專利名稱：膜組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的膜組合物，特別涉及包含聚乙烯醇共聚物和藥物或食品成分的 膜組合物。
背景技術(shù)：
迄今為止已開發(fā)了多種在口內(nèi)迅速溶解的、包含藥物的膜，以便藥物在沒有任何 與咽下等有關(guān)的問題下經(jīng)口服用。例如，JP-A-4-266819公開了所獲得的包含藥物的膜，其使用重量比為99 1到 50 50的乙烯基吡咯烷酮均聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物作為基質(zhì)。該包 含藥物的膜在其藥物含量及其使用性(崩解性等)方面不完全令人滿意。JP-A-9-235220 也公開了包含藥物的多層膜，該膜包括三個層，即粘著層、中間層(包含藥物的層)和水溶 性差的層(非粘著層)。因為多層結(jié)構(gòu)，該包含藥物的膜的生產(chǎn)過程是復雜的。為了解決上述問題，已經(jīng)提出了使用羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等等作為 基質(zhì)，與糖類(例如麥芽糖醇糖漿等等)一起，來獲得包含藥物的膜(JP-A-11-116469)； 以及使用甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素作為基質(zhì)，不使用糖類，來獲得包含藥物的膜 (JP-A-2005-232072)。然而，這些膜當其藥物含量大時是不利的，因為該膜不能被形成并且 因為它們在口內(nèi)的崩解時間延長，從而影響易攝取性。同時，已使用通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹 脂(在下文中稱作聚乙烯醇共聚物)作為片劑的薄膜包衣的基質(zhì)(W0 2005/19286)，噴墨片 材的涂布層(JP-A-62-288076)，以及硬膠囊的薄膜包衣(W0 02/17848)。然而，在上述WO 2005/19286, JP-A-62-288076和WO 02/17848中，每種膜不含任何藥物或食品成分，且不是 用于藥物或食品成分的膜組合物。發(fā)明概述技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供易形成并包含藥物或食品成分的膜組合物。本發(fā)明的目的更優(yōu)選是提供易形成的膜組合物(例如，用作醫(yī)藥品或食品)，即使 所述膜組合物包含大量的藥物或食品成分。與常規(guī)的包含藥物的膜不同的是，本發(fā)明的膜 組合物在口內(nèi)迅速崩解，且能通過簡單方法生產(chǎn)。解決技術(shù)問題的技術(shù) 方案本發(fā)明人進行了銳意研究以解決上述問題，并發(fā)現(xiàn)借助于通過聚乙烯醇與至少一 種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂(聚乙烯醇共聚物)作為膜組合物的基質(zhì)， 能夠生產(chǎn)容易形成和經(jīng)口服用的包含藥物的膜或包含食品的膜，即使所述膜包含大量的藥 物或食品成分。從而完成了本發(fā)明。也就是說，本發(fā)明涉及(1)膜組合物，其包含(i)通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和
(ii)藥物或食品成分；(2)根據(jù)(1)的組合物，其中所述組合物是包含藥物的膜，所述包含藥物的膜包含通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和藥物；(3)根據(jù)(1)的組合物，其中所述組合物是包含食品的膜，所述包含食品的膜包 含通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和食品成分；(4) (1)到(3)中任一項的組合物，其中所述聚乙烯醇和所述聚合性乙烯基類單體 以6 4到9 1的重量比共聚。(5) (1)-(4)中任一項的組合物，其中所述共聚聚乙烯醇具有1300以下的平均聚
合度；(6) (5)的組合物，其中所述聚乙烯醇具有200-1300的平均聚合度；(7) (5)的組合物，其中所述聚乙烯醇具有200-900的平均聚合度；(8) (5)的組合物，其中所述聚乙烯醇具有300-500的平均聚合度；(9)⑴到⑶中任一項的組合物，其中所述聚乙烯醇是部分水解的聚乙烯醇；(10)⑴到(9)中任一項的組合物，其中所述聚合性乙烯基類單體是選自以下的 至少一種或多種丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸異丁 酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸異丁酯；(11) (1)到(10)中任一項的組合物，其中所述樹脂是平均聚合度為300-500的部 分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；(12) (11)的組合物，其中所述樹脂是通過平均聚合度為300-500的部分水解的聚 乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；(13) (1)到(12)中任一項的組合物，其中所述樹脂的量相對于所述組合物的總重 量為1-重量90% ；(14) (13)的組合物，其中所述樹脂的量相對于所述組合物的總重量為60-80重
量％ ；(15) (1)到(14)任一項的組合物，其中所述藥物或所述食品成分的量相對于所述 組合物的總重量為0. 01-50重量％ ；(16) (15)的組合物，其中所述藥物或所述食品成分的量相對于所述組合物的總重 量為5-30重量％ ；(17) (1)到(16)任一項的組合物，其中所述組合物進一步包含選自以下的一種或 多種崩解劑、賦形劑和粘合劑；(18) (17)的組合物，其中所述崩解劑是選自以下的一種或多種交聚維酮、淀粉、 羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧基淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、胍爾豆膠、交 聯(lián)羧甲纖維素鈉、預膠化淀粉、瓊脂粉末和阿拉伯樹膠；(19) (18)的組合物，其中所述崩解劑是交聚維酮；(20) (18)或(19)的組合物，其中所述崩解劑的量相對于所述組合物的總重量為 1-50重量％ ；(21) (20)的組合物，其中所述崩解劑的量相對于所述組合物的總重量為5-20重
量％ ；(22) (17)的組合物，其中所述賦形劑是選自以下的至少一種或多種麥芽糖醇糖漿，結(jié)晶纖維素，赤蘚糖醇，D-山梨糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麥芽糖醇， 甘露醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖，蔗糖，淀粉糖漿，蔗糖，葡萄糖，乳糖，無水硅酸，磷酸氫鈣，無 水磷酸氫鈣，硅酸鈣，含水二氧化硅，硅酸鋁鎂，合成鋁碳酸鎂，碳酸鈣，沉淀碳酸鈣，碳酸 鎂，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，麥淀粉，米淀粉和部分預膠化淀粉；(23) (22)的組合物，其中所述賦形劑是麥芽糖醇糖漿；(24) (22)或(23)的組合物，其中所述賦形劑的量相對于所述組合物的總重量為 1-50重量％ ；(25) (24)的組合物，其中所述賦形劑的 量相對于所述組合物的總重量為5_20重
量％ ；(26) (17)的組合物，其中所述粘合劑是選自以下的至少一種或多種羥丙基甲基 纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纖維素，聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯， 羥丙基甲基纖維素混合物，羧甲纖維素，羧甲纖維素鈉，羧基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交 聚維酮，羥乙基甲基纖維素，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，結(jié)晶纖維素，支鏈淀粉(pullulan)， 阿拉伯樹膠和海藻酸鈉；(27) (17)到(26)任一項的組合物，其中所述組合物相對于所述組合物的總重量 包含1_90重量％的樹脂，所述樹脂是通過平均聚合度為300-500的部分水解的聚乙烯醇、 甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；0.01-50 重量％的藥物或食品成分；1-50重量％的崩解劑；和1-50重量％的賦形劑；和(28) (27)的組合物，其中所述組合物相對于所述組合物的總重量包含60_80重 量％的樹脂，所述樹脂是通過平均聚合度為300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；5-30重量％的藥物 或食品成分；5-20重量％的崩解劑；和5-20重量％的賦形劑。本發(fā)明的有益效果通過使用上述的聚乙烯醇共聚物作為膜組合物的基質(zhì)，本發(fā)明能夠提供優(yōu)選容易 形成的穩(wěn)定的膜組合物，即使該組合物包含大量的藥物或食品成分。本發(fā)明的膜組合物優(yōu) 選具有優(yōu)異的膜強度且具有短的口內(nèi)溶解時間。實施方案的描述本發(fā)明的膜組合物泛指用于將其主要成分遞送進包括人在內(nèi)的動物體內(nèi)的膜組 合物。當所述主要成分是藥物時，本發(fā)明的組合物是醫(yī)藥品。當所述主要成分是食品成分 時，本發(fā)明的組合物是食品。在本發(fā)明中用作基質(zhì)的聚乙烯醇共聚物能夠通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚 合性乙烯基類單體通過自身已知的方法共聚來生產(chǎn)。聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體優(yōu)選以約6 4到9 1的重量 比(聚乙烯醇聚合性乙烯基類單體)共聚。平均聚合度為1300以下的聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體優(yōu)選 以約6 4到9 1的重量比(平均聚合度為1300以下的聚乙烯醇聚合性乙烯基類單 體)共聚。平均聚合度為200-1300的聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體優(yōu)選 以約6 4到9 1的重量比(平均聚合度為200-1300的聚乙烯醇聚合性乙烯基類單體)共聚。
用于生產(chǎn)這種聚乙烯醇共聚物的方法的實例包括在WO 2005/019286中所述的方 法。所述方法的具體實例包括自由基聚合諸如溶液聚合，懸浮聚合，乳液聚合和本體聚合。 每種方法是本領(lǐng)域自身已知的并能在通常的聚合條件下進行。聚合反應通常在水、有機溶 劑(例如甲醇、乙醇、溶纖劑、卡必醇等)或其混合物中在存在聚合引發(fā)劑的條件下，并且 如有必要在存在還原劑(例如異抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸等)；鏈轉(zhuǎn)移劑(例如 2-巰基乙醇，α-甲基苯乙烯二聚物、2-乙基己基硫乙醇酸酯、月桂基硫醇等)；和/或分散 劑(例如表面活性劑諸如山梨糖醇酐酯、月桂醇等)的條件下進行。除去未反應的單體的 方法、干燥方法和粉碎方法等也通過已知方法進行，不受特別限制。用作本發(fā)明的聚乙烯醇共聚物的原料的聚乙烯醇具有的平均聚合度為約 200-1300，優(yōu)選約200-900，更優(yōu)選約300-500。聚乙烯醇還可是具有約60摩爾％以上、優(yōu) 選約78-96摩爾％的水解度的部分水解的聚乙烯醇。這種水解的聚乙烯醇可通過自由基聚 合乙酸乙烯酯并隨后將獲得的乙酸乙烯酯進行適當水解來生產(chǎn)。通過本身已知的方法來適 當?shù)乜刂凭酆隙群退舛饶軌蛏a(chǎn)所需的聚乙烯醇。做為選擇，部分水解的聚乙烯醇可為市售產(chǎn)品。市售的聚乙烯醇產(chǎn)品的優(yōu)選實例 包括 G0HSEN0L EG-05 (NIPPON GOHSEI Co.，Ltd.)，G0HSEN0L EG-25 (NIPPON GOHSEI Co.， Ltd.)，PVA203 (Kuraray Co.，Ltd.)，PVA204 (Kuraray Co.，Ltd.)，PVA205(Kuraray Co.， Ltd.)，JP-04 (JAPAN VAM & POVAL Co.，Ltd.)和 JP—05 (JAPAN VAM & POVAL Co.，Ltd.)。 當在生產(chǎn)聚乙烯醇共聚物中使用一種聚乙烯醇作為原料時，所述聚乙烯醇共聚物是本發(fā) 明組合物的主要成分，所述聚乙烯醇的平均聚合度為1300以下、優(yōu)選200-1300，更優(yōu)選約 200-900，特別優(yōu)選約300-500。在生產(chǎn)聚乙烯醇共聚物期間，所述聚乙烯醇共聚物作為本發(fā) 明組合物的主要成分，根據(jù)不同目的而異，代替一種聚乙烯醇被使用的兩種或更多種具有 不同聚合度和/或水解度的聚乙烯醇的組合也可用作原料。當根據(jù)不同目的來使用兩種或 更多種具有不同聚合度和/或水解度的聚乙烯醇的組合時，可使用平均聚合度為200-500 的聚乙烯醇與平均聚合度為1000-1500的聚乙烯醇的混合物。還可使用市售的包含聚乙烯 醇的預混的包衣試劑。在本發(fā)明中用作原料的聚乙烯醇可為多種類型的改性聚乙烯醇。改性聚乙烯醇的 實例包括胺改性聚乙烯醇、乙烯改性聚乙烯醇、羧酸改性聚乙烯醇、乙酰丙酮改性聚乙烯醇 和硫醇改性聚乙烯醇。這種改性聚乙烯醇可為市售產(chǎn)品或為通過本領(lǐng)域已知的方法生產(chǎn)的 改性聚乙烯醇。要與聚乙烯醇聚合的聚合性乙烯基類單體原料的實例包括不飽和羧酸類，諸如丙 烯酸，甲基丙烯酸，巴豆酸，富馬酸，馬來酸和衣康酸；不飽和羧酸類的酯(例如取代或未取 代的烷基酯，環(huán)狀烷基酯，聚二醇酯等)；不飽和腈類；不飽和酰胺類；芳族乙烯基類；脂族 乙烯基類；包含不飽和鍵的雜環(huán)化合物；及其鹽(例如，堿金屬鹽，銨鹽，烷基胺鹽等)。其 中，優(yōu)選不飽和羧酸類和不飽和羧酸類的酯。其具體實例包括(1)丙烯酸酯類，諸如丙烯酸 甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸異丁酯，丙烯酸環(huán)己基酯，丙烯酸-2-乙基己基酯， 丙烯酸羥乙酯，丙烯酸聚乙二醇酯(聚乙二醇和丙烯酸的酯)，和丙烯酸聚丙二醇酯(聚丙 二醇和丙烯酸的酯)；(2)甲基丙烯酸酯類，諸如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙 烯酸丁酯，甲基丙烯酸異丁酯，甲基丙烯酸環(huán)己酯，甲基丙烯酸-2-乙基己酯，甲基丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯(聚乙二醇和甲基丙烯酸的酯)；(3)不飽和腈類，諸如丙 烯腈和甲基丙烯腈；(4)不飽和酰胺類，諸如丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺； (5)芳族乙烯基類，諸如苯乙烯和α -甲基苯乙烯；(6)脂族乙烯基類，諸如乙酸乙烯酯；和 (7)包含不飽和鍵的雜環(huán)化合物，諸如N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰嗎啉。其中，優(yōu)選使用丙 烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸異丁酯，甲基丙烯酸甲酯， 甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和/或甲基丙烯酸異丁酯。單獨的、或兩種或更多種 組合的聚合性乙烯基類單體能夠與聚乙烯醇共聚。關(guān)于 優(yōu)選的組合，優(yōu)選進行聚乙烯醇與丙烯酸和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯等等)的 混合物共聚。聚乙烯醇與聚合性乙烯基類單體以例如約6 4到約9 1，優(yōu)選約7. 5 2.5 到約8. 5 1.5，特別優(yōu)選約8 2的重量比共聚。當丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯用作聚合 性乙烯基類單體時，它們的重量比為，例如，約3 7到約0.5 9. 5，優(yōu)選約2 8到約 1 9，特別優(yōu)選約1.3 8.7。用作本發(fā)明的膜組合物的主要成分的優(yōu)選聚乙烯醇共聚 物是聚乙烯醇(平均聚合度為約200-1300)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸，且每種成分的重 量比(平均聚合度為約200-1300的聚乙烯醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)的重量比是約 60-90 7-38 0. 5-12，特別優(yōu)選約 80 17. 5 2. 5 的共聚物。在共聚中使用的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重量比為約 60-90 7-38 0.5-12，其與得到的共聚物中的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重 量比相同。所述重量比可通過核磁共振(NMR)來確定。作為聚合引發(fā)劑，可使用本領(lǐng)域中所用的聚合引發(fā)劑。聚合引發(fā)劑的實例包括無 機過氧化物諸如過硫酸鉀、過硫酸銨和過氧化氫；有機過氧化物諸如過氧乙酸、叔丁基氫過 氧化物和二正_丙基過氧化二碳酸酯；偶氮化合物諸如2，2’ -偶氮二(2-脒基)鹽酸鹽和 2，2’ -偶氮二 (2，4_ 二甲基戊腈)在本發(fā)明的膜組合物中的樹脂的量相對于所述組合物的總重量為，例如，約1-90 重量％，優(yōu)選約20-87. 5重量％，更優(yōu)選約40-85重量％，特別優(yōu)選約60-80重量％。使用 位于這些范圍內(nèi)的樹脂，能生產(chǎn)易形成的包含藥物的膜或包含食品的膜，且所述膜能包含 足夠量的藥物或食品成分。本發(fā)明的包含藥物的膜包含藥物和聚乙烯醇共聚物。所述藥物不受特別限制，只 要所述藥物是能經(jīng)口或經(jīng)皮給用的藥物活性成分即可。所述藥物優(yōu)選是能溶解或懸浮在水 和/或有機溶劑中的藥物。有機溶劑的實例包括醇(例如乙醇和甲醇)，丙酮和二氯甲烷。 這種有機溶劑可單獨使用，或兩種或更多種作為混合物組合使用。乙醇是優(yōu)選的。在這方 面的術(shù)語“懸浮”是指制備被保持在液體中的固體粒子，以膠體粒子或微觀粒子狀態(tài)存在 的固體粒子。所述藥物的具體實例包括營養(yǎng)補藥，止痛_退熱-抗炎藥，精神治療藥，抗焦 慮藥，抗抑郁藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥，腦循環(huán)改善藥，抗癲癇藥，胃腸道用藥，抗酸 齊 ，抗?jié)兯?，止?化痰藥，止吐藥，支氣管擴張藥，抗變態(tài)反應藥，口腔-牙齒藥物，強心 齊U，抗心律失常藥，利尿藥，降血壓藥，冠狀血管擴張藥，外周血管擴張藥，利膽藥，抗生素， 化療藥，抗糖尿病藥，骨質(zhì)疏松癥用藥，骨骼肌松弛藥，解痙藥，抗風濕病藥，激素藥，生物堿 麻醉藥，抗炎藥，治痛風藥，抗凝血藥和抗癌藥。 營養(yǎng)補藥的實例包括維生素諸如維生素Α、維生素D和維生素E (乙酸d- α _生育 酚)，止痛-退熱-抗炎藥的實例包括異丙基安替比林(IPA)，阿司匹林，對乙酰氨基酚，乙水楊胺，布洛芬，那可丁，舍雷肽酶，溶菌酶氯化物，托芬那酸，甲芬那酸，雙氯芬酸鈉，氟芬 那酸，水楊酰胺，氨基比林，酮洛芬，吲哚美辛，布可隆和噴他佐辛。
所述精神治療藥的實例包括氯丙嗪和利舍平。所述抗焦慮藥的實例包括阿普唑 侖、利眠寧和地西泮。所述抗抑郁藥的實例包括丙米嗪。所述鎮(zhèn)靜催眠藥的實例包括艾司 唑侖和哌拉平。所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥的實例包括胞磷膽堿。所述腦循環(huán)改善藥的實例包括 長春西丁。所述抗癲癇藥的實例包括苯妥英和卡馬西平。所述胃腸道用藥的實例包括健胃 藥和消化藥諸如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、東莨菪屬提取物、纖維素酶AP3、脂肪酶AP和肉桂 油；和用于控制腸功能的藥物諸如抗抗生素的乳酸菌和雙歧桿菌。所述抗酸劑的實例包括碳酸鎂、碳酸氫鈉、硅酸鋁鎂、合成鋁碳酸鎂、沉淀碳酸鈣 和氧化鎂。所述抗?jié)兯幍膶嵗ㄌm索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、法莫替丁、西瞇替丁和 鹽酸雷尼替丁。所述止咳-化痰藥的實例包括茶堿、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀和愈創(chuàng)甘油醚。所述 止吐藥的實例包括甲氧氯普胺。所述支氣管擴張藥的實例包括茶堿。所述抗變態(tài)反應藥的 實例包括氨來咕諾和塞曲司特，所述口腔_牙齒藥物的實例包括土霉素和曲安奈德。所述強心劑的實例包括地高辛。所述抗心律失常藥的實例包括吲哚洛爾。所述利 尿藥的實例包括呋塞米和氫氯噻嗪。所述降血壓藥的實例包括坎地沙坦西酯、甲基多巴和 培哚普利。所述冠狀血管擴張藥的實例包括嗎多明。所述外周血管擴張藥的實例包括桂利 嗪。所述利膽藥的實例包括曲匹布通。所述抗生素的實例包括頭孢烯抗生素諸如頭孢羥 氨芐、頭孢克肟、頭孢妥侖酯、頭孢特侖酯和頭孢泊肟酯；合成抗菌劑諸如氨芐西林、環(huán)己西 林、萘啶酸和依諾沙星；單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素諸如卡蘆莫南鈉；青霉烯抗生素；和碳青霉烯抗 生素。所述化療藥的實例包括磺胺甲二唑。所述抗糖尿病藥的實例包括甲苯磺丁脲，伏 格列波糖，優(yōu)降糖和曲格列酮。所述骨質(zhì)疏松癥用藥的實例包括異丙氧黃酮。所述骨骼肌 松弛藥的實例包括美索巴莫。所解痙藥的實例包括茶苯海明。所述抗風濕病藥實例包括甲 氨蝶呤和布西拉明。所述激素藥的實例包括碘塞羅寧鈉、地塞米松磷酸鈉、氫化潑尼松、奧 生多龍和醋酸亮丙瑞林。所述生物堿麻醉藥的實例包括阿片和吐根。所述抗炎藥的實例包 括磺胺索嘧啶和磺胺甲二唑。所述治痛風藥的實例包括別嘌醇和秋水仙堿。所述抗凝血藥 的實例包括雙香豆素。所述抗癌藥的實例包括5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和絲裂霉素。本發(fā)明的包含食品的膜包含食品成分和聚乙烯醇共聚物。用于本發(fā)明的包含食品 的膜的食品成分不受特別限制，只要所述食品成分作為該包含食品的膜的一部分能被攝取 即可。所述食品成分在常溫下可為固體或液體的形式。所述食用成分的實例包括調(diào)味劑，果汁，植物提取物，動物提取物和維生素。其具體實例包括薄荷醇，檸檬油，胡椒薄荷，綠薄荷，紫蘇汁，輔酶Q10，蘆薈枝提取 物，圣約翰草提取物，水飛薊提取物，銀杏葉提取物，葡萄葉提取物，鋸棕櫚提取物，南瓜子 提取物，貞節(jié)樹提取物，纈草提取物，啤酒花抽提物，薔薇果提取物，紫錐花提取物，姜提取 物，大蒜提取物，DHA, EPA，乳鐵蛋白提取物，維生素和氨基酸。上述物質(zhì)中的一些，根據(jù)它們的性質(zhì)，同時用作藥物和食品成分。包含這種物質(zhì)的 膜根據(jù)使用目的能被用作包含藥物的膜或包含食品的膜。藥物或食品成分能單獨使用，或與任何其它的藥物或食品成分組合使用。在本發(fā)明膜組合物中的藥物或食品成分的量根據(jù)其種類的不同而異，但是所述量相對于所述膜組 合物的總重量為，例如，約0. 01-50重量％，優(yōu)選約0. 1-40重量％，更優(yōu)選約1-35重量％， 特別優(yōu)選約5-30重量％。當藥物或食品成分的量小于這些范圍時，大量的膜組合物將不得 不經(jīng)口服用或攝取。另一方面，當藥物或食品成分的量大于這些范圍時，所述膜組合物難形 成。 本發(fā)明的膜組合物能夠只從上述的樹脂和藥物或食品成分形成，但是該膜組合物 可進一步包含選自以下的至少一種或多種崩解劑、賦形劑和粘合劑。一些的這種添加劑能 同時表現(xiàn)出崩解劑、賦形劑和粘合劑的效果。在本發(fā)明中使用的所述崩解劑的實例包括交聚維酮，淀粉，羧甲纖維素，羧甲纖維 素鈣，羧甲淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，胍爾豆膠，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，預膠化淀粉，瓊脂 粉末和阿拉伯樹膠。其中，特別優(yōu)選交聚維酮。所述崩解劑的量相對于所述膜組合物的總 重量為，例如，約1-50重量％，優(yōu)選約2-40重量％，更優(yōu)選約3-30重量％，特別優(yōu)選約5_20 重量％。當所述崩解劑的量位于這些范圍內(nèi)時，所述膜組合物在實際應用中的崩解時間足 夠短，且所述組合物在存在少量水的條件下不崩解。所述賦形劑的實例包括糖醇諸如麥芽糖醇糖漿，結(jié)晶纖維素，赤蘚糖醇，D-山梨 糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麥芽糖醇和甘露醇；單糖和低聚糖，特別是單 糖諸如葡萄糖和果糖，低聚糖諸如麥芽糖和蔗糖，淀粉糖漿等；蔗糖；葡萄糖；乳糖；無水硅 酸；磷酸氫鈣；無水磷酸氫鈣；硅酸鈣；含水二氧化硅；硅酸鋁鎂；合成鋁碳酸鎂；碳酸鈣； 沉淀碳酸鈣；碳酸鎂；玉米淀粉；馬鈴薯淀粉；麥淀粉；米淀粉和部分預膠化淀粉。其中，特 別優(yōu)選麥芽糖醇糖漿。所述賦形劑的量相對于所述包含藥物的膜或包含食品的膜的總重量 為，例如，約1-50重量％，優(yōu)選約2-40重量％，更優(yōu)選約3-30重量％，特別優(yōu)選約5_20重 量％。當所述賦形劑的量位于這些范圍內(nèi)時，所述膜組合物不粘在一起，且所述膜組合物能 包含足夠量的所述藥物或所述食品成分。在本發(fā)明中使用的粘合劑的實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素 (HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，甲基纖維素(MC)，聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸酯，羥丙 基甲基纖維素混合物，羧甲纖維素，羧甲纖維素鈉，羧基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維 酮，羥乙基甲基纖維素，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，結(jié)晶纖維素，支鏈淀粉，阿拉伯樹膠和海 藻酸鈉。粘合劑的量相對于所述膜組合物的總重量為，例如，約1-50重量％，優(yōu)選約2-40重 量％，更優(yōu)選約3-30重量％，特別優(yōu)選約5-20重量％。當粘合劑的量處于這些范圍內(nèi)時， 所述膜組合物在實際應用中的崩解時間足夠短，且所述膜組合物易形成。除了上述的添加劑之外，還可廣泛地使用本領(lǐng)域已知的其它添加劑用于本發(fā)明的 膜組合物，且其實例包括增塑劑，潤滑劑，增溶劑，緩沖劑，表面活性劑，特別是二氧化鈦， 滑石，沉淀碳酸鈣，明膠，檸檬酸三乙酯，三醋汀，聚乙二醇，大豆磷脂，輕質(zhì)無水硅酸，結(jié)晶 纖維素，磷酸氫鈣，甘油，卵磷脂，聚乙二醇，聚山梨酸酯80，脂肪酸糖酯，月桂基硫酸鈉等。本發(fā)明的膜組合物的其它優(yōu)選的實施方案如下所示。特別地，優(yōu)選這樣的膜 組合物，該膜組合物相對于所述膜組合物的總重量包含1_90重量％的樹脂，所述樹脂 是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以 約60-90 7-38 0.5-12的重量比(平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯 醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)共聚獲得的；約0.01-50重量％的藥物或食品成分；約1-50重量％的崩解劑；和約1-50重量％的賦形劑。更優(yōu)選這樣的膜組合物，該膜組合物 相對于所述膜組合物的總重量包含約20-87. 5重量％的樹脂組合物，所述樹脂組合物 是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約0. 1-40重量％的藥物或食品成 分；約2-40重量％的崩解劑；和約2-40重量％的賦形劑。進一步優(yōu)選這樣的膜組合物，該 膜組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約40-85重量％的樹脂組合物，所述樹脂組 合物是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以 約60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約1-35重量％的藥物或食品成 分；約3-30重量％的崩解劑；和約3-30重量％的賦形劑。特別優(yōu)選這樣的膜組合物，該膜 組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約60-80重量％的樹脂組合物，所述樹脂組合 物是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約5-30重量％的藥物或食品成分； 約5-20重量％的崩解劑；和約5-20重量％的賦形劑。本發(fā)明的膜組合物的更優(yōu)選的實施方案如下所示。特別地，優(yōu)選這樣的膜組 合物，該膜組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約1-90重量％的該樹脂是通 過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約0.01-50重量％的藥物或食品成 分；約1-50重量％的交聚維酮；和約1-50重量％的麥芽糖醇糖漿。進一步優(yōu)選這樣的膜 組合物，該膜組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約20-87. 5重量％的樹脂組合物， 所述樹脂組合物是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯 和丙烯酸以約60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約0. 1-40重量％的 藥物或食品成分；約2-40重量％的交聚維酮；和約2-40重量％的麥芽糖醇糖漿。特別優(yōu) 選這樣的膜組合物，該膜組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約40-85重量％的樹 脂，所述樹脂是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和 丙烯酸以約60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約1-35重量％的藥物或 食品成分；約3-30重量％的交聚維酮；和約3-30重量％的麥芽糖醇糖漿。最優(yōu)選這樣的 膜組合物，該膜組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約60-80重量％的樹脂，所述樹 脂是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；約5-30重量％的藥物或食品成分； 約5-20重量％的交聚維酮；和約5-20重量％的麥芽糖醇糖漿。本發(fā)明的膜組合物的其它優(yōu)選的實施方案如下所示。特別地，優(yōu)選這樣的膜組 合物，該組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約1-90重量％的樹脂，所述樹脂是 通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的；約0.01-50重量％的藥物或食品成分；約 1-50重量％的崩解劑；約1-50重量％的賦形劑；和約1-50重量％的粘合劑。更優(yōu)選這樣 的膜組合物，該組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約20-87. 5重量％的樹脂組合 物，所述樹脂組合物是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以約60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的；約0. 1-40重量％的藥物 或食品成分；約2-40重量％的崩解劑；約2-40重量％的賦形劑；和約2-40重量％的粘合劑。進一步優(yōu)選這樣的膜組合物，該組合物相對于所述膜組合物的總重量包含約40-85重 量％的樹脂組合物，所述樹脂組合物是通過平均聚合度為約300-500的部分水解的聚乙烯 醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的；約1-35 重量％的藥物或食品成分；約3-30重量％的崩解劑；約3-30重量％的賦形劑；和約3-30 重量％的粘合劑。特別優(yōu)選這樣的膜組合物，該組合物相對于所述膜組合物的總重量包含 約60-80重量％的樹脂組合物，所述樹脂組合物是通過平均聚合度為約300-500的部分水 解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以約60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得 的；約5-30重量％的藥物或食品成分；約5-20重量％的崩解劑；約5-20重量％的賦形劑； 和約5-20重量％的粘合劑。 本發(fā)明的膜組合物的厚度一般是約0. 1-1000 μ m,優(yōu)選約10-200 μ m。在膜組合物 是經(jīng)口給用的藥物時，所述膜組合物具有可容易被置于口內(nèi)的大小。在膜組合物是局部施 用的藥物時，所述膜組合物具有被附著到受影響部位的合適的大小。
本發(fā)明的膜組合物能經(jīng)口給用或經(jīng)皮給用。在膜組合物經(jīng)口給用時，所述膜組合物可用水服用，更優(yōu)選所述膜組合物在口內(nèi) 的唾液等中迅速溶解和崩解而不需要水。作為在口內(nèi)迅速溶解和崩解的醫(yī)藥品，一般使用 經(jīng)口崩解片劑。與經(jīng)口崩解片劑相比，本發(fā)明的包含藥物的膜容易攜帶且其生產(chǎn)過程不復 雜。本發(fā)明的包含藥物的膜在口內(nèi)一般在約60秒以下、優(yōu)選約45秒以下、更優(yōu)選約30秒 以下、特別優(yōu)選約20秒以下溶解和崩解。在膜組合物經(jīng)皮給用時，膜組合物的表面能夠用少量水潤濕并附著到皮膚等。本發(fā)明的膜組合物具有用于普通應用的適宜強度，且該強度為，例如，約80N/mm 以上，優(yōu)選約85N/mm以上，更優(yōu)選約90N/mm以上。本發(fā)明的膜組合物能根據(jù)普通包含藥物的膜或包含食品的膜的生產(chǎn)過程來生產(chǎn)。 例如，所述膜組合物能通過包括以下步驟的方法來生產(chǎn)(1)將上述的聚乙烯醇共聚物和藥物或食品成分溶解或分散在水和有機溶劑的混 合溶液中以提供溶液或者分散液的步驟；和(2)將獲得的溶液或分散液鋪展在膜形成用模具中、干燥除去溶劑形成膜、將該膜 從模具剝離并將所述膜切割成所需大小的步驟。在步驟(1)中，優(yōu)選首先將聚乙烯醇共聚物和藥物或食品成分、以及如有需要還 有糖、崩解劑、粘合劑和任何其它的添加劑溶解或懸浮在水中，然后加入有機溶劑。有機溶 劑不受特別限制，只要有機溶劑溶解每種成分即可。有機溶劑的具體實例包括醇(例如乙 醇和甲醇)，丙酮和二氯甲烷。這種有機溶劑可單獨使用，或兩種或更多種組合使用。在這 些有機溶劑中，優(yōu)選乙醇。如果在制備膜的步驟(1)期間在溶液中形成氣泡，建議將溶液過 夜放置或真空脫氣。其中在步驟(1)中溶解有聚乙烯醇共聚物的溶液的粘度是指根據(jù)日本工業(yè)標準 (JIS)中規(guī)定的用于測定粘度的方法(JIS K 7117-2)在60rpm的轉(zhuǎn)速和25°C的溫度下測定 的粘度。所述粘度一般為約10-400mPa · s，優(yōu)選約10-250mPa · s,更優(yōu)選約10-200mPa · s。 所述粘度可使用市售的粘度計例如B型粘度計(由TOKYO KEIKI INC.生產(chǎn))來測定。當 溶液的粘度太高時，所述膜組合物可能不能被有效形成。在步驟⑵中的溶劑的干燥可適當?shù)卦谝话銥榧s20_60°C、優(yōu)選約20_50°C的溫度下進行。作為干燥方法，優(yōu)選空氣干燥方法，因為幾乎不破壞所述膜。如此形成的膜被切割 成合適的大小并用作膜組合物。
實施例將參考以下的實施例和比較例來描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于此。實施例1(1)樹脂的生產(chǎn)根據(jù)WO 2005/019286中所述方法來生產(chǎn)樹脂。就是說，將175. Sg的聚乙烯醇(聚 合度為500，水解度為88摩爾％，由NIPPON GOHSEI Co.，Ltd.生產(chǎn))和582. 3g的去離子 水置于單獨的燒瓶中，該燒瓶裝備有回流冷凝器、滴液漏斗、溫度計、氮氣入口和攪拌器。將 聚乙烯醇在常溫分散在水中并在95°C完全溶解。然后，向其中加入5. 4g的丙烯酸和37. 3g 的甲基丙烯酸甲酯(聚乙烯醇聚合性乙烯基類單體(重量％ ) = 102 25)。將燒瓶內(nèi) 的空氣換成氮氣，將混合物加熱到高達50°C。向所述混合物中加入8. 5g的叔丁基氫過氧化 物和8. 5g的異抗壞血酸鈉。使混合物反應4小時以提供聚乙烯醇共聚物。通過常用方法 將聚乙烯醇共聚物干燥和粉碎，提供聚乙烯醇共聚物粉末。(2)包含藥物的膜的生產(chǎn)將在上述(1)中獲得的聚乙烯醇共聚物(下文有時稱為PVA共聚物)、異丙基安 替比林(IPA)、麥芽糖醇糖漿(商標名稱LESYS，注冊商標，由Towa Kasei Industry Co.， Ltd.生產(chǎn))和交聚維酮(由BASF Japan Ltd.生產(chǎn))以表1中所示的量在攪拌下逐漸加入 到純化水中，以制備20% (w/w)的聚乙烯醇共聚物的水性溶液。在攪拌下向該溶液中加入 乙醇和純化水，以便乙醇的濃度是43. 9% (w/w) 0最后，獲得了 5. 3% (w/w)的聚乙烯醇共 聚物的水性溶液。將獲得的溶液鋪展在膜形成用模具中，并在室溫下干燥除去溶液的溶劑，以提供 膜。將如此形成的膜從所述模具剝離，并切成10mmX30mm，提供包含藥物的膜。獲得的包含 藥物的膜(以下簡稱本發(fā)明產(chǎn)品1)的厚度為約120 μ m。表 1
成分量(重量％)PVA共聚物60交聚維酮20麥芽糖醇糖漿10IPA10合計100實施例2以與實施例1相同的方式生產(chǎn)包含藥物的膜，不同之處在于麥芽糖醇糖漿的量是15重量％且IPA的量是5重量％ (以下簡稱本發(fā)明產(chǎn)品2)。實施例3以與實施例1相同的方式生產(chǎn)包含藥物的膜，不同之處在于麥芽糖醇糖漿的量是 19重量％且IPA的量是1重量％ (以下簡稱本發(fā)明產(chǎn)品3)。實施例4以與實施例1相同的方式生產(chǎn)包含藥物的膜，不同之處每種成分的量如下表2中 所示(以下簡稱本發(fā)明產(chǎn)品4)。表權(quán)利要求
1.膜組合物，其包含(i)通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和(ii)藥物或食品成分。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是包含藥物的膜，所述包含藥物的膜包含通 過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和藥物。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是包含食品的膜，所述包含食品的膜包含通 過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和食品成分。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯醇和所述聚合性乙烯基類單體以6 4到 9 1的重量比共聚。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯醇具有1300以下的平均聚合度。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述聚乙烯醇具有200-1300的平均聚合度。
7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述聚乙烯醇具有200-900的平均聚合度。
8.權(quán)利要求5的組合物，其中所述聚乙烯醇具有300-500的平均聚合度。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚乙烯醇是部分水解的聚乙烯醇。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合性乙烯基類單體是選自以下的至少一種或多 種丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸異丁酯，甲基丙烯酸 甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸異丁酯；
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述樹脂是平均聚合度為300-500的部分水解的聚乙烯 醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述樹脂是通過平均聚合度為300-500的部分水解的 聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚 物。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中所述樹脂的量相對于所述組合物的總重量為1-90重量％。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述樹脂的量相對于所述組合物的總重量為60-80重量％。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物或所述食品成分的量相對于所述組合物的總 重量為0.01-50重量％。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述藥物或所述食品成分的量相對于所述組合物的總 重量為5-30重量％。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物進一步包含選自以下的至少一種或多種崩 解劑、賦形劑和粘合劑。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述崩解劑是選自以下的一種或多種交聚維酮、淀 粉、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧基淀粉鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、胍爾豆膠、 交聯(lián)羧甲纖維素鈉、預膠化淀粉、瓊脂粉末和阿拉伯樹膠。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中所述崩解劑是交聚維酮。
20.權(quán)利要求18的組合物，其中所述崩解劑的量相對于所述組合物的總重量為1-50重量％。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述崩解劑的量相對于所述組合物的總重量為5-20重量％。
22.權(quán)利要求17的組合物，其中所述賦形劑是選自以下的至少一種或多種麥芽糖醇 糖漿，結(jié)晶纖維素，赤蘚糖醇，D-山梨糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麥芽糖 醇，甘露醇，葡萄糖，果糖，麥芽糖，蔗糖，淀粉糖漿，蔗糖，葡萄糖，乳糖，無水硅酸，磷酸氫 鈣，無水磷酸氫鈣，硅酸鈣，含水二氧化硅，硅酸鋁鎂，合成鋁碳酸鎂，碳酸鈣，沉淀碳酸鈣， 碳酸鎂，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，麥淀粉，米淀粉和部分預膠化淀粉。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述賦形劑是麥芽糖醇糖漿。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中所述賦形劑的量相對于所述組合物的總重量為1-50重量％。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述賦形劑的量相對于所述組合物的總重量為5-20重量％。
26.權(quán)利要求17的組合物，其中所述粘合劑是選自以下的至少一種或多種羥丙基甲 基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纖維素，聚乙烯醇縮醛二乙基氨基乙酸 酯，羥丙基甲基纖維素混合物，羧甲纖維素，羧甲纖維素鈉，羧基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲纖維素 鈉，交聚維酮，羥乙基甲基纖維素，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，結(jié)晶纖維素，支鏈淀粉，阿拉伯 樹膠和海藻酸鈉。
27.權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物相對于所述組合物的總重量包含1-90重 量％的樹脂，所述樹脂是通過平均聚合度為300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；0.01-50重量％的 藥物或食品成分；1-50重量％的崩解劑；和1-50重量％的賦形劑。
28.權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物相對于所述組合物的總重量包含60-80重 量％的樹脂，所述樹脂是通過平均聚合度為300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚獲得的共聚物；5-30重量％的藥物 或食品成分；5-20重量％的崩解劑；和5-20重量％的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了膜組合物，其包含(i)通過聚乙烯醇與至少一種或多種聚合性乙烯基類單體共聚獲得的樹脂；和(ii)藥物或食品成分。
文檔編號A61K47/38GK102006863SQ20098011321
公開日2011年4月6日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月15日
發(fā)明者船木健至, 高瀨有里子 申請人:鹽野義制藥株式會社