專利名稱：用于治療頭痛的固體藥劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種負載有麻醉劑成分的可植入且可收回的聚合物藥劑，該藥劑可用 于緩解腦神經血管病癥，特別是頭痛。
背景技術：
許多顱骨內過程涉及到蝶腭神經節(jié)(SPG)，這些過程包括血管舒張、血管收縮、炎 癥和疼痛。蝶腭神經節(jié)(SPG)阻滯被報道在某些患有偏頭痛或叢集性頭痛(成簇性頭疼) 的患者中有效。第一次提及這種技術的是在1917年(例如，參見對比文件1)。現在可利 用各種外科手術程序，其中最常用的是經皮SPG射頻神經根切斷術，據報道在手術后可減 輕疼痛。另外，三叉神經的伽馬刀放射手術以及內窺鏡神經節(jié)阻滯也正被用于相同的目的。 雖然可通過局部施用麻醉劑控制急性疼痛發(fā)作，但反復的SPG阻滯通常已不能為神經學循 環(huán)系統(tǒng)所接受。SPG的藥理學阻滯是基于神經阻滯劑的經鼻、經口、經腭骨和經外側給藥來 實現的，所述神經阻滯劑例如是利多卡因(對比文件1-3)。例如，局部麻醉劑的經鼻施用是 一種簡單且普遍的技術(對比文件7)；但是，局部麻醉劑向神經節(jié)的擴散難以控制，并且這 種阻滯不持久。對鼻孔至鼻咽的中鼻甲骨和下鼻甲骨之間的鼻粘膜進行局部麻醉，隨后在 相同的腔道插入針，會得到較長久的緩解。因此，局部麻醉劑和藥理學制劑(例如利多卡因或可卡因)的經鼻給藥在減輕急 性疼痛以及疼痛的長期控制方面是有效的，但是在這些藥劑的經鼻遞送期間，劑量的控制 極其復雜，同時臨床反應也不可預知。而且，某些經鼻制劑具有很大的副作用，某些不能被 很好地吸收因而不能穩(wěn)定地起作用，而其它則因為復雜的遞送方式而困難重重。頭痛是一種非常普遍的癥狀，給患者帶來了極大的痛苦，并且通常伴隨著傷殘；偏 頭痛僅在美國就折磨著兩千四百萬人(對比文件6)。解決這個問題是復雜的，并且常常不 成功。約三分之一的偏頭痛患者對現今可利用的治療沒有反應，或者不能承受副作用。許 多可接受可利用的治療方法的患者受到例如紊亂和睡意的副作用的妨礙。最終，使用局部 麻醉劑可能是有幫助的，但是由于現有遞送手段的上述缺陷，急需一種改善的遞送系統(tǒng)。因 此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療劑的長期遞送的有效系統(tǒng)，從而解決當前科技和 臨床上未滿足的需要。已證實，有效的神經阻滯麻醉可經由腭大管來實現，使得牙齒和口腔手術不需要 全身麻醉(對比文件3-幻。因此，本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于治療劑的長期遞送 的有效方法，該方法包括經由腭管、特別是經腭大管釋放治療劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療腦神經血管疾病的方法，該方法包括靠近蝶 腭神經節(jié)(SPG)放置固體藥劑，該固體藥劑確保能夠部分或全部阻滯SPG的藥物成分的長 效釋放。本發(fā)明的再一目的在于靠近鼻背神經結構(例如SPG)處提供一種確保藥物成分 長效釋放的固體藥劑。本發(fā)明的又一目的在于提供一種確保藥物成分長效釋放的固體藥劑，該藥物成分能夠減輕頭顱疼痛的嚴重性和發(fā)生頻率。本發(fā)明的另一目的在于提供一種用于緩解或治愈頭痛的固體藥劑，該頭痛例如是 偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛。本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將隨著描述的進行而顯現出來。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種植入在細長管(例如腭管)的可取回的固體長效藥劑，該藥 劑包括i)載體構件，其含有藥學上可接受的聚合物，該載體構件包括細長的結構支撐體 并且任選地包括形成載體構件的外表面的膜，該支撐體包括遠端和近端；ii)局部麻醉劑， 其包含在載體構件內；和iii)靠近近端并連接至載體構件的用于取回的構件；其中，在 正常生理條件下，在30天的時間內，從載體構件釋放出的局部麻醉劑少于其初始量的約 90%。其中，載體構件可包括可生物降解的聚合物，例如選自于如下一組淀粉、明膠、葡聚 糖、糊精、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚(L-乳酸)、丙交酯-乙 交酯共聚物、聚乙二醇、聚己內酯、聚磷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚乙醇酸(聚羥基乙酸)、聚 (DL-乳酸)、聚氨基酸、殼聚糖(脫乙酰殼多糖)、膠原質和纖維素、聚碳酸亞乙基酯(聚 碳酸乙烯酯)和其混合物；其中，載體可包括生物穩(wěn)定性聚合物，該生物穩(wěn)定性聚合物例 如選自于如下一組基于聚碳酸酯的脂族聚氨酯、基于硅氧烷的芳族聚氨酯、聚二甲基硅 氧烷和其它硅橡膠、聚酯、聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯鹵化物聚合物(vinyl halide polymer)和共聚物、聚乙烯基芳族化合物、聚乙烯酯、聚酰胺、聚酰亞胺和聚醚；其中，麻醉 劑可選自于如下一組利多卡因、利多卡因水楊酸一水合物、可卡因、普魯卡因、2-氯普魯 卡因、氨布卡因、阿米洛卡因、貝托卡因、布比卡因、左旋布比卡因、布他卡因、布他尼里西卡 因(butanilicicaine)、丁托西卡因、卡鐵卡因、環(huán)美卡因、二丁卡因、二甲卡因、左旋依替卡 因、依替卡因、右旋依替卡因、β-優(yōu)卡因、福莫卡因、?？丝ㄒ?、羥普魯卡因、羥丁卡因、甲磺 酸亮氨卡因、左旋馬比佛卡因、馬比佛卡因、美普卡因、美布卡因、麥替卡因、奧他卡因、奧索 卡因、對乙氧卡因、非那卡因、皮珀羅卡因、匹多卡因、丙胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌 卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、利索卡因、羅哌卡因、左旋羅哌卡因、丁卡因、托利卡 因、三甲卡因和其藥學上可接受的鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，細長結構支撐體適于優(yōu) 先讓靠近遠端的局部麻醉劑擴散。用于取回的構件優(yōu)選適合讓藥劑在植入后的任何時間段 可以按從遠端至近端的方向整體進行移動。在優(yōu)選的實施方式中，載體構件包括具有麻醉 劑的纖維基體。細長結構支撐體的長度可為約5至15mm，且其截面積可為約0. 2mm2至約 2mm2;細長結構支撐體可包括核心骨架，該骨架包括一個或多個縱軸以及多個從縱軸發(fā)散 出的橫向突出部，其中，橫向突出部可分布在遠端至近端之間、并優(yōu)選適合便于支撐體與載 體構件中的膜的空間整合。其中，載體構件或其局部可連同麻醉劑由溶液電紡絲而形成；載 體構件可包括纖維性基體，；麻醉劑連接在聚合物纖維之上和之中；其中，膜形成細長結構 支撐體的外表面，而載體構件和麻醉劑被完全包括在由遠端、近端以及外表面所界定出的 空間內。本發(fā)明的膜包括藥學上可接受的聚合物，例如膜可包括PTFE。在一實施方式中，麻 醉劑通過靠近遠端的膜所完成的擴散比通過靠近近端的膜所完成的擴散大至少10倍。外 表面優(yōu)選適合使得在將藥劑放置在骨管中之后在其環(huán)境中生長出的纖維組織向該外表面 的附著最小化。本發(fā)明還涉及一種抑制患者腦神經血管疾病的方法，該方法包括向靠近患者的鼻背神經結構處的腭管放入上述的固體藥劑，從而使鼻背神經結構麻醉并抑制腦神經血管疾 病一個月以上的時間。腦神經血管疾病可選自耳鳴、癲癇(seizure，抽搐)、缺血病癥和頭 痛。頭痛可選自偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛。本發(fā)明的方法特別用于治療急性偏頭 痛發(fā)作(acute migraine印isode)。腭管優(yōu)選是腭大管。鼻背神經結構優(yōu)選包括蝶腭神經 節(jié)(SPG)。在本發(fā)明的優(yōu)選方法中，固體藥劑被放置到患者的翼腭窩，從而抑制疾病一個月 以上的時間；抑制疾病可包括治愈該疾病或緩解癥狀，并且它可包括預防癥狀，優(yōu)選預防充 分形成的(fully developed)偏頭痛。放置固體藥劑到腭管中可包括注射或其它已知的微 創(chuàng)介入技術。本發(fā)明提供了一種可收回的長效固體藥劑，該藥劑用于經由骨管(特別是腭管， 優(yōu)選為腭大管)插入并且抑制患者的腦神經血管疾病一個月以上的時間，藥劑包括i)包括 細長結構支撐體的載體構件且任選地包括形成載體構件的外表面的膜，支撐體包括遠端和 近端；ii)包含在載體構件內的局部麻醉劑；和iii)靠近近端并連接至載體構件的用于取 回的構件；其中在正常生理條件下，在30天的時間內從載體構件中釋放出的局部麻醉劑的 少于其初始量的約90%。疾病可選自偏頭痛、癲癇、缺血病癥和頭痛。頭痛可選自偏頭痛、 叢集性頭痛和緊張性頭痛。頭痛特別包括急性偏頭痛發(fā)作。


以下，結合實施例并參閱附圖，可以更容易地理解本發(fā)明的上述和其它特征和優(yōu)
；^^，I .圖1示意性地圖示了本發(fā)明的用于植入在顱骨(例如腭大管)中的可取回的固體 藥劑(10)的實施方式；圖中顯示圓柱形載體構件設有用于取回的構件(3)；圖中顯示出了 外表面下結構支撐體的遠端(1)和近端O)的位置；圓柱形尺寸通常長約5-15mm，直徑為 0. 5-1. 5mm。圖2示意性地圖示了本發(fā)明的可收回的固體藥劑的實施方式；圖中顯示圓柱形載 體構件設有用于取回的構件(3)；圖中顯示出了遠端(1)和近端O)的位置；結構支撐體 (4)被示意性地顯示在外表面下。圖3示意性地圖示本發(fā)明的可取出固體藥劑的實施方式；圖中顯示大致為圓柱形 的載體設有取回構件(3)；另外，包括一個縱軸和五個橫向突出部的結構支撐體(4)的核心 骨架被示意性地圖示在外表面膜下；支撐體與麻醉劑一起被完全包括在由遠端、近端和圓 柱形表面界定出的空間內。圖4示意性地圖示本發(fā)明的可取出固體藥劑的實施方式；圖中顯示圓柱形載體構 件設有取回構件(3)；圖中顯示了遠端(1)和近端( 的位置；圖中圖示了由聚合物膜制成 的外表面(6)；圖中顯示靠近遠端且便于麻醉劑擴散的區(qū)域(5)，可能通過在膜中的多個穿 孔來實現；并且圖5示意性地圖示了人頭部的旁矢狀面(para-saggital)界面，顯示出蝶腭神經 節(jié)(11)的位置以及由虛線圈成的、位于后外側的可取出固體藥劑(10)。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種用于治療頭痛和其它腦神經血管疾病的可取回的固體藥劑，該
6固體藥劑被成形用來插入到細長的顱骨管內。有驚人效果的設計包括被成形用于插入至骨 管(例如腭大管)的薄的細長載體，以及局部地影響鄰近鼻背神經結構的緩釋麻醉劑，其中 該效果可持續(xù)數月或更長時間，或者根據醫(yī)學狀況該效果可通過移除藥劑而被終止。本發(fā)明提供的是一種抑制人類患者的腦神經血管疾病的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括可收回 的固體藥劑，固體藥劑要被放置到鄰近患者的鼻背神經結構的腭管中，其中，固體藥劑包括 ⑴藥學上可接受的聚合物，(ii)長效藥物，(iii)細長結構支撐體構件，和(iv)取回構 件，固體藥劑能夠使鼻背神經結構麻醉，從而抑制腦神經血管疾病一個月以上的時間，可能 為約三至六個月的時間。當然，當可能出現并發(fā)癥，或者當出現嚴重的不良副作用時，藥劑 可被輕易地取出。藥物優(yōu)選是麻醉劑。但是，也有其它活性藥物可能具有減少神經傳導的 能力，因此也可用于本發(fā)明的固體藥劑中。在本發(fā)明的一個重要方面，藥劑的目的是為了降 低SPG的激發(fā)率(firing rate)，這可通過多種藥物來實現，包括麻醉劑。腦部疾病可包括缺血病癥、耳鳴、腦血管痙攣或癲癇。涉及的疾病可為在急性缺血 時間發(fā)生期間或之后表現出的疾病。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，用于抑制腦部疾病的系 統(tǒng)以及可取出藥劑及其使用方法，被用在治療頭痛中。治療可包括治愈頭痛或緩解癥狀；在 本發(fā)明的其它方面，治療可包括通過在出現前驅癥狀時將可取出藥劑放置在顱骨內來預防 頭痛。治療將優(yōu)選抑制癥狀，或者它將減少發(fā)作的頻率或嚴重性。頭痛可包括偏頭痛、叢集性頭痛或與血管疾病有關的頭痛。可被本發(fā)明的系統(tǒng) 治療的疾病可包括急性腦神經血管疾病，可包括耳鳴發(fā)作、單獨癲癇發(fā)作(individual seizure)、腦血管痙攣發(fā)作、急性偏頭痛發(fā)作、與叢集性頭痛有關的單獨頭痛發(fā)作以及與血 管病有關的單獨頭痛。系統(tǒng)在急性偏頭痛發(fā)作時將特別有價值。特別地，骨管是腭大管，并 且鼻背神經結構是蝶腭神經節(jié)(SPG)。受本發(fā)明的系統(tǒng)影響的鼻背神經結構是SPG或與其 直接連接的神經結構。術語腦神經血管疾病在本文是指與腦血管或腦神經系統(tǒng)有關的病理 狀態(tài)。術語鼻背神經結構包括SPG和靠近它的神經結構。在一個方面，本發(fā)明提供一種抑制人類患者的腦神經血管疾病的方法，該方法包 括將固體藥劑放置到鄰近患者鼻背神經結構的翼腭窩內或其附近，固體藥劑包括(i)藥學 上可接受的聚合物，和(ii)長效局部麻醉劑，和(iii)細長結構支撐體構件，和(iv)取回 構件；固體藥劑能夠使鼻背神經結構麻醉，從而抑制腦神經血管疾病一個月以上的時間。疾 病選自耳鳴、腦血管痙攣、癲癇、神經血管頭痛和在急性缺血時間發(fā)生期間或之后表現出的 疾病。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的方法能夠治療偏頭痛。急性腦神經血管疾病也可被治 療，急性腦神經血管疾病選自耳鳴發(fā)作、單獨癲癇發(fā)作、腦血管痙攣發(fā)作、急性偏頭痛發(fā)作、 與叢集性頭痛有關的單獨頭痛發(fā)作以及與血管病有關的單獨頭痛。本發(fā)明的方法可在患者 的腦神經血管疾病的前驅癥狀發(fā)作之后使用。鼻背神經結構優(yōu)選是蝶腭神經節(jié)。鼻背神經結構可為與患者的蝶腭神經節(jié)直接連 接的神經結構。本發(fā)明的藥劑被解剖學地成型或可采用能夠經由骨管插入的形狀，骨管特 別是顱骨管，更具體地是腭骨管。要注意的是，在本發(fā)明中，除非另有說明，術語腭管是指腭 大管，或者腭小管，或指它們的上方延伸部，也稱為翼腭(或蝶腭)窩。用在本發(fā)明的系統(tǒng)中的藥物可選自利多卡因、利多卡因水楊酸一水合物、可卡因、 普魯卡因、2-氯普魯卡因、氨布卡因、阿莫拉酮、阿米洛卡因、丁氧普魯卡因、貝托卡因、布比 卡因、苯柳胺酯、左旋布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布他尼里西卡因(butanilicicaine)、丁乙胺、丁托西卡因、卡鐵卡因、可卡乙堿、環(huán)美卡因、二丁卡因、二甲異喹、二甲卡因、狄珀 洛東、達克羅寧、芽子定、芽子堿、氨基苯甲酸乙酯、左旋依替卡因、依替卡因、右旋依替卡 因、優(yōu)卡因、優(yōu)庫平、非那可明、福莫卡因、海克卡因、羥普魯卡因、羥丁卡因、對氨基苯 甲酸異丁酯、甲磺酸亮氨卡因、左沙屈爾、麥佩里定、左旋馬比佛卡因、馬比佛卡因、美普卡 因、美布卡因、麥替卡因、納依卡因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、對乙氧卡因、芬那卡因、 N-(二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺、皮珀羅卡因、匹多卡因、聚多卡醇、普莫卡因、沙美利定、丙 胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、喹啉脲、利索卡因、 羅哌卡因、左旋羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、藜蘆定、佐拉敏、腺苷、單磷 酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸腺苷和它們藥學上可接受的鹽，或其它對神經信號傳導由抑制 作用的藥物。在一實施方式中，本發(fā)明的固體藥劑可具有取回構件，其允許藥劑在正常生理條 件下，在植入后的約1天至365天的任何時間段內，以整體形式在從遠端至近端的方向上移動。在其它實施方式中，固體藥劑可包括類固醇、酚或其它作用于SPG的藥理學試劑， 用于治療三叉神經痛、偏頭痛、叢集性頭痛或非典型的面部疼痛。藥劑包括配制到被植入 SPG骨管內的可生物降解的基體棒中的藥理學試劑，以受控的方式長期地局部釋放藥理學 部分。在本發(fā)明的一實施方式中，固體藥劑包括藥學上可接受的聚合物，該聚合物可能 具有纖維基體的形態(tài)。所涉及的纖維的直徑可為約50nm至5000nm。局部作用的麻醉劑被 與纖維基體結合。在一個實施方式中，纖維被浸漬有麻醉劑。形成載體構件或結構支撐體 的聚合物可被浸泡在麻醉劑溶液或懸浮液中，隨后被干燥。聚合物和麻醉劑可由溶液共同 電紡絲。本領域中任何已知的方法都可被用來制備具有麻醉劑的穩(wěn)定形式的載體構件。直 徑為50nm至5000nm的聚合物殼層包裹著載體構件并限制藥物擴散至基體外部。藥劑的長度優(yōu)選為5mm至15mm，其另外兩維尺寸為0. 5mm至1. 5mm。載體構件可 具有例如接近圓柱形的形狀，長5-15mm，直徑為0. 5-1. 5mm,并且本質上充滿浸漬有麻醉劑 的纖維基體，且被50-5000nm膜包圍，該膜決定了麻醉劑向骨管中的擴散速率，而基體是由 纏繞的纖維形成的。藥劑可包括例如0. 5-5mg利多卡因。在本發(fā)明的一可能的實施方式中，藥劑可具有纖維基體的形態(tài)。在這種情況下，麻 醉劑或其它藥物可被溶解在聚合物纖維中，或者它可以微米顆?；蚣{米顆粒的形式被包圍 在聚合物纖維之間或纖維本身之內。在本發(fā)明的一個實施方式中，固體藥劑是通過將藥物 (例如利多卡因)與載體聚合物(例如PLGA)混合而制備的，同時將兩者溶解在有機溶劑 (例如DMS0)中。隨后，溶解的聚合物和藥物被倒入已經含有結構支撐體的模具中，結構支 撐體為藥劑提供機械完整性。在一實施方式中，載體聚合物是可生物降解的，并且結構支撐體和取回構件是生 物穩(wěn)定的。最終加至藥劑以覆蓋其外表面的聚合物膜，i)當注射或插入藥劑時，或當試圖 取出藥劑時，減少摩擦；ii)例如通過減少總擴散速率或通過選擇性地改變靠近遠端的擴 散速率來影響藥物釋放；和iii)可增加藥劑的完整性，這也有助于取出藥劑。聚合物膜，例 如ePTFE，將進一步降低結締組織生長進入藥劑的程度。本文中的術語近端和遠端涉及藥劑方向；植入藥劑的醫(yī)生將了解遠端部分首先進入骨管并位于SPG鄰近的位置，而近端更靠近口腔的(硬)上顎。因此，本發(fā)明涉及利用局部麻醉劑來治療腦神經血管疾病(特別是頭痛)的藥劑 和方法，并且克服了現有治療手段的缺點。本發(fā)明提供了一種用于治療劑長期遞送的有效 系統(tǒng)，從而解決了現有的技術上和臨床上的未滿足的需求。在一個方面，本發(fā)明提供一種用 于治療劑的長期遞送的有效方法，該方法包括將試劑釋放到腭大管中。在本發(fā)明的其它方 面，本發(fā)明提供一種用于治療腦神經血管疾病的方法，方法包括在SPG附近放置保證局部 麻醉劑長效釋放的固體藥劑。該方法在治療頭蓋骨疼痛中特別有用。本發(fā)明還提供用于減 輕或治愈頭痛的固體藥劑，頭痛例如是偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛?，F通過以下實施例進一步描述和說明本發(fā)明。實施例將鹽酸利多卡因與購自Bohringer Ingelheim(CAS號26780-50_7，原料號 63292)的RESOMER RG 858S [聚(D，L-丙交酯-乙交酯)共聚物，PLGA]以1 1重 量比混合；將兩者溶解在DMSO中，并放置在平板上使DMSO完全蒸發(fā)。隨后，將制劑放置到 適度的真空室中，從而進一步除去DMSO殘留物。其后，切割形成矩形的鹽酸利多卡因/PLGA 固體藥劑。雖然本發(fā)明已利用一些具體實施例描述，但可有很多改進和變化。因此，可以理解 的是，除由所附權利要求之范圍的限定外，本發(fā)明不受任何其它方式的限定。參考文獻1、上頌神經阻滯翼腭管方法；Hawkins J. Μ.和 Isen D. ；Copyright 1998, (( 州牙醫(yī)協(xié)會雜志》，URL :www. cda. or/ligbrary/cda member/pubs/.iournal/.iour998/ inaxilla. html ；2、腭大管注射后鼻黏膜血液流動的激光-多普勒血流儀測定；Gurr PXallanan V 和 Baldwin D.；《J. Laryngo 1. Otol. )) 110(2)，1996，124-8 ；3、上頌神經阻滯上頌竇隆起過程中利用計算機控制的麻醉遞送系統(tǒng)的新方法； Schwartz-Arad D、Dolev E 禾口 Williams W ； ((Quintessence Int.》35 (6)，2004，477—80 ；4、經由腭大管的上頌神經阻滯麻醉技術改進和案例報道；Wong J. D.和Sved A.M. ； ((Aust. Dent. J.》36 (1)，1991，15-21 ；5、經由腭大管的上頌神經阻滯老技術的新展望；L印ere A.J. ； ((Anesth. Pain Control Dent. )) 2 (4)，1993，195-7 ；6、診斷和治療的莫克手冊(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)，第 17 版，Merck & Co. Inc. 1999.7、美國專利 US 5，855，907，Peyman，1999.
權利要求
1.一種植入在腭管中的可收回的固體長效藥劑，該藥劑包括i)載體構件，其包括藥學上可接受的聚合物，該載體構件包括細長的結構支撐體以及 任選地包括形成該載體構件之外表面的膜，所述的支撐體包括遠端和近端； )局部麻醉劑，其包含在所述的載體構件內；以及iii)用于取回的構件，其靠近所述近端并連接至所述載體構件；其中，在正常生理條件下，在30天的時間內從所述載體構件釋放出的所述局部麻醉劑 少于其初始量的約90%。
2.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述載體構件包括可生物降解的聚合物。
3.如權利要求2所述的固體藥劑，其中，所述的可生物降解的聚合物選自于如下一組 物質淀粉、明膠、葡聚糖、糊精、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚 (L-乳酸)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚乙二醇、聚己內酯、聚磷酸酯、聚羥基丁酸酯、聚乙醇 酸、聚(DL-乳酸)、聚氨基酸、殼聚糖、膠原質和纖維素、聚碳酸亞乙酯和其混合物。
4.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的載體構件包括生物穩(wěn)定性的聚合物。
5.如權利要求4所述的固體藥劑，其中，所述的生物穩(wěn)定性的聚合物選自于如下一組 的物質基于聚碳酸酯的脂族聚氨酯、基于硅氧烷的芳族聚氨酯、聚二甲基硅氧烷和其它 硅橡膠、聚酯、聚烯烴、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯鹵化物聚合物和共聚物、聚乙烯基芳族化合 物、聚乙烯酯、聚酰胺、聚酰亞胺和聚醚。
6.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述麻醉劑選自于如下一組物質利多卡因、 利多卡因水楊酸一水合物、可卡因、普魯卡因、2-氯普魯卡因、氨布卡因、阿米洛卡因、貝托 卡因、布比卡因、左旋布比卡因、布他卡因、布他尼里西卡因、丁托西卡因、卡鐵卡因、環(huán)美卡 因、二丁卡因、二甲卡因、左旋依替卡因、依替卡因、右旋依替卡因、β-優(yōu)卡因、福莫卡因、海 克卡因、羥普魯卡因、羥丁卡因、甲磺酸亮氨卡因、左旋馬比佛卡因、馬比佛卡因、美普卡因、 美布卡因、麥替卡因、奧他卡因、奧索卡因、對乙氧卡因、非那卡因、皮珀羅卡因、匹多卡因、 丙胺卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、假可卡因、吡咯卡因、利索卡因、羅哌 卡因、左旋羅哌卡因、丁卡因、托利卡因、三甲卡因和其藥學上可接受的鹽。
7.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細長結構支撐體適于優(yōu)先讓靠近所述 遠端的局部麻醉劑擴散。
8.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述用于取回的構件適于讓所述固體藥劑在 植入后的任何時間段都能以整體形式按從遠端至近端的方向移動。
9.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的載體構件包括纖維聚合物基體，該基體 包括所述麻醉劑。
10.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細長結構支撐體的長度為約5mm至 15mm0
11.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細長結構支撐體的截面積為約0.2mm2 至 2mm2。
12.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的細長結構支撐體包括核心骨架，該骨 架包括一個或多個縱軸以及多個由所述縱軸向外發(fā)散的橫向突出部，其中，所述的橫向突 出部分布在所述結構支撐體的所述遠端和所述近端之間、并有助于所述支撐體和所述膜在 所述載體構件內的空間整合。
13.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的載體構件或其一部分和所述麻醉劑是 從溶液聯(lián)合電紡絲而形成的。
14.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的膜形成所述細長結構支撐體的外表 面，所述的載體構件和所述的麻醉劑被基本上包含在由所述遠端、所述近端和所述外表面 所界定出的空間內。
15.如權利要求1所述的固體藥劑，其中，所述的膜包括藥學上可接受的聚合物。
16.如權利要求15所述的固體藥劑，其中，所述的聚合物膜包括PTFE。
17.如權利要求15所述的固體藥劑，其中，所述麻醉劑通過靠近所述遠端的膜所完成 的擴散比通過靠近所述近端的膜所完成的擴散大至少10倍。
18.如權利要求15所述的固體藥劑，其中，所述的外表面使得附著至其上的纖維性身 體組織最少化。
19.一種抑制患者腦神經血管疾病的方法，該方法包括向靠近所述患者的鼻背神經結 構處的腭管放入如權利要求1所述的固體藥劑，從而麻醉所述鼻背神經結構，并抑制所述 腦神經血管疾病一個月以上的時間。
20.如權利要求19所述的方法，其中，所述的腦神經血管疾病選自于如下一組疾病耳 鳴、癲癇、缺血性病癥和頭痛。
21.如權利要求20所述的方法，其中，所述的頭痛選自于如下一組偏頭痛、叢集性頭 痛和緊張性頭痛。
22.如權利要求20所述的方法，其中，所述的頭痛包括急性偏頭痛發(fā)作。
23.如權利要求19所述的方法，其中，所述的腭管是腭大管。
24.如權利要求19所述的方法，其中，所述的鼻背神經結構包括蝶腭神經節(jié)(SPG)。
25.如權利要求19的所述方法，該方法包括將所述固體藥劑放置在所述患者的腭大管 或腭小管或翼腭窩中，從而抑制所述疾病一個月以上的時間，其中，所述的抑制疾病包括治 愈、緩解或預防偏頭痛。
26.如權利要求19所述的方法，其中，所述的放置包括注射。
27.權利要求1所述的可收回的固體藥劑用于經由腭大管插入并抑制患者的腦神經血 管疾病一個月以上的時間。
28.如權利要求27所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的疾病選自耳鳴、癲 癇、缺血性病癥和頭痛。
29.如權利要求觀所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的頭痛包括偏頭痛、 叢集性頭痛和緊張性頭痛。
30.如權利要求觀所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的頭痛包括急性偏 頭痛發(fā)作。
31.如權利要求38所述的所述藥劑用于抑制所述疾病，其中，所述的頭痛包括叢集性頭痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可收回的、緩釋的固體藥劑，其在治療神經血管疾病如偏頭痛時植入在顱骨管中以延長麻醉劑的釋放。該藥劑包括麻醉劑和取回構件，其中，麻醉劑包含在聚合物載體中，并可從該載體中緩慢釋放出來。
文檔編號A61K9/22GK102065846SQ200980118126
公開日2011年5月18日 申請日期2009年3月19日 優(yōu)先權日2008年3月21日
發(fā)明者伊思查科·蘭斯多爾夫, 艾龍·薛爾夫 申請人:佩德爾有限公司