專利名稱：一種治療痤瘡的軟膏藥物及生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療各種原因誘發(fā)的痤瘡的軟膏劑，特 別涉及一種含有紅霉素、甲硝唑、維生素B6藥物組合的治療痤瘡的軟膏劑。
背景技術(shù)：
痤瘡又稱青春痘，是由于毛囊及皮脂腺阻塞、發(fā)炎所引發(fā)的一種皮膚病。青春期 時(shí)，體內(nèi)的荷爾蒙會(huì)剌激毛發(fā)生長(zhǎng)，促進(jìn)皮脂腺分泌更多油脂，毛發(fā)和皮脂腺因此堆積許多 物質(zhì)，使油脂和細(xì)菌附著，引發(fā)皮膚紅腫的反應(yīng)。痤瘡(青春痘)的病因是主要由厭氧性痤 瘡丙酸桿菌感染引起，是多因素的疾病。由于人體內(nèi)分泌雄激素水平增高，促使皮脂分泌活 躍、增多，導(dǎo)致毛囊皮脂腺開口被阻塞是發(fā)病機(jī)制中的重要因素，毛囊口堵塞是本病的重要 誘因。同時(shí)由于皮脂腺管過度角質(zhì)化等因素也可導(dǎo)致。在治療上，主要是內(nèi)服抗生素藥物， 以抗菌消炎為主。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療痤瘡的軟膏藥物，對(duì)于治療各種原因誘發(fā)的痤瘡有 很好療效。 采用的技術(shù)方案是 —種治療痤瘡的軟膏藥物，是由甲硝唑128-160g、紅霉素12-15g、維生素B6 4-5g 加油相基質(zhì)和水相基質(zhì)制備成。其中油相基質(zhì)硬質(zhì)酸120-200g、單硬脂酸甘油酯50-100g、 液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g組成；水相基質(zhì)由蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙 醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1. 5-2g和硬質(zhì)醇0-50g組成。 —種治療痤瘡的軟膏藥物的制備方法，是取油相基質(zhì)由硬質(zhì)酸120-200g、單硬脂 酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g放入容器內(nèi)，加熱至50-6(TC備用。另 將水相基質(zhì)蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1. 5_2g和 硬質(zhì)醇0-50g放入另一容器內(nèi)混合加熱至50-6(TC使之全熔，再將上述制備好的油相基質(zhì) 緩慢加入到水相基質(zhì)中，不斷攪拌至冷，制備成基質(zhì)膏體。取甲硝唑128-160g放入基質(zhì)膏 體內(nèi)，不斷攪拌與基質(zhì)膏體混合均勻，再放入紅霉素12-15g繼續(xù)攪拌使其分散至基質(zhì)膏體 中，另取維生素B6 4-5g溶于5-40ml蒸餾水中后與上述膏體混勻即得。
甲硝唑具廣譜抗厭氧菌作用，對(duì)缺氧情況下生長(zhǎng)的細(xì)胞和厭氧微生物起殺滅作 用，它在人體中還原時(shí)生成的代謝物，也具有抗厭氧菌作用，抑制細(xì)菌的脫氧核糖核酸的合 成，從而干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)、繁殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起 的感染，如皮膚軟組織的感染等； 紅霉素抗菌譜與青霉素近似，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，如葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈 球菌、肺炎鏈球菌、糞鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、白喉?xiàng)U菌等有較強(qiáng)的抑制作用。對(duì)革蘭陰性 菌，如淋球菌、螺旋桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、軍團(tuán)菌、以及流感嗜血桿菌、擬桿菌也有相 當(dāng)?shù)囊种谱饔?。此外，?duì)支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數(shù)分枝桿菌和阿米巴原蟲有抑制作用； 維生素Be在紅細(xì)胞內(nèi)為磷酸吡多醛，后者作為機(jī)體不可缺乏的輔酶，可參與氨基 酸，碳水化合物及脂肪的正常代謝。此外還參與色氨酸將煙酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺的反應(yīng)。并 可剌激白細(xì)胞的生長(zhǎng)，是形成血紅蛋白所需要的物質(zhì)。 本發(fā)明按照國(guó)家新藥審批管理辦法進(jìn)行了臨床前藥學(xué)研究，證明對(duì)痤瘡有顯著的 療效，并且無明顯毒副作用。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例一 —種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、蓖麻油、 甘油、三乙醇胺、蒸餾水。其中硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、蓖麻油、作為油相基質(zhì)； 甘油、三乙醇胺、蒸餾水作為水相基質(zhì)，油相基質(zhì)和水相基質(zhì)制成基質(zhì)膏體。紅霉素、維生素 Be、甲硝唑均勻分散在基質(zhì)膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相基質(zhì)即硬脂酸12g，單 硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟20g，蓖麻油20g置適當(dāng)干燥容器內(nèi)，加熱至50-6(TC使之全熔； 另將水相基質(zhì)即蒸餾水45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加熱至50-60°C ;將油相基質(zhì)緩 緩加入到水相基質(zhì)中，不斷攪拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基質(zhì)膏體中，不斷攪拌與基質(zhì)混 勻，再取紅霉素1. 5克加入膏體中不斷攪拌使其均勻分散在膏體中，另取維生素B60. 5g溶 于5ml蒸餾水后將其與膏體混勻即得。
實(shí)施例二 —種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士 林、甘油、三乙醇胺、蒸餾水。其中硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林作為油相基 質(zhì)；甘油、三乙醇胺、蒸餾水作為水相基質(zhì)，油相基質(zhì)和水相基質(zhì)制成基質(zhì)膏體。紅霉素、維 生素Be、甲硝唑均勻分散在基質(zhì)膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相基質(zhì)即硬脂酸12g， 單硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟20g，白凡士林20g置適當(dāng)干燥容器內(nèi)，加熱至50-6(TC使之全 熔；另將水相基質(zhì)即蒸餾水45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加熱至50_6(TC ;將油相基 質(zhì)緩緩加入到水相基質(zhì)中，不斷攪拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基質(zhì)膏體中，不斷攪拌與基 質(zhì)混勻，再取紅霉素l. 5克加入膏體中不斷攪拌使其均勻分散在膏體中，另取維生素Be0. 5g 溶于5ml蒸餾水后將其與膏體混勻即得。
實(shí)施例三 —種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士 林、甘油、十二烷基硫酸鈉、蒸餾水。其中硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、白凡士林、作 為油相基質(zhì)；甘油、十二烷基硫酸鈉、蒸餾水作為水相基質(zhì)，油相基質(zhì)和水相基質(zhì)制成基質(zhì) 膏體。紅霉素、維生素Be、甲硝唑均勻分散在基質(zhì)膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相 基質(zhì)即硬脂酸12g，單硬脂酸甘油酯5g，液體石蠟20g，白凡士林20g置適當(dāng)干燥容器內(nèi)，加 熱至50-6(TC使之全熔；另將水相基質(zhì)即十二烷基硫酸鈉0. 2g蒸餾水45g、甘油10g、三乙 醇胺1. 5ml混合加熱至50-60°C ;將油相基質(zhì)緩緩加入到水相基質(zhì)中，不斷攪拌至冷凝；取 甲硝唑16g加入基質(zhì)膏體中，不斷攪拌與基質(zhì)混勻，再取紅霉素1. 5克加入膏體中不斷攪拌 使其均勻分散在膏體中，另取維生素B60. 5g溶于5ml蒸餾水后將其與膏體混勻即得。
實(shí)施例四
—種治療痤瘡的軟膏藥物，其輔料為硬脂酸、液體石蠟、硬脂醇、吐溫-80、甘油、三 乙醇胺、蒸餾水。其中硬脂酸、硬脂醇、液體石蠟作為油相基質(zhì)；吐溫-80、甘油、三乙醇胺、 蒸餾水作為水相基質(zhì)，油相基質(zhì)和水相基質(zhì)制成基質(zhì)膏體。紅霉素、維生素B6、甲硝唑均勻 分散在基質(zhì)膏體中，制成治療痤瘡的軟膏劑。取油相基質(zhì)即硬脂酸12g，硬脂醇5g，液體石 蠟20g，置適當(dāng)干燥容器內(nèi)，加熱至50-60°C使之全熔；另將水相基質(zhì)即吐溫_8020g、蒸餾水 45g、甘油10g、三乙醇胺1. 5ml混合加熱至50-6(TC;將油相基質(zhì)緩緩加入到水相基質(zhì)中，不 斷攪拌至冷凝；取甲硝唑16g加入基質(zhì)膏體中，不斷攪拌與基質(zhì)混勻，再取紅霉素1. 5克加 入膏體中不斷攪拌使其均勻分散在膏體中，另取維生素B60. 5g溶于5ml蒸餾水后將其與膏 體混勻即得。
實(shí)施例五
—.皮膚過敏性試驗(yàn)方法 取健康白色豚鼠30只，體重在250 300g，雌雄各半，用10%硫化鈉將豚鼠背部 兩側(cè)對(duì)稱脫毛，去毛3 X 3cm2。脫毛24小時(shí)后，將豚鼠按體重性別隨機(jī)分成三組，每組10只。
第一組取治療痤瘡軟膏劑2g涂敷在豚鼠左側(cè)脫毛區(qū)，并以無剌激膠布固定封閉， 持續(xù)6小時(shí)；第二組給基質(zhì)對(duì)照組；第三組陽(yáng)性對(duì)照組，陽(yáng)性致敏物用2、4_ 二硝基氯代苯 配成1%的致敏濃度和0. 1%激發(fā)濃度(用70%酒精配制)。連續(xù)7天同樣方法重復(fù)。于 末次給藥后即刻觀察，并于24、48、72小時(shí)再觀察有無過敏反應(yīng)的情況。
結(jié)論治療痤瘡軟膏劑外用對(duì)豚鼠無皮膚過敏反應(yīng)。
二.皮膚剌激性試驗(yàn)方法 取12只成年健康大耳白家兔，雌雄各半，體重2kg左右。將家兔腹部用10%硫化 鈉脫毛，脫毛面積大約150cn^，將大耳白家兔隨機(jī)分為3組，即完整皮膚組、破損皮膚組、基 質(zhì)組，每組4只。破損皮膚的制作采用砂紙磨損，并作"#"字形切口 (以滲血為度)。
去毛后，完整皮膚組、破損皮膚組動(dòng)物腹部分別涂敷治療痤瘡軟膏劑2g/kg，對(duì)照 組涂敷基質(zhì)對(duì)照，并用無剌激膠布加以固定，涂藥后24小時(shí)去除藥物，清洗干凈，觀察動(dòng)物 的一般狀態(tài)、行為、體征及局部皮膚有無紅斑和水腫、脫屑、結(jié)痂等反應(yīng)，并觀察是否有色素 沉著、出血點(diǎn)及皮膚粗糙或菲薄等情況。然后連續(xù)涂敷7天，每天時(shí)間為8小時(shí)，每天同上 觀察皮膚反應(yīng)。停藥后再觀察一周。觀察結(jié)束后取涂敷部位的局部組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢 查。 動(dòng)物給藥后的一般狀態(tài)、行為、特征、體重等均正常，體重與基質(zhì)組比較無顯著性 差異。治療痤瘡軟膏劑對(duì)家兔完整皮膚未發(fā)現(xiàn)紅斑和水腫反應(yīng)，對(duì)家兔破損皮膚也未發(fā)現(xiàn) 明顯的紅斑和水腫反應(yīng)。 動(dòng)物給藥后的組織病理學(xué)檢查表明，動(dòng)物皮膚涂敷給藥后，其涂敷部位的局部組 織的病理學(xué)檢查無異常變化。 結(jié)論治療痤瘡軟膏劑對(duì)家兔的完整和破損皮膚均無剌激作用。
三.急性毒性試驗(yàn)方法 將18只家兔隨機(jī)分為3組，即基質(zhì)組、完整皮膚的治療痤瘡軟膏劑組及破損皮膚 的治療痤瘡軟膏劑組。每組6只，雌雄各半。 用10%硫化鈉給家兔背部脫毛，去毛面積約150cm2。破損皮膚的制作采用消毒鐵 銼劃破(以滲血為度)，去毛后將受試藥治療痤瘡軟膏劑2g/kg涂敷于脫毛區(qū)并用無剌激性
5膠布加以固定，每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，給藥24小時(shí)后1、24、48、72小時(shí)至第七日，每日觀察并
記錄動(dòng)物的體重、皮毛、光澤、飲食、眼和粘膜的變化，呼吸中樞、神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動(dòng)和死亡
情況，并于七日后處死家兔，解剖觀察其心、肝、脾、肺、腎等臟器的變化。 治療痤瘡軟膏劑對(duì)完整皮膚家兔和破損皮膚家兔的行為、活動(dòng)、飲食、皮毛光澤、
呼吸中樞、神經(jīng)系統(tǒng)和體重?zé)o任何不良影響，無一家兔死亡。七日后處死家兔，解剖觀察其
心、肝、脾、肺、腎等主要臟器未見異常。 結(jié)論治療痤瘡軟膏劑在完整或破損皮膚上對(duì)家兔均未引起急性毒性反應(yīng)。
四.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 分別對(duì)軟膏劑中甲硝唑、紅霉素、維生素B6三種藥物成分，采用高效液相色譜法進(jìn) 行測(cè)定。 1.甲硝唑、維生素B6的含量測(cè)定 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱0DS柱(直徑4. 6mm，長(zhǎng)度不小于150mm，粒度5 y m);流 動(dòng)相甲醇_水(10 : 90);流速1. Oml/min ;柱溫25。C ;檢測(cè)波長(zhǎng)277nm、291nm。
供試品溶液制備取軟膏1. 2g，精密稱定，置錐形瓶中，精密加入70%甲醇溶液 25ml，在70-8(TC水浴上加熱，使之溶解，搖勻。于冰箱(_4°C )放置兩小時(shí)后迅速過濾，取 續(xù)濾液放置室溫；精密吸取lml置10ml量瓶中，用70%甲醇稀釋至刻度，作為供試品溶液。
對(duì)照品溶液制備取甲硝唑?qū)φ掌?、維生素B6對(duì)照品適量，配制成每lml中含甲硝 唑、維生素B6各0. lmg的溶液，作為混合對(duì)照品溶液。 測(cè)定法分別精密吸取供試品溶液和混合對(duì)照品溶液各10ul，進(jìn)行測(cè)定。在該色
譜條件下，待測(cè)組分色譜峰與陰性液色譜峰完全分離，陰性液無干擾，測(cè)定方法的重復(fù)性、
精密度、穩(wěn)定性良好。 2.紅霉素的含量測(cè)定 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱ODS柱(直徑4. 6mm，長(zhǎng)度不小于150mm，粒度5 y m);流 動(dòng)相0. lmol/L磷酸二氫銨(三乙胺調(diào)節(jié)pH = 6. 5)-甲醇(80 : 20);流速1. Oml/min ; 柱溫25。C ;檢測(cè)波長(zhǎng)215nm。 供試品溶液制備取軟膏5g，精密稱定，分液漏斗中，加入石油醚溶液80ml，緩緩 振搖，使基質(zhì)溶解，用磷酸緩沖液(pH = 6. 0)提取4次，每次25ml，合并提取液，置100ml量 瓶中，用磷酸鹽緩沖液(PH= 7. 0)稀釋至刻度，作為供試品溶液。 對(duì)照品溶液制備取紅霉素對(duì)照品適量，制成每lml含紅霉素0. 65mg的溶液，作為 對(duì)照品溶液。 測(cè)定法分別精密吸取供試品溶液和混合對(duì)照品溶液各10ul，進(jìn)行測(cè)定。在該色
譜條件下，待測(cè)組分色譜峰與陰性液色譜峰完全分離，陰性液無干擾，測(cè)定方法的重復(fù)性、
精密度、穩(wěn)定性良好。 五.臨床有效率研究 經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)研究，有效率為95%以上。
權(quán)利要求
一種治療痤瘡的軟膏藥物，其特征是由甲硝唑128-160g、紅霉素12-15g、維生素B6 4-5g加油相基質(zhì)和水相基質(zhì)混合制備成，其中油相基質(zhì)由硬質(zhì)酸120-200g、單硬脂酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g組成；水相基質(zhì)由蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1.5-2g和硬質(zhì)醇0-50g組成。
2. —種治療痤瘡的軟膏藥物的制備方法，其特征是取油相基質(zhì)由硬質(zhì)酸120-200g、單 硬脂酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g放入容器內(nèi)，加熱至50-60°C備用， 另將水相基質(zhì)蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1. 5-2g 和硬質(zhì)醇0-50g放入另一容器內(nèi)混合加熱至50-6(TC使之全熔，再將上述制備好的油相基 質(zhì)緩慢加入到水相基質(zhì)中，不斷攪拌至冷，制備成基質(zhì)膏體，取甲硝唑128-160g放入基質(zhì) 膏體內(nèi)，不斷攪拌與基質(zhì)膏體混合均勻，再放入紅霉素12-15g繼續(xù)攪拌使其分散至基質(zhì)膏 體中，另取維生素B6 4-5g溶于5-40ml蒸餾水中后與上述膏體混勻即得。
全文摘要
一種治療痤瘡的軟膏藥物，是由甲硝唑128-160g、紅霉素12-15g、維生素B64-5g加油相基質(zhì)和水相基質(zhì)混合制備成。其中油相基質(zhì)由硬質(zhì)酸120-200g、單硬脂酸甘油酯50-100g、液體石蠟0-200g、蓖麻油0-200g組成；水相基質(zhì)由蒸餾水320-450g、甘油100-200g、三乙醇胺2-15ml、十二烷基硫酸鈉1.5-2g和硬質(zhì)醇0-50g組成。甲硝唑具廣譜抗厭氧菌作用，它在人體中還原時(shí)生成的代謝物，也具有抗厭氧菌作用；紅霉素抗菌譜與青霉素近似；維生素B6在紅細(xì)胞內(nèi)為磷酸吡多醛，后者作為機(jī)體不可缺乏的輔酶，可參與氨基酸，碳水化合物及脂肪的正常代謝。此外還參與色氨酸將煙酸轉(zhuǎn)化為5-羥色胺的反應(yīng)。并可刺激白細(xì)胞的生長(zhǎng)，是形成血紅蛋白所需要的物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/06GK101732335SQ20091022057
公開日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者劉威, 張振秋, 李峰, 王海波, 鄧雪男 申請(qǐng)人:遼寧中醫(yī)藥大學(xué)