專利名稱：一種治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的長效可 注射的復(fù)方混懸劑及制備方法，該復(fù)方制劑用于預(yù)防和治療畜禽敏感細(xì)菌所致的感染，如 巴氏桿菌病、大腸桿菌病和沙門氏菌病、傳染性胸膜肺炎、豬喘氣病、急性呼吸道感染等。
背景技術(shù)：
目前隨著抗生素藥物的長期使用，畜禽面臨著耐藥性的巨大威脅，且病原菌抗藥 性逐年增強，致使療效下降，劑量提高。在臨床上經(jīng)常表現(xiàn)病情復(fù)雜，多重混合感染。因此 研制安全、高效、抗菌譜更廣的藥物成為我國現(xiàn)代養(yǎng)殖業(yè)的迫切要求，同時復(fù)方制劑的開發(fā) 也是擴大抗菌譜的一個重要方向。鹽酸土霉素，又名土霉素鹽酸鹽，抗菌譜廣，藥代動力學(xué)特征優(yōu)良，毒副作用小，殘 留低，呈長效效應(yīng)，能維持抗菌有效血藥濃度2 3天。對大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性菌都 有抑制效應(yīng)，并對螺旋體、支原體、立克次體、放線菌等亦有抑制效應(yīng)，對由病毒引起的繼發(fā) 混合感染性疾病有良效。該藥物對腸道感染尤為顯著，用于治療大腸桿菌或沙門氏菌引起 的犢牛白痢、羔羊痢疾、仔豬黃痢和白痢等；多殺性巴氏桿菌引起的牛出敗、豬肺疫、禽霍亂 等；支原體引起的牛肺疫、豬氣喘病等。長效鹽酸土霉素肌內(nèi)注射后，迅速吸收入血，并維持 8小時的高峰濃度(> 3 μ g/ml)，48小時血藥濃度仍保持有效抑菌濃度(> 1 μ g/ml)，76 小時降為0. 5μ g/ml。鹽酸土霉素吸收后，廣泛分布于機體組織，尤以腎、肝、脾、肺中濃度 最高，并能透過屏障進(jìn)入胸腔、腹腔、胎兒和腦脊液中，乳汁中含量亦高，約為血液濃度的半 量。該藥物主要經(jīng)腎臟排泄，進(jìn)入膽汁的藥物，在排入腸內(nèi)后仍可部分吸收，而進(jìn)行肝腸循 環(huán)。氟苯尼考為新一代氯霉素類獸用合成抗菌劑，是美國先靈_葆雅公司研制的獸用 廣譜抗菌藥。該藥自20世紀(jì)90年代陸續(xù)在日本、歐美及中國等上市以來，主要用于防治牛、 豬及水產(chǎn)類動物的細(xì)菌性感染。氟苯尼考在化學(xué)結(jié)構(gòu)上以CH3SO2取代了 NO2,用藥后不產(chǎn)生 再生障礙性貧血的不良反應(yīng)。因此，在動物的疾病防治上，尤其是食品動物，氟苯尼考具有 廣闊的應(yīng)用前景。氟苯尼考和鹽酸土霉素合用有協(xié)同作用，抗菌譜能夠擴大，且二者在抗菌機理方 面有互補作用，配伍使用時有療效增強的作用，本藥物組合將二者結(jié)合，既保證對敏感菌有 強大的抑殺作用，又節(jié)約了成本，下面將以藥敏試驗來證明二者合用的抑菌效果。此組合 對敏感的革蘭氏陽性菌和陰性菌、立克次氏體、支原體等引起的感染性疾病和溶血性巴氏 桿菌、多殺性巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌對本品高度敏感，對大腸桿菌、鏈球菌、沙門氏 菌、耐甲砜霉素的痢疾桿菌、耐氨芐西林的流感嗜血桿菌等均敏感。另外目前市場銷售的鹽酸土霉素和氟苯尼考多是單方注射液，而沒有長效的混懸 劑產(chǎn)品，且鹽酸土霉素注射液性能不穩(wěn)定，易變色、沉淀、失效，制作成混懸劑后將其性狀發(fā) 生明顯變化，并且注射劑在制劑使用上存在很大風(fēng)險，制備中放有多量有機溶劑，會對動物 機體有較大刺激和疼痛感，而混懸劑能夠延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，提高了藥物的生物利用度，且制劑的制備方法簡單，成本低。同時可注射的混懸劑在使用方便性上也優(yōu)于注射 劑產(chǎn)品
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的一是提供一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑。
本發(fā)明的目的.二是提供這種復(fù)方制劑的制備方法。
本發(fā)明的鹽酸.土霉素、氟苯尼考混懸液制劑由以下的成分配比制成
氟苯尼考2. 0% 20. 0% (W/V)
鹽酸土霉素5. 0% 30. 0% (W/V)
抗氧化劑0.05% 0.60% (W/V)
抗過敏因子增效劑 1 10% (W/V)
絡(luò)合劑0. 02 0. 04% (W/V)
助懸劑0. 01% 15% (W/V)
絮凝劑1. 0% 10. 0% (W/V)
防腐劑0. 01% (W/V)
注射用水添加至100% (V/V)
以上成分的百分比是基于混懸劑的總體積計。
上述的抗氧化劑包括但不限于偏重亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無水
亞硫酸鈉的其中一種或兩種以上的組合。上述的抗過敏因子增效劑包括但不限于為馬來酸氯苯那敏、吲哚美辛鈉、雙氯芬 酸鈉的其中一種或兩種以上的組合。上述的助懸劑包括但不限于海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、甲基纖維 素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、吐溫-80等的其中一種或兩種以上 的組合。上述的絮凝劑包括但不限于枸櫞酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽等 的其中一種或兩種以上的組合。上述的防腐劑包括但不限于苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙 酯等的其中一種或兩種以上的組合。上述的絡(luò)合劑選自乙二胺四乙酸二鈉，用量為0. 01 % 0. 06 %，最佳用量為 0. 02 0. 04%。本發(fā)明是通過下述步驟實現(xiàn)的(1)先將絡(luò)合劑、絮凝劑和防腐劑依次溶入少量注射用水中，用0.45μπι微孔濾膜 進(jìn)行過濾得溶液Α。(2)取適量注射用水，加入抗氧化劑和抗過敏因子增效劑，必要時加熱使其溶解后 再放置至室溫，再加入助懸劑，攪拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入氟苯尼考和鹽酸土霉素，用注射用水 定容至100% (V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質(zhì)機在30_100Mpa壓力下進(jìn)行均質(zhì)化。(5)通過2 4次循環(huán)均質(zhì)后，灌裝，經(jīng)高壓滅菌得到鹽酸土霉素、氟苯尼考混懸液。
本發(fā)明的有益效果是
l、本發(fā)明刺激性小；
2、本發(fā)明的可注射的混懸劑作用時間久；
3、本制劑工藝簡單易于推廣，且藥液穩(wěn)定、安全。
具體實施方式
實施例l
組分
鹽酸土霉素20g
氟苯尼考5g
無水亞硫酸鈉 o．4g
乙二胺四乙酸二鈉 o．03g
聚乙烯吡咯烷酮o．50g
羧甲基纖維素鈉o．3g
口JIW#美辛鈉2g
吐溫一80o．35g
枸櫞酸鈉5．og
尼泊金甲酯o．05g
注射用水加至lOOml
制備工藝為
(1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉和無水亞硫酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用o．45 u m微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。
(2)取loml注射用水，加入尼泊金甲酯，加熱使其溶解后并冷卻至室溫，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉和口JIW#,美辛鈉后加入聚乙烯吡咯烷酮和吐溫一80，攪拌均勻后，用o．45 u m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。
(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入氟苯尼考和鹽酸土霉素，用注射用水定容至lOO％(V／V)，得混合物C。
(4)將混合物C通過高壓均質(zhì)機在30—lOOMI，a壓力下進(jìn)行均質(zhì)化。
(5)通過2—4次循環(huán)均質(zhì)后，經(jīng)12l攝氏度高壓滅菌得到鹽酸土霉素、氟苯尼考混懸液。
實施例2
組分
鹽酸土霉素30g
氟苯尼考log
無水亞硫酸鈉o．5g
甲醛合次硫酸鈉o．35g
乙二胺四乙酸二鈉 o．04g
枸櫞酸鈉4．og
聚乙烯吡咯烷酮 0. 55g羧甲基纖維素鈉 0.5g吲哚美辛鈉3g磷酸二氫鉀 2. 2g尼泊金甲酯 0. 03g尼泊金乙酯 0. 03g注射用水加至IOOml制備工藝為(1)先將乙二胺四乙酸二鈉、枸櫞酸鈉、磷酸二氫鉀、甲醛合次硫酸鈉和無水亞硫 酸鈉依次溶入20ml注射用水中，用0. 45 μ m微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液A。(2)取IOml注射用水，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯，加熱使其溶解后并冷卻至室 溫，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纖維素鈉和吲哚美辛鈉后加入聚乙烯吡咯烷酮，攪 拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入氟苯尼考和鹽酸土霉素，用注射用水 定容至100% (V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質(zhì)機在30 IOOMpa壓力下進(jìn)行均質(zhì)化。(5)通過2 4次循環(huán)均質(zhì)后，經(jīng)121攝氏度高壓滅菌得到鹽酸土霉素、氟苯尼考 混懸液。實施例3 用藥敏試驗證明鹽酸土霉素和氟苯尼考聯(lián)合應(yīng)用的抑菌效果藥敏試驗報告
檢驗名稱藥敏試驗試驗方法藥敏片法試驗菌種標(biāo)準(zhǔn)大腸桿菌試驗藥物1)本發(fā)明的實驗藥品(實施例一制得) 0.2ml兌IL緩沖液 2)氟苯尼考原料(湖北龍翔藥業(yè)有限公司)" 0.025g兌IL緩沖液 3)鹽酸土霉素原料(金太陽藥業(yè)) 0.04g兌IL緩沖液試驗結(jié)果大腸桿菌抑菌圈平均直徑(mm) 1) 18.26 *** 2)15.13 林 3)14.52 林 注0為不敏感；低敏彡IOmm ；中敏10_14mm ；高敏15_20mm ；極敏彡20_。***為 極清晰；*為極不清晰
通過以上的試驗數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的組合物具有很好的累加作用和抑菌效果，因 此證明兩者結(jié)合一起有協(xié)同作用。實施例4:下面通過臨床應(yīng)用實例來對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。天津市寧河縣某養(yǎng)豬場，30-35日齡的仔豬，平均體重在20斤左右，生長緩慢，臨 床主要表現(xiàn)為干咳、低燒、呼吸困難、喘氣，診斷為仔豬喘氣病。實驗分組，選取5只正常不得病豬和15頭病豬，將病豬隨機分成a、b、c三組，分別 為氟苯尼考注射液(天津挑戰(zhàn)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))對照治療組a、鹽酸土霉素素注射液 (瑞普生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn))對照治療組b，a、b兩組均肌肉注射給藥，每天2次給藥，早 晚各一次，本發(fā)明治療組c (通過實施例二制得)，飲水給藥(注本混懸劑注射或者飲水給 藥都可)，連用3天，每天2次給藥，早晚各一次，并觀察每組病豬的臨床癥狀，記錄病豬吃食 量和精神狀態(tài)。所有實驗豬繼續(xù)觀察至第14d，觀察增重情況。結(jié)果如下
權(quán)利要求
一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征在于該組合物是以氟苯尼考、鹽酸土霉素為主藥配以藥用輔料配制而成的長效可注射的混懸劑；所述的藥用輔料包括抗氧化劑、抗過敏因子增效劑、絡(luò)合劑、助懸劑、絮凝劑、防腐劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征在于 組方中含有氟苯尼考2. 0% 20. 0% (W/V)、鹽酸土霉素5. 0% 30. 0% (W/V)、抗氧化 劑0. 05% 0.40% (W/V)、抗過敏因子增效劑1 10%、絡(luò)合劑 10% (W/V)、助懸 劑0. 01% 15% (W/V)、絮凝劑1.0% 10. 0% (W/V)、防腐劑0. 01% 0. 5% (W/V)、 注射用水加至100% (V/V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，它包括如下 步驟(1)先將絡(luò)合劑、絮凝劑和防腐劑依次溶入少量注射用水中，用0.45 μ m微孔濾膜進(jìn)行 過濾得溶液A。(2)取適量注射用水，加入抗氧化劑、抗過敏因子增效劑，必要時加熱使其溶解后再放 置至室溫，再加入助懸劑，攪拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔濾膜進(jìn)行過濾得溶液B。(3)將溶液B倒入溶液A中，攪拌混勻后，加入氟苯尼考和鹽酸土霉素，用注射用水定容 至100% (V/V)，得混合物C。(4)將混合物C通過高壓均質(zhì)機在30-100Mpa壓力下進(jìn)行均質(zhì)化。(5)通過2 4次循環(huán)均質(zhì)后，經(jīng)高壓滅菌得到鹽酸土霉素、氟苯尼考混懸液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征在 于所述的抗氧化劑包括但不限于硫代硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉、甲醛合次硫酸鈉、亞硫酸氫 鈉、無水亞硫酸鈉等的一種或兩種以上組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征在 于所述的助懸劑包括但不限于海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維、吐溫-80、甘油等的一種或兩種以上組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征 在于所述的絮凝劑包括但不限于磷酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽等的一種或兩種以上的組I=I O
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征在 于所述的防腐劑包括但不限于苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等的 一種或兩種以上的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，其特征在 于所述的抗過敏因子增效劑包括但不限于馬來酸氯苯那敏、吲哚美辛鈉、雙氯芬酸鈉等的 一種或兩種以上的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑，所述的絡(luò) 合劑優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉，用量為0. 01% 0. 06%，最佳用量為0. 02 0. 04%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療畜禽敏感菌所致疾病的復(fù)方制劑及制備方法，本復(fù)方制劑是以氟苯尼考和鹽酸土霉素為主藥制成的長效可注射的混懸劑，包括氟苯尼考2.0％～20.0％(W/V)、鹽酸土霉素5.0％～30.0％(W/V)、抗氧化劑0.05％～0.40％(W/V)、抗過敏因子增效劑1～10％(W/V)、絡(luò)合劑0.01％～0.04％(W/V)、助懸劑0.01％～15％(W/V)、絮凝劑1.0％～10.0％(W/V)、防腐劑0.01％～0.5％(W/V)、注射用水60％～100％(V/V)。本發(fā)明藥液性能穩(wěn)定，能夠有效解決注射劑性能不穩(wěn)定，易變色、沉淀、失效等缺點。本復(fù)方制劑刺激性小，成本低，工藝簡單，并能夠延長藥物在體內(nèi)的滯留時間，提高藥物的生物利用度。本復(fù)方制劑可用來預(yù)防和治療畜禽敏感細(xì)菌所致的感染性疾病，如巴氏桿菌病、大腸桿菌病和沙門氏菌病、傳染性胸膜肺炎、豬喘氣病、急性呼吸道感染等。
文檔編號A61K31/165GK101987105SQ200910069939
公開日2011年3月23日 申請日期2009年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月30日
發(fā)明者馬麗偉 申請人:天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司