI和使用15O的 PET來測量。通過分析由目的組織空間的OE-MRI生成的數(shù)據(jù)，可以產(chǎn)生直接涉及組織空間 中的氧代謝的信息。該信息不可利用OE-MRI直接測量，但是本發(fā)明人已經(jīng)認識到其可以利 用隔室模擬從隨時間推移的直接測量值推斷。根據(jù)本發(fā)明的方法優(yōu)選為基于血液和組織中氧濃度的已知生理參數(shù)的兩隔室模 型。這樣的隔室模型優(yōu)選模擬從改變的NMR信號值得到的體素的合并的氧濃度(Ct)，所述 體素由第一隔室(Cb)和第二隔室(Ce)組成，第一隔室包括血液，其存在于受試者的血管，具 體地動脈、小動脈和毛細血管中；且第二隔室包括組織細胞和細胞之間的間質(zhì)空間。應該 理解，測量值，例如，溶解氧濃度的測量值，可以輸入到按照本發(fā)明使用的隔室模擬算法和/ 或按照本發(fā)明的隔室模型可以對測量值進行擬合。因此，數(shù)值PO2,如上所述源自R1,可以用 作模型的輸入，其與Ct等價。在該方面，模型參數(shù)CtR表在一段掃描時期內(nèi)體素中的總氧 濃度，該模型針對每種體素對溶解氧濃度的測量值進行擬合(即，源自△隊的？02值)。此 外，應該認識到，Cb可以推斷或測量(Cb可以等于PaO2，其可以推斷或測量)并用作所述算 法的輸入。在一些實施方案中，Cb不可以推斷或測量，且因此不輸入模型中。更適合地，Cb可 以通過將定義Cb形狀的參數(shù)引入模型而在隔室模型中進行模擬。已知Cb的基本形狀遵從 梯形函數(shù)。該梯形函數(shù)的一個或多個參數(shù)(諸如決定增加濃度的氧的洗入和洗出期間梯形 函數(shù)的梯度的TraF)可以用作該模型的參數(shù)。在這樣的模型公式中，Cb及其參數(shù)，諸如TraF， 可以由模型中輸出并代表科學和臨床有用的信息。還優(yōu)選的是，隔室模型考慮以下參數(shù)中的一個或多個，或促進這樣的參數(shù)的計算 血液的部分體積(fractional volume)/MRI可視物質(zhì)(Vb)；組織的部分體積(Ve)/MRI可視 物質(zhì)；脈管系統(tǒng)的擴散能力(K。x)；第二隔室內(nèi)的氧代謝速率(MJ ；還有描述輸入函數(shù)的形 狀的參數(shù)，所述輸入函數(shù)限定在達到目的組織區(qū)的血液中的預測氧濃度(即，高水平的氧 的吸入與組織中最大輸入氧濃度之間的時滯(time-lag)，或洗入時間TraF)。在一個優(yōu)選的其中測量Kox的實施方案中，應該認識到K。x與值kteans完全不同，所 述ktrans由DCE-MRI技術輸出。kteans是造影介質(zhì)(諸如基于釓的造影介質(zhì))由血液擴散至 組織中的量度。造影介質(zhì)為已經(jīng)存在的事物提供反差，并且同樣地，對于受試者是外源的，并應該自然地擴散到組織中(或至少，不像在DCE-MRI過程中的情形中那么大量)。因此， kteans測量值是脈管系統(tǒng)的特殊區(qū)域?qū)ν庠唇橘|(zhì)的“泄漏”。相反，K。x是氧由血液擴散至組 織中的量度，這是一個天然過程。因此，Κ。χ有效用于測量氧如何由血液傳送至組織，kteans對 該目的完全不適合。特別優(yōu)選的是，隔室模型考慮血液中的氧量，組織中擴散的氧量，和氧由血液溶解 到組織中的速率。最優(yōu)選地，隔室模型考慮，并可以提供關于溶解氧通過代謝消耗(M。x)被組織清除 的速率的數(shù)據(jù)。模型可以提供關于氧代謝速率的信息的認識被認為是本發(fā)明方法的特殊優(yōu) 勢。根據(jù)本發(fā)明使用的模型可以基于其他數(shù)量(即大于2個)的模型隔室，諸如三隔 室模型，其也將動脈分配為第一隔室，組織和間質(zhì)組織分配為第二隔室和靜脈分配為第三隔室。一般應該認識到，本文中所述的隔室模型的具體公式不被解釋為對根據(jù)本發(fā)明的 算法的適用性的限制。一般地，任何目的參數(shù)，諸如^,或！^，其有助于(或否則影響)給 定體素中的總氧濃度，可以容易地插入至該模型中。然后，可以通過將該模型針對與該體素 的氧濃度有關的醫(yī)學成像數(shù)據(jù)進行擬合，而獲得關于該參數(shù)的數(shù)值。優(yōu)選的是所述隔室模型是對由Kety (Kety，SS (1951)藥理學綜述 (Pharmacological Reviews) 3 :1-41)開發(fā)的等式的修改，Kety描述了氣體朝向肺毛細血 管血液跨過肺泡膜的擴散速率。關于該氣體轉(zhuǎn)移的模型可以進行改進從而可用于模擬組織 中氧代謝的認識是本發(fā)明人已經(jīng)克服的主要技術問題。因此本發(fā)明的第一方面的方法優(yōu)選應用基于Kety兩隔室模型的隔室模型算 法。將該算法應用于通過洗入和洗出吸入的具有至少兩種不同分壓的氧的氣體而獲得的 OE-MRI數(shù)據(jù)。優(yōu)選地，MRI測量應該針對受試者體內(nèi)的目的組織區(qū)進行，所述受試者開始呼 吸正常空氣(21%氧)；然后洗入100%氧并維持規(guī)定的時期(例如，5分鐘)；和然后通過 返回到呼吸正?？諝?21%氧)洗出100%氧。起造影介質(zhì)作用的不同濃度的氧然后影響 從質(zhì)子檢測到的NMR信號，然后將此OE-MRI數(shù)據(jù)用作要通過根據(jù)本發(fā)明的兩隔室模型擬合 的函數(shù)。應當認識到，可以開發(fā)許多不同算法用于根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法。還應當認 識到，本發(fā)明方法的創(chuàng)造性步驟的一個原因在于，本發(fā)明人首先認識到隔室模型，具體地 Kety模型的改進可以用于來自不是肺內(nèi)組織的組織的OE-MRI數(shù)據(jù)(而不論該技術遇到的 各種問題)。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明人開發(fā)了通過應用以下驗證(proof)的 算法第一隔室為血液并且第一隔室中的氧濃度可以由Cb表示(對應于PaO2),且第二隔 室包括組織和組織之間的間質(zhì)空間，其合并的氧濃度由C6表示(對應于P6O2)(參見

圖1)。 作為血液的體素的部分體積由Vb表示，且作為組織或間質(zhì)組織的體素的部分體積由Ve表 示。測量的氧濃度Ct(對應于PO2)因此可以由等式(I)獲得Ct = VbCb+VeCe (I)本發(fā)明人然后通過假設Vb = I-V6開發(fā)模型。等式⑴因此可以近似為如等式(II)中所示CT = (I-Ve) Cb+VeCe (II)Kety引入關于模擬惰性氣體轉(zhuǎn)移的兩隔室模型。本發(fā)明人已經(jīng)認識到兩隔室模型 可以用于通過修改Kety模型來從OE-MRI數(shù)據(jù)模擬組織功能。因此，本發(fā)明人已經(jīng)修改了 Kety模型，以使得在施用高氧濃度(即，>室內(nèi)空氣的 21% )過程中，在額外的血管隔室中觀察到的氧濃度變化率C；可以利用引入了用于氧跨毛 細血管邊界的轉(zhuǎn)移速率的術語(K。x)的表達式來模擬。使用另外的術語來定義組織內(nèi)吸收
或代謝氧的速率(M。x)，由此等式(III)
權利要求
1.一種表征有所述表征需要的受試者中的組織功能的方法，包括對目標組織空間內(nèi)限定的體素執(zhí)行成像技術，其中圖像數(shù)據(jù)在一段時期內(nèi)生成，在所述時期內(nèi)，所述受試者吸入具有至少兩種不同 分壓的順磁性氣體的氣體，和將隔室模型算法應用于關于所述體素生成的所述圖像數(shù)據(jù)，以提供關于組織代謝功 能的信息。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述成像技術是氧增強磁共振成像(OE-MRI)且所 述順磁性氣體是氧。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中所述組織分成多個體素的矩陣且OE-MRI數(shù)據(jù) 針對各體素生成。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的方法，其中當所述受試者首先吸入具有0%-35%氧的氧 分壓的第一氣體；然后呼吸具有45% -100%氧的氧分壓的第二氣體；和最后再吸入所述第 一氣體時，生成OE-MRI數(shù)據(jù)。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述第一氣體是空氣且所述第二氣體是100%氧。
6.根據(jù)前述任一項權利要求所述的方法，其中所述組織包括腫瘤。
7.根據(jù)前述任一項權利要求所述的方法，其中應用所述技術，以提高圖象配準，從而確 保所述成像技術隨時間推移對同一體素進行。
8.根據(jù)前述任一項權利要求所述的方法，其中所述隔室模型算法是基于遞送、擴散和 代謝速率的生理學參數(shù)的兩隔室模型。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述隔室模型算法計算包括組織和間質(zhì)組織的第 二隔室的組合氧濃度(C6)。
10.根據(jù)權利要求8或9所述的方法，其中所述隔室模型算法計算每MRI可視物質(zhì)的血 液的部分體積(Vb)。
11.根據(jù)前述權利要求8-10中任一項所述的方法，其中所述隔室模型算法計算脈管系 統(tǒng)的擴散能力(K。x)。
12.根據(jù)前述權利要求8-11中任一項所述的方法，其中所述隔室模型算法計算M。x，即 代謝消耗速率。
13.根據(jù)前述權利要求8-12中任一項所述的方法，其中所述隔室模型算法引入指示血 液中氧濃度的術語(Cb)。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述血液中的氧濃度(Cb)由呼吸的氧濃度PW2計算。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述Cb針對評估的血液洗入或洗出時間(TraF) 計算。
16.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述Cb由血液中氧濃度測量值確定。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述血液中氧濃度測量值由OE-MRI數(shù)據(jù)測量。
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中所述OE-MRI數(shù)據(jù)獲自所述受試者的包括大血管 的區(qū)域。
19.根據(jù)前述權利要求8-18中任一項所述的方法，其中所述算法基于由Kety開發(fā)并在 Kety，SS(1951)藥理學綜述3 1_41中發(fā)表的等式。
20.根據(jù)前述權利要求8-19中任一項所述的方法，其中所述算法是如本文定義的
21.根據(jù)前述權利要求8-20中任一項所述的方法，其中所述隔室模型或算法發(fā)生變化 以引入可選的術語或不同數(shù)量的隔室，同時仍遵守這樣的基本原則，所述基本原則是基于 由Kety開發(fā)并在Kety，SS (1951)藥理學綜述3 1_41中發(fā)表的等式隔室模擬可自由擴散 的示蹤劑的應用的基礎。
22.根據(jù)前述任一項權利要求所述的評估人或動物中組織功能的方法用于診斷或預后 目的或用于治療開發(fā)的應用。
23.一種用于產(chǎn)生關于組織功能的數(shù)據(jù)的計算機設備，所述設備包括存儲器，其存儲處理器可讀指令；和處理器，其設置為讀取和執(zhí)行存儲在所述存儲器中的指令；其中所述處理器可讀指令包括控制所述處理器將由權利要求8-21中任一項所定義的 算法應用于由權利要求1-7中任一項所定義的圖像數(shù)據(jù)的指令。
24.一種攜帶計算機可讀程序代碼的載體介質(zhì)，所述計算機可讀程序代碼設置為使得 計算機執(zhí)行將由權利要求8-21中任一項所定義的算法應用于由權利要求1-7中任一項所 定義的圖像數(shù)據(jù)的方法。
25.一種計算機程序，所述計算機程序設置為使得計算機執(zhí)行將由權利要求8-21中任 一項所定義的算法應用于由權利要求1-7中任一項所定義的圖像數(shù)據(jù)的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種表征有所述表征需要的受試者中的組織功能的方法。所述方法包括對目標組織空間內(nèi)限定的體素執(zhí)行成像技術，其中圖像數(shù)據(jù)在一段時期內(nèi)生成，在所述時期內(nèi)，所述受試者吸入具有至少兩種不同分壓的順磁性氣體的氣體。將隔室模型算法應用于關于所述體素生成的圖像數(shù)據(jù)，以提供關于組織代謝功能的信息。
文檔編號A61B5/055GK102065761SQ200980121454
公開日2011年5月18日 申請日期2009年4月17日 優(yōu)先權日2008年4月18日
發(fā)明者杰弗里·帕克, 迪爾德麗·麥金托什 申請人:曼徹斯特大學