專利名稱：一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片。尤其涉及一種含有
替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分的胃內滯留漂浮緩釋片。
背景技術：
胃腸道惡性腫瘤是人體常見的惡性疾病之一。據(jù)全國統(tǒng)計，其發(fā)病率占所有惡性 腫瘤的第一位，約占全部腫瘤的1/3。有效預防和治療胃腸道惡性腫瘤一直是國家醫(yī)療衛(wèi)生 政策的重點內容。目前治療胃腸道惡性腫瘤時常采用的方法有手術根治、靜脈滴注化療、 介入治療。 自上世紀60年代以來，5-氟尿嘧啶一直是治療胃腸道惡性腫瘤的基礎藥物。目 前絕大多數(shù)治療胃腸道腫瘤的規(guī)范方案中均包含5-氟尿嘧啶或其衍生物，但該藥仍有一 些不足之處，限制了其臨床應用，主要表現(xiàn)為(l)體內半衰期短，呈非線性消除，難以取得 客觀穩(wěn)定療效；(2)毒副反應大，主要為胃腸道毒性反應。為了進一步提高5-氟尿嘧啶的 療效，降低5-氟尿嘧啶的毒副作用，國內外制藥企業(yè)進行了一系列改進，開發(fā)出數(shù)種療效 更好、毒副作用更小的5-氟尿嘧啶衍生物或復方制劑產(chǎn)品。其中，將5-氟尿嘧啶的前體藥 物-一 替加氟與兩種生化調節(jié)劑-一 吉美嘧啶和奧替拉西鉀(簡稱替吉奧)聯(lián)用提高了胃 腸道腫瘤疾病療效，是目前胃腸道惡性腫瘤疾病臨床治療的首選用藥。
替加氟是嘧啶類抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶的前體藥物，對多數(shù)實體瘤有抑制 作用。在體內能干擾組單DNA、RNA及蛋白質的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過醫(yī)學 基礎研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小、化療指數(shù)較高，對免疫抑制作用及對有關免 疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，具有優(yōu) 秀的口服生物利用度。主要用于胃癌、結腸癌、直腸癌等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原發(fā)性 肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，對防止術后復發(fā)和轉移有一定療效。替加氟最主要的不良反應 是消化道癥狀、骨髓抑制和神經(jīng)毒性反應等。其中消化道的不良反應如惡心、嘔吐、腹瀉等 可嚴重影響到癌癥患者的用藥依從性。 吉美嘧啶與替加氟聯(lián)合用藥是為了提高療效。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的可逆 競爭性抑制劑，其作用是提高替吉奧的抗癌療效。當替加氟口服吸收入肝經(jīng)肝微粒體P450 作用生成5-氟尿嘧啶，其接觸到肝內二氫嘧啶脫氫酶(DPD)則降解失活，而吉美嘧啶的藥 理作用是抑制DPD，從而提高了血漿中5-氟尿嘧啶的濃度，并延長有效藥物濃度的保持時 間。此外，二氫嘧啶脫氫酶的抑制可導致a-氟-e-丙氨酸聚集數(shù)量的降低，從而可以降 低藥物如神經(jīng)毒性等方面的毒性。 奧替拉西鉀與替加氟聯(lián)合用藥是為了減少5-氟尿嘧啶對胃腸道粘膜的損傷。在 替加氟的代謝過程中，有10%左右的5-氟尿嘧啶進入胃腸道組織，在乳清酸核糖轉移酶的 催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過程被認為是產(chǎn)生胃腸道毒副作用的主要原因。奧替拉西鉀主要 在胃腸道組織內抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，不會在腫瘤組織內影響5-氟尿嘧啶的活性。
目前，臨床上主要使用替吉奧膠囊劑、口崩片、分散片等也有所報道。盡管它在一定程度上降低了毒副作用，但是對于大多數(shù)病人仍出現(xiàn)多種不良反應如神經(jīng)毒性和消化道不良反應以及肝腎功能改變等。這些都給患者帶來了一定的痛苦。 此外，中國專利03147760. 7公開了一種治療胃癌的胃內漂浮滯留緩釋雙層片，其由載藥層和漂浮層構成。載藥層包括5-氟尿嘧啶、親水性高分子凝膠材料和藥物釋放調節(jié)材料；漂浮層包括親水性高分子凝膠材料、發(fā)泡劑和輔助漂材料。該雙層漂浮緩釋片與胃液接觸后由于體積膨脹密度迅速降低，因此，可以漂浮在胃液之上，所釋放的藥物在胃內局部可以維持長時間較高的藥物濃度，對胃癌組織產(chǎn)生殺傷作用，以此達到治療胃癌的效果。本發(fā)明的特點在于雙層漂浮片的藥物釋放和漂浮性能都可以自由調節(jié)。 中國專利申請200710027369. 1公開了一種治療胃病的胃內漂浮緩釋片，該制劑由甘草黃酮20克、親水凝膠骨架材料20 30克、致孔劑5克、助漂劑10 20克，以80%乙醇為黏合劑制軟材，過18目篩，制顆粒，4(TC干燥，18目篩整粒，加入相應量的硬脂酸鎂，混勻，壓制成片而得；其中所述的親水凝膠骨架材料是羥丙甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)，致孔劑是PEG-6000，助漂劑是十八醇或十六醇。本發(fā)明緩釋片在一定的時間內能按一定的速率釋放出一定的藥物濃度，在胃內的滯留時間為6 7小時。
上述兩公開的文獻都是單一有效成分的制劑，目前還未有含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分的胃內滯留漂浮緩釋片的報道。為了提高療效、降低毒副作用和實現(xiàn)靶向、緩釋給藥，因此通過一定的制劑技術來提高主藥的生物利用度，降低其毒副作用是有必要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片。即含有
替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的胃內滯留漂浮緩釋制劑。它具有生物利用度極高、毒副作用極低且具有靶向、緩釋特點。 本發(fā)明的目的還在于提供一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片的制備方法。該方法工藝過程簡單，制備過程中能較好地實現(xiàn)質量控制，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明解決其技術問題所采用的技術方案是一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片，含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分，還含有親水凝膠骨架材料、藥物釋放調節(jié)材料、發(fā)泡劑、助漂劑、稀釋劑、潤滑劑；其特征在于所述的三種活性成
分的摩爾比為替加氟吉美嘧啶奧替拉西鉀=i : o. 2 8 : o. 2 8，以片劑的重量
百分比計所占的比例為25 50% ;所述的親水凝膠骨架材料選自高粘度羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或其混合物；藥物釋放調節(jié)材料選自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基甲基纖維素中的一種或其混合物，發(fā)泡劑選自碳酸鎂、碳酸氫鈉中的一種或其混合物；助漂劑選自十八烷醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或其混合物；稀釋劑選自微晶纖維素或淀粉及其衍生物或它們的混合物，潤滑劑選自硬脂酸鎂；以片劑的重量百分比計，親水凝膠骨架材料為20 50%，藥物釋放調節(jié)材料為2 % 10 % ，發(fā)泡劑為2 5 % ，助漂劑為10 20 % ，稀釋劑為2 20 % ，潤滑劑為0. 5 2%。 所述的用作親水凝膠骨架材料的羥丙甲基纖維素的粘度在4000 100000厘泊，所述的聚乙烯吡咯烷酮為PVP K29/32，所述的聚乙二醇選自PEG4000、PEG6000中一種或其混合物。 所述的片劑總重量在250 400mg。 —種制備所述的胃內滯留漂浮緩釋片的方法，包括如下步驟分別將原料和所用 的部分或全部輔料粉碎過80 100目篩，混合均勻，采用濕法制粒技術或干法制粒技術或 兩種制粒方法相結合的制粒技術，以20 40目篩對原料和各種輔料的混合物制粒，40 6(TC條件下烘干，以16 24目篩整理；加入相應量的硬脂酸鎂，總混，用直徑8 12mm的 模具壓片。所制備的片劑硬度一般在約30 IOON之間。 本發(fā)明的片劑按照《中華人民共和國藥典》2005年版附錄中有關溶出度的檢測方
法，以人工胃液為釋藥介質進行體外藥物溶出度測定，均能滿足以下釋藥規(guī)律1小時釋藥
10 30%，2小時釋藥20 45%，4小時釋藥40 55%，6小時釋藥50 70%，8小時釋
藥65 85%， 10小時釋藥80 90%， 12小時釋藥90%以上。本發(fā)明實例中表明所有漂浮
片在人工胃液中的起漂時間均在2 8分鐘，持續(xù)漂浮時間不低于12小時。 本發(fā)明的有益效果本發(fā)明根據(jù)流體動力學平衡控制系統(tǒng)原理而設計的胃內滯留
漂浮緩釋片能顯著延長制劑在胃內滯留的時間，起到藥物貯庫和靶向給藥的作用。該制劑
口服后，藥物主要在胃和小腸上部被吸收，其滯留于胃液中時間越長，則藥物從溶液狀態(tài)在
胃部及到達小腸上部吸收的量越大，吸收就越多。目前多數(shù)口服控釋或緩釋片劑在其吸收
部位滯留時間僅2 3小時，而該制劑可在胃內滯留時間長達12小時以上。 一方面，可使
藥物以最大量溶液狀態(tài)達到吸收部位，提高藥物的生物利用度，使替加氟的抗腫瘤效果、吉
美嘧啶的生化調節(jié)作用和奧替拉西鉀的減毒作用得到更好的發(fā)揮；另一方面，可使藥物在
胃腸道中緩慢恒速釋放，避免血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，從而顯著降低了藥物的毒副作用，提高
了用藥的安全性，而且所釋放的藥物在胃腸道內保持較高的藥物濃度，可以對胃腸道惡性
腫瘤病灶部位產(chǎn)生靶向殺傷作用。 以下實施例來進一步描述本發(fā)明的技術效果，應理解為這些實施例僅用于例證的 目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領域普通技術人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變 和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內。
具體實施例方式
研制一種將替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分結合一些特定輔料，同 時嚴格控制藥物與輔料的配比，通過工藝參數(shù)優(yōu)化得到的胃內滯留漂浮緩釋片。實施例1一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片制備
組分(處方量為1000片用量)替加氟50g吉美嘧啶14. 5g奧替拉西鉀49g羥丙基甲基纖維素K100M60gPEG600010gPVPK29/3210g碳酸氫鈉5g十八烷醇30g
微晶纖維素 50g 75%乙醇 適量 硬脂酸鎂 3g 該片劑按照如下描述制備 將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、羥丙基甲基纖維素K100M、PEG6000、PVPK29/32、
碳酸氫鈉、十八烷醇、微晶纖維素分別過100目篩；分別在適宜容器中稱重；加入濕法混合
制粒機中混合均勻；加入適量75%乙醇制軟材；加入搖擺式顆粒機中制備濕顆粒；置入熱
風循環(huán)干燥烘箱中干燥；20目篩整粒；加入處方量硬脂酸鎂混勻。 將得到的混合物在旋轉壓片機上以10mm沖模壓制具有如下特性的片劑 平均重量在260mg至300mg之間； 硬度在40 80N之間； 起漂時間為4 7分鐘； 持續(xù)漂浮時間為不低于12小時； 三種活性成分的釋藥量在12小時內均可達90%以上。
實施例2 —種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片
組分(處方量為IOOO片用量) 替加氟 50g 吉美嘧啶 10g 奧替拉西鉀 10g 羥丙基甲基纖維素K100M 100g PEG6000 15g PVPK29/32 15g 碳酸氫鈉 10g 十八烷醇 40g 微晶纖維素 20g 75%乙醇 適量 硬脂酸鎂 3g 該片劑按照如下描述制備 將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、羥丙基甲基纖維素K100M、PEG6000、PVPK29/32、
碳酸氫鈉、十八烷醇、微晶纖維素分別過100目篩；分別在適宜容器中稱重；加入濕法混合
制粒機中混合均勻；加入適量75%乙醇制軟材；加入搖擺式顆粒機中制備濕顆粒；置入熱
風循環(huán)干燥烘箱中干燥；20目篩整粒；加入處方量硬脂酸鎂混勻。 將得到的混合物在旋轉壓片機上以10mm沖模壓制具有如下特性的片劑 平均重量在300mg至330mg之間； 硬度在40 80N之間； 起漂時間為2 6分鐘； 持續(xù)漂浮時間為不低于12小時； 三種活性成分的釋藥量在12小時內均可達90%以上。
實施例3 —種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片











組分(處方量為1000片用
替加氟
吉美嘧啶
奧替拉西鉀
羥丙基甲基纖維素K100M
130g 20g 20g 15g 50g 10g 適量 3g
5g
40g
40g
PEG6000
PVPK29/32
碳酸氫鈉
十八烷醇
微晶纖維素
75%乙醇
硬脂酸鎂 該片劑按照如下描述制備 將替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀、羥丙基甲基纖維素K100M、PEG6000、PVPK29/32、
碳酸氫鈉、十八烷醇、微晶纖維素分別過100目篩；分別在適宜容器中稱重；加入濕法混合
制粒機中混合均勻；加入適量75%乙醇制軟材；加入搖擺式顆粒機中制備濕顆粒；置入熱
風循環(huán)干燥烘箱中干燥；20目篩整粒；加入處方量硬脂酸鎂混勻。 將得到的混合物在旋轉壓片機上以10mm沖模壓制具有如下特性的片劑 平均重量在350mg至370mg之間； 硬度在40 80N之間； 起漂時間為5 8分鐘； 持續(xù)漂浮時間為不低于12小時； 三種活性成分的釋藥量在 小時內均可達90%以上。
權利要求
一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片，含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分，還含有親水凝膠骨架材料、藥物釋放調節(jié)材料、發(fā)泡劑、助漂劑、稀釋劑和潤滑劑；其特征在于所述的三種活性成分的摩爾比為替加氟∶吉美嘧啶∶奧替拉西鉀＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片劑的重量百分比計所占的比例為25～50％；所述的親水凝膠骨架材料選自高粘度羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或其混合物；藥物釋放調節(jié)材料選自聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙二醇、低粘度羥丙基甲基纖維素中的一種或其混合物，發(fā)泡劑選自碳酸鎂、碳酸氫鈉中的一種或其混合物；助漂劑選自十八烷醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一種或其混合物；稀釋劑選自微晶纖維素或淀粉及其衍生物或它們的混合物，潤滑劑選自硬脂酸鎂；以片劑的重量百分比計，親水凝膠骨架材料為20～50％，藥物釋放調節(jié)材料為2％～10％，發(fā)泡劑為2～5％，助漂劑為10～20％，稀釋劑為2～20％，潤滑劑為0.5～2％。
2. 如權利要求1所述的胃內滯留漂浮緩釋片，其特征在于所述的用作親水凝膠骨 架材料的羥丙甲基纖維素的粘度在4000 100000厘泊，所述的聚乙烯吡咯烷酮為PVP K29/32，所述的聚乙二醇選自PEG4000、PEG6000中一種或其混合物。
3. 如前面任意一項權利要求所述的胃內漂浮滯留緩釋片，其特征在于所述的片劑總 重量在250 400mg。
4. 一種制備如前面任意一項權利要求所述的胃內滯留漂浮緩釋片的方法，包括如下步 驟分別將原料和所用的部分或全部輔料粉碎過80 100目篩，混合均勻，采用濕法制粒技 術或干法制粒技術或兩種制粒方法相結合的制粒技術，以20 40目篩對原料和各種輔料 的混合物制粒，40 6(TC條件下烘干，以16 24目篩整理；加入相應量的硬脂酸鎂，總混， 用直徑8 12mm的模具壓片。
全文摘要
一種治療胃腸道惡性腫瘤的胃內滯留漂浮緩釋片，含有替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀三種活性成分，還含有親水凝膠骨架材料、藥物釋放調節(jié)材料、發(fā)泡劑、助漂劑、稀釋劑、潤滑劑；所述的三種活性成分的摩爾比為替加氟∶吉美嘧啶∶奧替拉西鉀＝1∶0.2～8∶0.2～8，以片劑的重量百分比計所占的比例為25～50％。該制劑口服后能夠迅速起漂，并長時間漂浮于胃液之上，藥物平穩(wěn)、緩慢、持久釋放，從而對胃腸道惡性腫瘤產(chǎn)生持久的殺傷作用，是一種生物利用度高、毒副作用低且具有靶向、緩釋特點的劑型。制劑可用于胃腸道惡性腫瘤患者。
文檔編號A61K31/506GK101721417SQ20091018904
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月21日 優(yōu)先權日2009年12月21日
發(fā)明者馮漢林, 吳筱昆, 崔婧, 朱丹, 王志國 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司