專利名稱：：N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及^-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有技術(shù)公開了細(xì)胞周期依賴性激酶(CyclinDependentKinase,CDKs)是調(diào)控細(xì)胞周期的一個(gè)蛋白家庭，其中CDK4是細(xì)胞周期Gt期重要的調(diào)控因子。CDK4能夠特異性地與CyclinDl結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物可以使Rb蛋白的絲氨酸和蘇氨酸的羥基發(fā)生磷酸化。在通常情況下，Rb蛋白處于低磷酸化狀態(tài)，并與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合。磷酸化的Rb蛋白導(dǎo)致E2F的釋放，釋放出的E2F可以誘導(dǎo)CyclinE的表達(dá)，CyclinE與CDK2形成復(fù)合物后又可以使Rb蛋白發(fā)生磷酸化，從而促使更多的E2F釋放出來形成一個(gè)正反饋。同時(shí)，釋放出來的E2F又可以刺激其自身基因轉(zhuǎn)錄，從而又形成一個(gè)正反饋。這兩個(gè)正反饋使E2F與CyclinE的活性在G^S交點(diǎn)處迅速增高，引起一系列的與d-S轉(zhuǎn)變和S期進(jìn)行有關(guān)的耙分子表達(dá)，促使細(xì)胞完成DNA復(fù)制。腫瘤組織中，CDK4的表達(dá)往往比相應(yīng)的正常組織高，高表達(dá)的CDK4與CyclinDl結(jié)合形成的復(fù)合物D1/CDK4使大量Rb蛋白發(fā)生磷酸化，激發(fā)上述兩個(gè)正反饋，引起細(xì)胞周期失控進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖。因此尋找不同結(jié)構(gòu)類型的D1/CDK4抑制劑，通過阻止細(xì)胞周期中GVS期的轉(zhuǎn)換從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，成為當(dāng)前防治腫瘤的重要研究方向之一。有報(bào)道公開了等萘并咔唑(naphthylcarbazoles)化合物Naphtho[2,1-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H，12H)-dione(NPCD)具有很好的D1/CDK4選擇性抑制活性，但是該化合物的水溶性和生物利用度較差，影響了其體內(nèi)活性，限制了它的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供yV-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。與D1/CDK4選擇性抑制劑萘并咔唑化合物NPCD相比，本發(fā)明的薩糖基萘并咔唑化合物不僅其水溶性顯著提高，而且抗腫瘤活性也顯著增強(qiáng)或至少相當(dāng)，表現(xiàn)為其IC50值有顯著降低或至少相當(dāng)。本發(fā)明以D1/CDK4選擇性抑制劑萘吲哚咔唑NPCD為母體，通過在其咔唑的氮原子上引入不同的糖單元，得到了一類〃-糖基萘并咔唑化合物，不僅顯著提高了水溶性，而且其抑制乳腺癌和胰腺癌活性顯著增強(qiáng)或至少相當(dāng)于NPCD，可以用于制備抗腫瘤藥物。本發(fā)明涉及的vV-糖基萘并咔唑化合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式其中R'選自D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脫氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基，麥芽糖基；R2選自H，2或4位取代的Cl，Br,F，OMe,OEt，CF3,CH3;13選自H，8、9、10或11位取代的Cl,F，0Me，0Et。本發(fā)明中，所述的R'優(yōu)選自1,2-反式-D-葡萄糖基，1，2-反式-L-鼠李糖基，1,2-反式-D-吡喃核糖基，2-脫氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基，2-脫氧--D-呋喃核糖基，1，2-反式-D-半乳糖基，1,2-反式-L-巖藻糖基，1,2-反式-D-木糖基，1,2-反式-D-阿拉伯糖基，1,2-反式-L-阿拉伯糖基，1,2-反式-乳糖基或1,2-反式-麥芽糖基；R2優(yōu)選自H,2或4位取代的C1，Br，F(xiàn)，0Me,0Et，CF3,CH3;R3優(yōu)選自H，8、9、10或11位取代的C1,F，0Me，0Et。本發(fā)明中，所述的R'更優(yōu)選自1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基、1,2-反式-D-吡喃核糖基、2-脫氧--D-吡喃核糖基、1,2-反式-D-呋喃核糖基或2-脫氧--D-呋喃核糖基；R2=R3=H。上述vV-糖基萘并咔唑化合物通過下述合成方法制備，當(dāng)R^D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基時(shí)，以糖為原料直接與帶有各種取代基的2,3-二氫-吲哚在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，所述取代基指H，4或6位取代的C1，Br，F(xiàn)，OMe，0Et，CF3，CH3;然后使得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種吡喃糖基噴哚衍生物；使上述/V-吡喃糖基吲哚衍生物的羥基用對(duì)甲氧基芐基保護(hù)；然后在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[1-(對(duì)甲氧基芐基-6M比喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[l-(對(duì)甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-[1-(對(duì)甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-吡咯-2,5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl,F，0Me,OEt;使3-[1-(對(duì)甲氧基芐基-^吡喃糖基)噴哚]-4-萘基-1#-吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對(duì)甲氧基芐基生成3-(l-吡喃糖基n引哚)-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-吡喃糖基吲哚)-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述yV-吡喃糖基萘并咔唑衍生物。本發(fā)明W-糖基萘并咔唑化合物的合成方法中，當(dāng)R1=2-脫氧-D-呋喃核糖時(shí)，以1-氯-2-脫氧-3，5-二-^(4-甲基苯甲酰基)-a-D-呋喃核糖為原料與帶有各種取代基的吲哚在堿性條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，使得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種)V-[2-脫氧-3,5-二-^(4-甲基苯甲酰基)-e-D-呋喃核糖]吲哚衍生物，所述取代基指H，4或6位取代的C1，Br,F，0Me，0Et，CF3,CH3;將上述A-[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲基苯甲?；?-e-D-呋喃核糖]吲哚衍生物糖環(huán)上的4-甲基苯甲?；D(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)甲氧基芐基；所得中間體在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成W-[2-脫氧-3，5-二-&(4-甲氧基芐基)-P-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物；使薩[2-脫氧-3,5-二-&(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的l-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-{yV-[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1#_吡咯-2,5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的Cl,F，0Me，0Et;使3-[2-脫氧-3,5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚卜4-萘基-1#-吡咯-2，5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對(duì)甲氧基芐基生成3-[yv-(2-脫氧-e-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(2-脫氧-0-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-lv7-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述14-(2-脫氧-D-呋喃糖)-萘并咔唑衍生物。本發(fā)明的f糖基萘并咔唑化合物的合成方法中，當(dāng)R^D-呋喃核糖時(shí)，以全乙酰呋喃核糖為原料直接與帶有各種取代基的2，3-二氫-lV-吲哚在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種yV-(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物，所述取代基指H,4或6位取代的C1，Br，F(xiàn),0Me,0Et,CF3,CH3;將上述yV-(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物核糖上的乙酰基轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)甲氧基芐基后，在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[l-(2，3,4-三-^對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[1-(2，3，4-三-^對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-[1-(2，3，4-三-^對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物，所述取代基指H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，0Me，0Et;使3-[1-(2,3，4-三-6^對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對(duì)甲氧基芐基生成3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-1#-吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述呋喃核糖基萘并咔唑衍生物。本發(fā)明上述的糖基萘并咔唑化合物進(jìn)行了乳腺癌和胰腺癌中的治療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，與未經(jīng)糖基修飾的陽性對(duì)照NPCD相比，其IC50值(！xM)顯著降低或至少相當(dāng)。表1是乳腺癌和胰腺癌中的治療實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表1NPCD1IIIIIIVVMCF751.51.51.54MB23144211010乳腺癌GI101Ap62.52107MCF153642>109T47D>1042.5143BxPC3222.8<1胰腺癌Panc-l>1024265Panc-281.8218HPAC825.8<183U.6PI32.5<1<132其中，化合物NPCD中R^R^R^H;化合物I的1^=1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，R2=R3=H;化合物II的R14，2-反式-D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物III的R1=2-脫氧--D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物IV的R14,2-反式-D-呋喃核糖基，R2=R3=H;化合物V的R'=2-脫氧--D-呋喃核糖基，R2=R3=H。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的薩糖基萘并咔唑化合物是D1/CDK4的選擇性抑制劑，其抑制活性高，水溶性好且制備簡(jiǎn)單，可進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物。具體實(shí)施例方式本發(fā)明所用的試劑均為國產(chǎn)分析純?cè)噭?。柱層析硅膠(200-300目)為國產(chǎn)硅膠。TLC采用MerckSilicagel60F254板。核磁共振(NMR)波譜用JEOLJ醒-ECP600MHz核磁共振波譜儀測(cè)得。實(shí)施例1，制備如下通式W-糖基萘并咔唑化合物，其中糖基為吡喃糖時(shí)EtOH,H20!f^V"XDDQ(T^V^NaH,PMBCI、NaH,PMBCI([丁、(COCI)2,THFhsat"-^^WDioxane"--^1^H—i---丄；MeONa/MeOHnRRR2R=R15R=Ri8R=R411R=R43R=R26R=R29R=R512R=R54R=R37R=R310R=R613R=R6,NH2Ot-BuOk,THF門no17R=R118R=R219R=R3IR=R1IIR=R2IIIR=R314R=R415R-R516R-R6R1=1，2-反式-L-吡喃鼠李糖基R2=1,2-反式-D-吡喃核糖基R3=2-脫氧-0-D-吡喃核糖基R4=2，3,4-三-0-對(duì)甲氧基芐基-l，2-反式-L-吡喃鼠李糖基R5=2,3，4-三-0-對(duì)甲氧基芐基-1,2-反式-0-吡喃核糖基R6=2-脫氧-3，4-二-0-對(duì)甲氧基芐基-e-D-吡喃-核糖基中間體2、3、4的合成將2，3-二氫-1H-吲哚1(0.5-10.0eq)分別和L-吡喃鼠李糖、D-吡喃核糖、2-脫氧-D-吡喃核糖(l.0eq)溶于Me0H/H20混合溶劑中(V:V=4:1)。回流反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后，減壓蒸除溶劑得粗品2、3、4，不經(jīng)分離純化直接投入下一步。中間體5、6、7的合成將上例所得之粗品2、3、4分別和DDQ(1.0-5.0eq)溶于1，4-二氧六環(huán)中，室溫?cái)嚢?2h。減壓蒸除1,4-二氧六環(huán)，將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，加壓蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得泡沫狀固體5、6、7。中間體5(兩步收率38.0%)，1HNMR(DMS0-d6,600MHz)S7.70(d，1H，J=3.3Hz),7.55(d,1H,J=8.3Hz),7.53(d,1H,J=7.7Hz),7.12(t-like，1H'J=7.2,8.3Hz),7.03(t-like,1H，J=7.2，7.7Hz)，6.41(d,1H'J=3.3Hz)，5.75(s,1H),5.10(d,1H，J=5.5Hz，0H)，4.98(d,1H，J=5.0Hz，0H),4.93(d,1H，J=5.5Hz，0H)，3.90-3-91(m，1H),3.61(ddd,1H，J=3.3,3.9，5.5Hz),3.49(td,1H，J=3.3,6.1Hz),3.32—3.36(m，1H);13CNMR(150MHz,DMS0—d6)S135.7，127.8,127.6,121.1，120.2，119.5，110.4,100.9，82.0,74.7，73.7，71.8,71.2，18.0;ESI-MS(m/z):264.1[M+H]+,(Calcd264.12)。中間體6(兩步收率37.5%)，lH廳R(600MHz,廳0-d6)S6.73(d，1H，J=7.7Hz),6.55(d,1H,J=3.3Hz),6.35(t-like，1H,J=7.0,8.0Hz),6.25(t-like，1H,J=7.3，8.0Hz)，5.69(d,1H，J=3.3Hz),4.88(d,1H,J-9.2Hz),4.06(m,3H，-OH),3.40—3.42(m,1H),3.27(dd，1H，J=2.5，9.2Hz),3.07-3.08(m,2H),2.92-2.94(m,1H);13C陋R(150MHz,DMS0-d6)S128.3，121.1,116.8,113.2,112.1,111.4，101.8，93.9，73.8，63.7,60.8，58.9,56.8;ESI-MS(m/z):250.1[M+H]+,(Calcd250.10)。中間體7(兩步收率52.9%)，1HNMR(600MHz,CD30D)S7.51(td,2H,J=1.1,9.2Hz)，7.42(d，1H,J=3.7Hz),7.14(td,1H,J=1.1,8.5Hz),7.04(td,m,J=1.1,8.5Hz),6.46(d，1H,J=3.7Hz),5.61(dd，1H,J=2.2，ll.OHz，H—1),3.97—4.02(m，2H，H—3,H-4)，3.80-3.83(m，2H,H-5ab),2,55(m，1H,H-2a),2.00(m，1H,H—2b);13CNMR(150MHz,CD30D)S137.4,130.4,125.6,122.7,121.6,121.0，111.2，103.4,83.0,70.2,69.8,68.5,34.8。中間體8、9、10的合成將上述中間體5、6、7(1.0eq)分別溶于干燥的DMF中，于0°C攪拌0.5h后加入NaH(4eq)和催化量Bu4NI，反應(yīng)0.5h。然后于0°C慢慢滴加PMBC1(4.0-10.0eq)。滴加完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，攪拌6h。將反應(yīng)液降溫至0°C,緩慢滴加MeOH終止反應(yīng)。減壓蒸除反應(yīng)液，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得泡沫狀固體8、9、10。中間體8(43.5%)，1H腿(600MHz,CDC13)S7.63(d,1H,J=7.7Hz〉，7.55(d，1H，J=3.3Hz),7.25—7.27(m,3H)，7.19—7.21(m,2H),7.16(t,1H,J=6.9Hz),7.12(t，1H，J=6.9Hz)，6.94(d,2H,J=8.4Hz),6.86-6.88(m,4H)，6.67(d，2H，J=8.7Hz),6.53(d，1H,J=3.3Hz),5.53(s，1H),4.90(d,1H,J=10.6Hz,PhCH2),4.63(d'1H，J=10.6Hz,PhCH2),4.60(d，1H'J=11.3Hz，PhCH2)，4.57(d，1H,J=11.3Hz,PhCH2)，4.52(d，1H,J=11.0Hz，PhCH2),4.04(d，1H,J=11.0Hz'PhCH2)，3.92(s，1H),3.79(s，3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H)，3.71-3.72(m,2H),3.54-3.60(m，1H),1.39(d，3H,J=6.2Hz);13CNMR(150MHz,CDC13)S159.3，159.2,134.7,130.5，130.2,129.9，129.8,129.7,129.1,128.8,126.6,121,4,121.0,119.9,114.0,113.8，113.8，113.4，109.1，102.1,82.9,82.8，79.2，77.26，77.1，76.8，75.3,75.1,75.0,74.0，71.9，55.2，55.2,55.1,18.1;ESI-MS(m/z):624.3[M+H]+,(Calcd624.29)。中間體9(33.3%),1HNMR(600MHz,CDC13)S7.61(d'1H,J=7.7Hz)，7.45(d，1H,J=8.1Hz)，7.36(d'1H,J=8.5Hz),7.24—7.25(m,2H),7.10—7.17(m，3H),6.89—6.90(d,2H，J=8.4Hz)，6.85(d，2H，J=8.8Hz),6.65—6.69(m，4H)，6.53(d,1H,J=2.6Hz)，5.79(d,1H,J=9,2Hz),4.86(d,1H，J=11.4Hz,PhCH2),4.82(d,1H，J=11.4Hz，PhCH2),4.51(d,1H,J=11.7Hz,PhCH2),4.47(d,1H,J=11.7Hz,PhCH2),4.22(s,1H),4.05(t，1H,J=10.6Hz),3.91—3.93(m，1H),3.82(s,3H)，3.80(s,3H),3.77—3.78(m,2H),3.75(s，3H)，3.68(d，1H,J=9.2Hz),3.62-3.65(m,1H)。中間體10(32.9%)，1HNMR(600MHz,CDC13)67.60(d,1H，J=7.7Hz),7.45(d，1H,J=8.5Hz),7.29—7.32(m，4H)，7.18(t，1H，J=7.3,8.1Hz)，7.18(t,1H,J=7-3,7.7Hz)，6.88-6.90(m，5H)，6.52(d,1H,J=3.3Hz),5.48(dd,1H,J=2.2,11.0Hz,H-l),4.78(d,1H，J=12.1Hz)，4.68(d，1H,J=12.1Hz)，4.53(d，1H,J=11.7Hz),4.48(d，1H,J=11.7Hz)，4.22(dd,1H,J=1.8，12.8Hz,H—5a),3.82(s，3H)，3.81(s,3H),3.71-3.75(m,2H，H-3，H-4),3.5卜3.53(m,1H,H-5b)，2.80-2.85(m，1H'H-2a)，2.17-2.19(m,1H,H-2b);ESI-MS(m/z):474.2[M+H]+，(Calcd474.22)中間體11、12、13的合成將上述中間體8、9、10(1.0eq)分別溶于無水THF，0°C攪拌0.5h后緩慢滴加草酰氯(3.0-10.0eq)，控制反應(yīng)液不超過5°C。滴加完畢后室溫反應(yīng)6h,然后將反應(yīng)液降溫至-65°C，向反應(yīng)液緩慢滴加25wt%MeONa/MeOH(10.0-30.0eq)，保持反應(yīng)液溫度不超過-60°C。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，加水終止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，依次用飽和NH4C1和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得無色油狀物11、12、13。中間體ll(87.7%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.55(s，1H),8.42(d,1H，J=8.1Hz),7.24-7.34(m,6H),7.12(d,1H,J=8.0Hz)，6.87-6.91(m,4H),6.74-6.76(m,2H)，6.50—6.52(m,2H)，5.52(d,1H，J=1.1Hz),4.91(d,1H，J=10.6Hz),4.71(d，1H'J=11.0Hz)，4.66(d,1H,J=11.0Hz),4.65(d,1H,J=10.6Hz),4.45(d，1H,J=11.3Hz)，4.05(d，1H，J=11.3Hz),3.92(s,3H)，3.91-3.92(m,1H),3.83(s，3H)，3.82(s,3H)，3.80-3.81(ra,1H),3.74-3.75(m,1H),3.71(s,1H),3.57-3.60(m，1H),1.42(d，1H，J=6.2Hz);13CNMR(150MHz,CDC13)S178.0，163.2，159.4，159.4，159.0，138.8,134.9'130.3,129.8-129.9,129.34，128.8,126.9,123.9,123.6,123.0,114.0,113.9,113.3,113.3，109.4,83.3,82.7，79.0，77.2，77.0，76.8，75.5,75.3，74.3,74.0，72.6,55.3，55.1,52.6,18.0;ESI-MS(m/z):710.3[M+H]+,(Calcd710.29)。中間體12(75.2%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.42(d，1H，J=8.0Hz),8.36(s,1H),7.44(d，1H,J=8.4Hz)，7.37—7.39(m，2H)，7.33(td,1H，J=0.72,8.0Hz),7.25-7.27(m,3H),6.86-6.95(m'4H),6.55-6.59(m,4H),5.79(d，1H，J=8.8Hz，H-l),4.86(s，2H)，4.54(d,1H，J=II.3Hz)，4.50(d，1H，J=11.3Hz),4.26(s，1H,H-3〉，4.04—4.07(m，1H,H—5a),4.03(d,1H,J=11.7Hz),3.94—3.96(m，1H，H-5b),3.93(s，3H)，3.86(d，1H,J=11.7Hz),3.84(s,3H),3.82(s,3H)，3.72(s，3H)，3.64—3.67(m,1H，H—4),3.61(d'1H，J=2.6,8.8Hz);13CNMR(CDC13150MHz)S177.5，163.0,159.4,159.2,137.6,136.4,130.7,129.8'129.7,129.3，129.1，128.4，127.1，124.2，123.7，122.7,113.9，113.7,113.5，III.8，83.2,76.5，74.7，73.9，73.0，71.2,70.8,64.4,55.3，55.2，55.0，52.6;ESI-MS(m/z):696.3[M+H]+，(Calcd696.27)。中間體13(68.2%)，1HNMR(600MHz,CDC13)68.55(s,1H),8.41(d，1H，J=8.1Hz)，7.56(d，1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=8.8Hz),7.34(td,J=1.1，7.3Hz)，7.29(td,J=1.4,8.4Hz)，7.24—7.26(m,2H),6.88—6.92(m，4H),5.51(dd，1H，J-2.6,8.4Hz,H-l),4.78(d,1H,J=12.1Hz)，4.72(d'1H,J=12.1Hz)，4.54(d，1H,J=11.7Hz),4.49(d，1H,J=11.7Hz),4.25(dd，1H,J=2.2，10.6Hz,H-4),3.94(s,3H),3.82(s，3H),3.81(s,3H),3.73-3.79(m,2H，H-5a，H-3),3,54(d,1H，J=11.7Hz,H—5b)，2.81-2.85(m，1H,H—2a)，2.23(dt，1H,J=2.6，12.5Hz，H—2b);13CNMR(150MHz,CDC13)S177.7,163.10,159.3,159.3'136.9,135.9,130.2,129.7,129.6，129.1,127.2,124.4，123.9'122.8,113.9,113.8,113.6,111.4，83.3，74.9，71.9，70.1，69.8，66.5,55.3，52.7，31.9',ESI-MS(m/z):560.2[M+H]+,(Calcd:560.22)。中間體14、15、16的合成將上述中間體11、12、13(1.0eq)分別與1-萘乙酰胺(1.0-3.0eq)混合溶于無水THF后加入4A分子篩。保持反應(yīng)液0°C，緩慢滴加l.OMt-K0But/THF(3.0-6.0eq)。滴加完畢后將反應(yīng)液緩慢升至室溫，反應(yīng)4h。滴加飽和NH4C1終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得無色油狀物14、15、16。中間體14(87.7%),1HNMR(600MHz,CDC13)68.55(s,1H)，8.42(d,IH,J=8.1Hz),7.24-7.34(m，6H)，7.12(d,1H,J=8.0Hz)，6.87-6.91(m，4H),6.74—6.76(m，2H),6.50—6.52(m,2H)，5.52(d,1H，J=1.1Hz)，4.91(d，1H,J=10.6Hz),4.71(d,1H，J=11.0Hz),4.66(d,1H，J=II.0Hz),4.65(d,1H,J=10.6Hz),4.45(d,1H,J=11.3Hz),4.05(d，1H,J=11.3Hz)，3.92(s,3H),3.91-3.92(m，1H),3.83(s，3H)，3.82(s，3H),3.80—3.81(m,1H),3.74-3.75(m,1H),3.71(s,1H),3.57-3.60(m，1H),1.42(d,1H,J=6.2Hz);13C臓(150MHz,CDC13)S:178.0,163.2,159.4,159.4，159.0,138.8,134.9，130.3，129.8—129.9,129.34,128.8,126.9，123.9，123.6，123.0,114.0,113.9,113.3，113.3,109.4，83-3，82-7，79.0,77.2，77.0，76.8，75.5,75.3，74.3,74.0,72.6,55.3,55.1，52.6'18.0;ESI—MS(m/z):710.3[M+H]+,(Calcd710.29)。中間體15(41.8%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.16(s,1H),8.15(s，1H)，7.92(d，1H,J=8.1Hz),7.90(d,1H，J=8.1Hz),7.84(d，1H,J=8.1Hz)，7.81(d，1H，J=8.1Hz)，7.75(d,1H,J=8.5Hz),7.67(d,1H,J=8.4Hz),7.61(s，2H)，7.55(d,1H，J=8.5Hz),7.50(t—like,IH,J=7.3,8.1Hz)，7.39-7.45(m,2H),7.33—7.36(m,5H),7.29-7.30(m，4H),7.21-7.23(m,1H)，7.13—7.15(m,1H)，6.84—6.92(m,14H),6.65(d,1H，J=8.4Hz)，6.61(d,1H，J=8.4Hz)，6.58(d,1H,J=8.8Hz),6.53(d,1H,J=8.8Hz),6.42-6.45(m,2H)，6.04(d,1H,J=8.4Hz),5.98(d,1H,J=8.0Hz),5.81(d'1H，J=8.8Hz),5.77(d，1H,J=9.2Hz)，4.84(d,2H，J=11.7Hz)，4.83(d,2H,J=11.7Hz),4.62(s,4H),4.52(d,1H,J=11.7Hz)，4.51(d,1H，J=11.7Hz)，4.48(d，1H,J=II.8Hz),4.47(d,1H,J=11.8Hz),4.01—4.05(td，2H，J=4.0,11.0Hz),3.91-3.94(m,2H)，3.88—3.84(m，2H),3.81(s,3H),3.81(s,3H),3.80(s,3H),3.63—3.67(m,2H);13CNMR(150MHz,CDC13)S171.3,171,2，171.2,171.0,159.4，159.2，159.2,159.1，136.5'136.2，135.4,135.3,133.6,133.5,133.1,132.1，131.7,131.5,130.9，129.9,129.8'129.7，129.5,129.2,129.1,129.0，129.0,128.9,128.8,128.7,128.5,128.4,128.4,126.4,126.2,126.1'125.7,125.5，125.1,122.8,122.7,121.5，121.4，121.1，113.9，113.6,113.5,113.5,111.4,111.1，106.5，83.2，82.577.6,77.2,77-0,76.8，76.1,74.8,74.7,73.9,73.7，71.3,71.1，71.0，65.1，64.4,60.4，55.3，55.2，55.1,55.1，21.1，14.2;ESI-MS(m/z):831.3[M+H]+，(Calcd831.32)。中間體16(43.2%)，1HNMR(600MHz,CDC13)58.24(s,1H),8.21(s'1H),7.90(t,2H，J=7.0Hz),7.84(dd,2H，J=8.0，8.4Hz),7.74(d，1H,J=8.4Hz)，7.66(d,1H,J=8.4Hz)，7.60—7.62(m,2H)，7.34-7.49(m,14H)，7.25-7.30(m,固)，6.89-6.94(m，IOH)，6.42-6.46(m,2H),6.04(d，1H，J=8.1Hz,)，6.00(d,1H,J=8.1Hz)，5.44(td,2H,(d,1H,J=1.8，9.1Hz,H-l)，4.78(d,2H，J=11.7Hz),4.72(d,2H,J=11.7Hz)'4.54(d，2H，J=11.7Hz)，4.49(d，2H，J=11.7Hz),4.21—4.24(m,2H,H-4)，3.81(s,12H),3.71-3.79(m,4H,H_3，H-5a)，3.50-3.53(m,2H,H-5b)，2.81-2.92(m，2H，H-2a),2.16-2.24(m,H-2b);ESI-MS(m/z):695.3[M+H]+,(Calcd:695,27)。中間體17、18、19的合成將上述中間體14、15、16(1.0eq)分別溶于CH2C12-H20(V:V-15:1)的混合溶液中，加入DDQ(2.0-6.0eq)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體17、18、19。中間體17(51.1%)，ESI-MS(m/z):Calcd485.1[M+H]+,(Calcd485.16)。中間體18(60.1%)，ESI-MS(m/z):Calcd471.2[M+H]+,(Calcd471.15〉。中間體19(41.1%)，ESI-MS(m/z):455.2[M+H]+,(Calcd:455.15)?；衔颕,II，III的合成將上述中間體17、18、19分別溶于無水丙酮中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下用OsramHg-HP紫外燈(HQL，125W)照射48h。反應(yīng)液濃縮后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體I,II，III。化合物I(60.4%),1HNMR(600MHz,DMS0-d6)S11.41(s,1H,NH)，9.37(d，1H,J=8.4Hz),9.26(d'1H，J二8.0Hz),8.47(d,1H,J=8.8Hz)，8.41(d,1H,J=9.2Hz),8.10(d，1H,J=9.2Hz)，8.07(d，1H，J=7.7Hz),7.75(t—like,1H,J=7.0，7.7Hz),7.67(t-like'1H,J=7.0,8.4Hz),7.53(t—like,1H,J=7.0,8.4Hz),7.40(t—like,1H，J=7.0，7.3Hz),6.39(s,IH)，5.73(d,1H,J=5.1Hz,OH),5.11(d'1H，J=5.5Hz,OH),5.09(d,1H,J=5.9Hz,OH)，4.70(s，IH)，3.84(t,1H,J=5.0,5.9Hz),3.57(td,1H，J=5.1，9.5Hz),3.42—3.47(m,1H),1.17(d,3H,J=5.8Hz);13C腿(150MHz,DMSO-d6)S170.3，169.8，142.3，141.3,131.9，130.7,128.1,128.1，128.0，127.9,127.0,126.4，125.5，124.3,122.7,122.2,121.6,121.3，121.2，118.1，117.0'87.6，75.4,73.0,72.2，71.4,17.9;ESI-MS(ra/z):483.1[M+H]+，(Calcd483.15)?；衔颕I(75.3%)，1HNMR(600MHz，DMS0-d6)S11.41(s,1H,-NH),9.53(d，1H，J=8.4Hz),9.24(d，1H,J=8.1Hz)，8.56(d，1H,J=9.1Hz),8.10(dd,2H，J=7.7，9.1Hz),8.02(d，1H,J=8.4Hz),7.76(t-like,1H'J=7.3,7.7Hz)，7.71(t-like,1H,J=7.3,8.4Hz)，7.59(t-like,1H,J=7.3,7.7Hz)，7.46(t-like,1H,J=7.3，7.7Hz),6.34(d,1H，J=9.5Hz，H-l),5.12(d,1H,J=3.0Hz,OH),5.00(d,1H，J=6.6Hz，OH),4.91(d,1H，J=6.5Hz,OH)，4.48(ddd，1H，J=2.6,6.6,9.5Hz),3.99-4.05(m，2H)，3.84-3.88(m,2H);13CNMR(150MHz,DMS0-d6)S:170.4,169.8,143.0，141.6，132.1，130.5,128.4,128.3，128.1，128.1，127.4，127.3,126.9,125.8,125.3，122.5，122.3,121.8，121.7，121.5，116.6,115.3,85.6,71.7，67.2，66.6,65.9;ESI-MS(m/z):483.1[M+H]+,(Calcd483.15)?；衔颕II(45.3%yield)，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)S11.43(s，IH)，9.50(d，1H,J=8.8Hz),9.27(d,1H,J=7.7Hz)，8.89(d'1H,J=9.1Hz),8.18(d,1H,J=8.4Hz),8.10(dd,2H，J=6.2'8.8Hz),7.76(t-like,1H，J=7.0,7.7Hz),7.69(t-like,1H,J=7.0,8.8Hz),7.65(t-like,1H，J=7.0,8.4Hz),7.48(t—like'1H,J=7.7，8.8Hz)，6.28(dd,1H,J=2.9,8.8Hz,H-l)，5.09(s,OH),4.93(s，OH),4.12-4.15(m，1H，H_4),3.93-3.99(ra，2H，H_3，H_5a),3.75-3.79(m,1H，H_5b),2.79-2.85(m，1H，H-2a)，1.58-1.60(m,1H,H-2b);13CNMR(150MHz,DMS0-d6)S:170.4,169.7，142.0，140.8，132.2，130.6，128.3，128.3,128.2,128.1，127.2,127.0'127.2,127.0,125.6,125.2,123.1，122.2,121.9，121.3,116.9，84.1，69.4,67.8，66.6,59.8，32.4,20.8,14.1;ESI-MS(m/z):453.2[M+H]+(Calcd453.14)。實(shí)施例2制備如下通式N-糖基萘并昨唑化合物，其中RlM,2-反式-D-呋喃核糖基和2-脫氧--D-呋喃核糖基VR-OH32R=OH30R=OPMB中間體21的合成將吲哚(l.Oeq)溶于無水乙腈中，0°C攪拌O.5h后加入NaH(1.0eq)。將上述溶液滴加到化合物20(0.5-4.Oeq)的乙腈溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降溫至0°C，緩慢滴加甲醇終止反應(yīng)。減壓蒸除反應(yīng)液，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制得無色油狀物21(72.6%)。ESI-MS(m/z):470.2[M+H]+，(Calcd470.19)。中間體22的合成將上步所得中間體21(1.0eq)溶于甲醇中，加入甲醇鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值約為9。反應(yīng)2h后，減壓蒸除甲醇溶液，經(jīng)硅膠柱層析精制得無色油狀物。以上油狀物溶于干燥DMF中，0°C反應(yīng)0.5h后加入NaH(3.0-6.0eq)和催化量Bu4NI，反應(yīng)0.5h。于0°C慢慢滴加PMBC1(3.0-7.0'eq)。滴加完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫并繼續(xù)反應(yīng)6h。將反應(yīng)液降溫至0°C，緩慢滴加甲醇鈉終止反應(yīng)。減壓蒸除反應(yīng)液，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制得油狀物22(33.7%)，ESI-MS(m/z):474.2[M+H]+,(Calcd474.22)。中間體24的合成將2，3-二氫-lH-吲哚1(0.5-10.0eq)和全乙酰呋喃核糖23(1.0eq)溶于MeOH-H20的混合溶液中(V:V=5:1)，回流反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后減壓蒸除溶劑，殘?jiān)枘z柱層析精制得油狀物24(812mg,52.1%)。1HNMR(600MHz,CDC13)S7.09(t-like，2H'J=7.3,7.7Hz)，6.74(dd,2H,J=7.3，8.4Hz),5.65(d,1H，J=7.3Hz),5.45(dd,1H，J=1.5,5.8Hz)，5.28(dd,1H，J=2.9'5.5Hz〉，4.18—4,26(m,3H),3.55—3.63(m,2H),3.01—3.04(m,2H),2.15(s，3H),2.11(s，3H),2.09(s,3H):ESI-MS(m/z):378.2[M+H]+,(Calcd:378.15)。中間體25的合成將上步所得中間體24(l.Oeq)和DDQ(1.0-3.0eq)溶于1,4-二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)12h。減壓蒸除1,4-二氧六環(huán)，將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制得無色泡沫狀固體25(440mg，73.3%)。中間體26的合成與化合物22的合成方法相同，得無色泡沫狀固體26(61%)。中間體27、28的合成將以上所得中間體22和26(1.0eq)分別溶于無水THF(50mL)，0。C反應(yīng)O.5h，然后緩慢滴加草酰氯(3.0-10.0eq),控制反應(yīng)液不超過5°C。滴加完畢后，室溫反應(yīng)6h，然后將反應(yīng)液降溫至-65°C。向反應(yīng)液緩慢滴加25wt%MeONa/MeOH(10.0-30.0eq)溶液，保持反應(yīng)液溫度不超過-60°C。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液緩慢升至室溫，加水終止反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，將殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，依次用飽和NH4C1和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制得無色油狀物27、28。中間體27(62.0%)，1HNMR(600MHz，CDC13)S8.77(s，1H),8.43(d，1H，J=7.3Hz)，7.48(d，1H，J=8.4Hz),7.31—7.36(m,2H)，7.23—7.26(m，2H)，7.14(d，2H,J=8.4Hz)，6.90(d,2H，J=11.3Hz),6.81(d，2H,J=8.8Hz)，6.34(dd，1H，J=2.2，7.3Hz，H—1)，4.52(d，1H,J=11.7Hz),4.49—4.51(m,1H，H—4)，4.46(d，1H，J=11.7Hz)，4.44(d，1H，J=11.7Hz),4.42(d，1H,J=11.7Hz)，4.27-4.28(m，1H，H-3)，3.83(s,3H)，3.82(s,3H),3.79(s，3H)，3.54-3.59(m，2H，H-5ab),2.72-2.79(m，1H，H-2a)，2.50-2.53(m，1H,H-2b);ESI-MS(m/z):560.2[M+H]+,(Calcd:560.22)。中間體34(87,5%)，1HNMR(600MHz,CDC13)S8.72(s，1H),8.41—8.43(m,1H)，7.41(d，1H，J=8.4Hz)，7.32(td,1H,J=0.8，7.3Hz),7.19-7.28(m，5H),6.95(d,2H,J二8.4Hz),6.87(d,4H，J=8.8Hz),6.66(d,2H,J=8.4Hz)，6.07(d,1H,J=5.5Hz,H—1),4.67(d，1H,J=11.7Hz),4.57(d，1H,J=11.3Hz)，4.51-4.53(m，1H),4.48(d,1H，J=11.3Hz)，4.33—4.35(m,1H),4.32(d,1H,J=11.7Hz),4.26(d,1H，J=10.6Hz),4.10(d，1H'J=10.6Hz)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s,3H)，3.75(s,3H)，3.62-3.65(m,1H,H-5a),3.52-3.54(m,1H,H-5b);ESI-MS(m/z):696.3[M+H]+，(Calcd:696.27)。中間體29、30的合成將上述中間體27、28(1.0eq)分別與1-萘乙酰胺(1.0-5.0eq)混合溶于無水THF(10mL)后加入4A分子篩。保持反應(yīng)液0°C，緩慢滴加1.0Mt-KOBut/THF(2.0-6.0eq)。滴加完畢后將反應(yīng)液緩慢升至室溫，反應(yīng)4h。滴加飽和NH4C1終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和NaCl洗滌，無水Na2S04干燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得無色油狀物29、30。中間體29(72.9%)，1HNMR(600MHz，CDC13)S8.20(s,1H),8.16(s，1H)，7.83—7.91(m,4H),7.72(d，1H，J=8.5Hz)，7.67(d，1H,J=8.5Hz),7.52(s，2H)，7.20-7.46(m，16H),6.84-6.95(m，10H),6.47-6.52(m，2H),6.27—6.31(m，2H，H-l)，6.19(d，1H，J=8.3Hz)，6.11(d'1H,J=8.0Hz〉，4.53-4.56(m，2H),4.44-4.48(m,8H)，4.23-4.28(m，2H)，3.82(s，6H),3.78(s，3H),3.77(s，3H)，3.54-3.60(m,4H),2.27-2.55(m,4H);ESI-MS(m/z):695.3[M+H]+，(Calcd:695.27)。中間體30(66.7%);ESI-MS(m/z):831.3[M+H]+,(Calcd:831,32)。中間體31、32的合成將上述中間體29、30(1.0eq)分別溶于CH2C12-H20的混合溶液中(V:V=15:1),加入DDQ(1.0-5.0eq)。氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后依次用飽和NaHC03和NaCl洗滌，無水Na2S04千燥，蒸除溶劑后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體31、32。中間體31(39.3%)，1HNMR(600MHz，DMSO—d6)S11.19(s,2H),8.15(s,1H),8.09(s，1H)，7.99(d,2H，J=8.4Hz)，7.94(d,2H,J=8.1Hz),7.72(t,2H，J=8.8Hz),7.33-7.52(m，10H),6.94(dd,2H,J二7.0,7.3Hz),6.41—6.47(m,2H)，6.32-6.36(m，2H，H—1)，6.22(d,1H,J=8.0Hz),6.14(d'1H，J=8.0Hz)，5.33(d，J=4.0Hz,OH),5.31(d,J=4.0Hz,0H),4.88-4.91(m,2H,0H),4.24-4.30(m，2H，H-3),3.80-3.85(ra,2H，H-4),3.42—3.50(m，4H，H—5ab)，2.23—2.40(m,4H,H—2ab);13CNMR(150MHz,DMS0—d6)S:172.4,172.0，135.6,135.6,133.0,130.5，130,4:129.2,128.7，128.6，128.5,128.3,126.3,126.1,125.7,125.5，125.2，122.3,120,7,120.6,120.4,110.8,110.7,105.3,87.3，84.8，70.5,61.7，59.8，31.7,29.0，14.1,13.9;ESI-MS(m/z):455.2[M+H]+,(Calcd:455.15)。中間體32(57.9%)，ESI-MS(m/z):471.2[M+H]+,(Calcd:471.15)?；衔颕V、V的合成將上述中間體31、32分別溶于無水丙酮中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下用OsraniHg-HP紫外燈(HQL，125W)照射48h。反應(yīng)液濃縮后，殘?jiān)?jīng)硅膠柱層析精制分別得黃色固體IV、V?；衔颕V(47.9%)，1HNMR(600MHz,DMSO-d6)S11.4(s,1H),9.52(d,1H，J=8.4Hz)，9,25(d，1H，J=8.0Hz)，8.58(d，1H,J=7.3Hz)，8.15(d,1H，J=9.2Hz)，8.11(d'1H，J=7.3Hz)，8.04(d,1H，J=8.0Hz)，7.77(td，1H,J=1.1,7.7Hz)，7.71(td,1H,J=1.4，8.4Hz)，7.62(td，1H,J=1.0,8.0Hz),7.47(t-like，1H,J=7.3，7.7Hz),6.54(dd'1H，J=2.2，11.0Hz,H-l)，5.01(d,1H，J=2.6Hz,0H)，4.96(d,1H,J=5.1Hz,0H),4.08-4.12(m,2H,H_3,H-4),3.92-3.99(m,2H，H-5ab)，2.16-2.19(m，1H，H-2a),1.97-2.02(m,1H,H-2b);13C腿(150MHz,DMS0-d6)S170.4,169.7,142.0，140.8，132.2,130.6,128.3，128.3,128.2，128.1，127.2,127.0，127.2,127.0,125.6,125.2,123.1,122.2,121.9，121.3，116.9,87.8,69.4，67.8，66.6，59.8,32.4,20.8，14.1;ESI-MS(m/z):453.2[M十H]+'(Calcd453.14)。化合物V(64.4%),1HNMR(600MHz,DMS0-d6)S11.43(s，1H,-NH),9.56(d，1H'J=8.4Hz),9.25(d，1H，J=8.0Hz),8.63(d，1H，J=8.4Hz),8.17(d，1H,J=8.0Hz),8.10(dd,2H,J=7.7,9.1Hz),7.77(t—like'1H,J=7.0，7.7Hz),7.71(t-like,1H,J=7.3，8.1Hz),7.60(t-like,1H，J=7.3,8.1Hz),7.49(t-like,1H,J=7.3,7.7Hz),6.40(d，1H,J=7.0Hz,H—1),5.29(t—like,1H,J=4.7,5.2Hz,OH),5.19(d,1H,J=4.8Hz，OH),5.17(d，1H，J=5.5Hz,OH),4.65-4.68(m，1H),4.00-4.18(m,2H),3.80—3.91(m,2H);13CNMR(150MHz，DMS0—d6)S170.4，169.7，142.6,132.2,130.6，128.4,128.4,128.3，128.2，127.5,127.4，127.3，126.0,125.4,122.8,122.3，122.2,117-1，92.4,70.0，69-2,61.2,48.6;ESI-MS(m/z):483.1[M+H]+,(Calcd483.15)。實(shí)施例3，化合物I，II，III，IV，V的抗腫瘤活性研究實(shí)驗(yàn)使用MTT法對(duì)乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞系IC50值進(jìn)行測(cè)定。將各種細(xì)胞株分別加入含有FBS和培養(yǎng)基的96孔板中，在約37。C和約5%的二氧化碳?xì)夥罩信囵B(yǎng)；第二天加入不同濃度的NPCD和上述五種N-糖基萘并咔唑化合物，以DMSO為對(duì)照；72小時(shí)后每孔加入MTT，繼續(xù)培養(yǎng)至少3小時(shí)；然后去除含有MTT的培養(yǎng)基，DMSO溶解殘余物，用酶標(biāo)儀測(cè)量其在595nm處OD值。計(jì)算IC50值公式如下IC50=lg-1[Xm-i(2P-0.5)]各藥物濃度組的生長(zhǎng)抑制率P=l-實(shí)驗(yàn)孔平均OD值/對(duì)照孔平均OD值；Xm:設(shè)計(jì)的最大濃度的對(duì)數(shù)值；i:各濃度倍比的對(duì)數(shù)值；2P:各組生長(zhǎng)抑制率之和；0.5:經(jīng)驗(yàn)常數(shù)。上述的N-糖基萘并咔唑化合物對(duì)乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞系的IC50值(yM)如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其中，化合物NPCD中R』R^R^H;化合物I的R'=l,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，R2=R3=H;化合物II的R14,2-反式-D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物III的R1=2-脫氧--D-吡喃核糖基，R2=R3=H;化合物IV的R'=l,2-反式-D-呋喃核糖基，R2=R3=H;化合物V的1^=2-脫氧--D-呋喃核糖基，R2=R3=H。權(quán)利要求1、N-糖基萘并咔唑化合物，其特征在于具有式(I)的結(jié)構(gòu)式其中，R1選自D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脫氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基；R2選自H，2或4位取代的Cl，Br，F(xiàn)，OMe，OEt，CF3，或CH3；R3選自H，8、9、10或11位取代的Cl，F(xiàn)，Ome或OEt。2、按權(quán)利要求1所述的^糖基萘并咔唑化合物，其特征是，其中所述的R1選自1,2-反式-D-葡萄糖基，1,2-反式-L-鼠李糖基，1,2-反式-D-吡喃核糖基，2_脫氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基，2-脫氧--D-呋喃核糖基，1,2-反式-D-半乳糖基，1,2-反式-L-巖藻糖基，1，2-反式-D-木糖基，1,2-反式-D-阿拉伯糖基，1，2-反式-L-阿拉伯糖基，1，2-反式-乳糖基或1,2-反式-麥芽糖基；R2選自H,2或4位取代的C1，Br，F(xiàn)，0Me,0Et，CF3或CH3;R3選自H，8、9、10或11位取代的C1，F(xiàn)，0Me，0Et。3、按權(quán)利要求1所述的f糖基萘并咔唑化合物，其特征是，其中所述的R1選自1,2-反式-L-吡喃鼠李糖基，1，2-反式-D-吡喃核糖基，2-脫氧--D-吡喃核糖基，1，2-反式-D-呋喃核糖基或2-脫氧--D-呋喃核糖基；R2=R3=H。4、按權(quán)利要求1或2所述的f糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是當(dāng)RH)-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基時(shí)，通過下述步驟以糖為原料直接與帶有各種取代基的2，3-二氫-lf吲哚在加熱條件下反應(yīng)生成各種f吡喃糖基二氫吲哚，所述取代基選自H,4或6位取代的C1，Br，F(xiàn),0Me,0Et,CF3或CH3，所述的糖、取代的2,3-二氫-lf吲哚的摩爾比是1:0.2-10;使上述^吡喃糖基二氫吲哚中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成^吡喃糖基H引哚中間體；使上述薩吡喃糖基吲哚中間體的羥基用對(duì)甲氧基芐基保護(hù)，然后在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[1-(對(duì)甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[1-(對(duì)甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺反應(yīng)生成3-[1-(對(duì)甲氧基芐基-^"吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-1//"吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述的所述取代基選自H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，Ome或0Et，所述的[1-(對(duì)甲氧基芐基-^吡喃糖基)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩爾比是1:0.2-10;使3-[1-(對(duì)甲氧基芐基-^"吡喃糖基)吲哚]-4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對(duì)甲氧基芐基生成3-(l-吡喃糖基吲哚)-4-萘基-lf吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(1-吡喃糖基吲哚)_4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述^吡喃糖基萘并咔唑衍生物。5、按權(quán)利要求1所述的,糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是當(dāng)R、2-脫氧-D-呋喃核糖時(shí)，通過下述步驟以1-氯-2-脫氧-3，5-二_^"(4-甲基苯甲酰基)-a-D-呋喃核糖為原料與帶有各種取代基的吲哚在堿性條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，其中所述取代基選自H,4或6位取代的C1，Br，F(xiàn)，0Me，0Et，CF3或CH3，所述的1-氯-2-脫氧-3,5-二-^(4-甲基苯甲酰基)-a-D-呋喃核糖、各種取代的吲哚摩爾比是1:0.2-10;使得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種A^[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲基苯甲?；?-P-D-呋喃核糖]吲哚衍生物；將上述AK2-脫氧-3，5-二-仏(4-甲基苯甲酰基)-P-D-呋喃核糖]吲哚衍生物糖環(huán)上的4-甲基苯甲?；D(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)甲氧基芐基；所得中間體在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成^[2_脫氧-3,5-二-^"(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物；使脫氧-3,5-二-6K4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-d[2-脫氧-3，5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚}-4-萘基-1&吡咯-2，5-二酮衍生物，其中所述取代基選自H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，0me或0et,所述的v^[2-脫氧-3，5-二-^"(4-甲氧基芐基)-D-呋喃核糖]吲哚-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩爾比是1:0.2-10;使3-[2-脫氧-3,5-二-^(4-甲氧基芐基)-e-D-呋喃核糖]吲哚卜4-萘基-l^吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對(duì)甲氧基芐基生成3-[AK2-脫氧-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-l&吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-[爐(2-脫氧-P-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-1爐吡咯-2，5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述14-(2-脫氧-D-呋喃糖)-萘并咔唑衍生物。6、按權(quán)利要求1所述的^糖基萘并咔唑化合物的合成方法，其特征是當(dāng)R1=D-呋喃核糖時(shí)，通過下述步驟以全乙酰呋喃核糖為原料直接與帶有各種取代基的2，3-二氫-l&吲哚在加熱條件下發(fā)生反應(yīng)，其中所述取代基選自H，4或6位取代的C1，Br,F,0Me，0Et，CF3或CH3，所述的全乙酰呋喃核糖、取代的2,3-二氫-If吲哚的摩爾比是1:0.2-10;得到的中間體發(fā)生脫氫反應(yīng)生成各種^(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物；將上述^(全乙酰-D-呋喃核糖)吲哚衍生物核糖上的乙?；D(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)甲氧基芐基后，在堿作用下與草酰氯反應(yīng)生成[1-(2,3,4-三-&對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物；使[l-(2，3，4_三-^對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物在堿作用下與帶有各種取代基的1-萘乙酰胺發(fā)生反應(yīng)生成3-[1-(2,3,4-三-^對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物，其中所述取代基選自H，5、6、7或8位取代的C1，F(xiàn)，0me或Oet，所述的[1-(2,3,4-三-^對(duì)甲氧基節(jié)基-D-呋喃核糖)吲哚]-3-乙醛酸甲酯衍生物、取代的1-萘乙酰胺的摩爾比是1:0.2-10;使3-[1-(2，3，4-三-少對(duì)甲氧基芐基-D-呋喃核糖)吲哚]-4-萘基-If吡咯-2,5-二酮衍生物脫除糖環(huán)上的對(duì)甲氧基芐基生成3-(1-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-lf吡咯-2，5-二酮衍生物；使3-(l-D-呋喃核糖吲哚)-4-萘基-lf吡咯-2,5-二酮衍生物在紫外光照射下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)生成上述^呋喃核糖基萘并咔唑衍生物。7.權(quán)利要求1所述的^糖基萘并咔唑化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。8.權(quán)利要求2所述的f糖基萘并咔唑化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。9.權(quán)利要求3所述的,糖基萘并咔唑化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。10.按權(quán)利要求7或8或9所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的腫瘤是乳腺癌或胰腺癌。全文摘要本發(fā)明屬化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及N-糖基萘并咔唑化合物及其合成方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的N-糖基萘并咔唑化合物具有式(I)的結(jié)構(gòu)式，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的N-糖基萘并咔唑化合物對(duì)乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞有明顯的抑制作用，該化合物是D1/CDK4的選擇性抑制劑，其抑制活性高，水溶性好且制備簡(jiǎn)單，可進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物。其中，R¹為D-葡萄糖基，L-鼠李糖基，D-吡喃核糖基，2-脫氧-D-吡喃核糖基，D-呋喃核糖基，2-脫氧-D-呋喃核糖基，D-半乳糖基，L-巖藻糖基，D-木糖基，D-阿拉伯糖基，L-阿拉伯糖基，乳糖基或麥芽糖基；R²為H，2或4位取代的Cl，Br，F(xiàn)，OMe，OEt，CF₃，或CH₃；R³為H，8、9、10或11位取代的Cl，F(xiàn)，Ome或OEt。文檔編號(hào)A61P35/00GK101585861SQ200910054419公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2009年7月3日優(yōu)先權(quán)日2009年7月3日發(fā)明者寧丁,偉張,李英霞申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)