專利名稱：人造金屬海綿骨及其制造方法
人造金屬海綿骨及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能夠和宿主真骨快速?gòu)氐捉Y(jié)合的骨植入材 料及其制造方法。背景技術(shù)：
骨骼損傷是人們生活中最常見的住院病種之一，中國(guó)每年僅
髖部骨折的患者就有約ioo萬(wàn)人，在很多情況下骨骼損傷已經(jīng)成
為患者，尤其是老年患者，致殘致死的主要原因。常見的骨科手 術(shù)有骨折內(nèi)外固定，關(guān)節(jié)置換，脊柱矯正，手外傷，骨質(zhì)疏松， 骨腫瘤治療等。在這些手術(shù)中都大量需要植入骨骼替代材料用來(lái) 達(dá)到固定相關(guān)的被植入的醫(yī)療器械，替換病變的骨質(zhì)等治療目 的。
現(xiàn)有的各種骨植入材料主要有生物類材料、生物陶瓷類材 料、合金材料以及聚合物類材料。生物類材料主要指同種異體骨 和異體異種骨。兩者都存在免疫原性和傳播疾病隱患的問題。同 種異體骨來(lái)源有限，而異種骨材料疏松易碎，機(jī)械強(qiáng)度差。這些 都限制了生物類材料的應(yīng)用。生物陶瓷類材料由于脆性較大和很 快被吸收仍不盡人意。合金材料包括鈦合金不具有空隙，和宿主 真骨的結(jié)合性差，不利于植入體的穩(wěn)定?，F(xiàn)有的表面處理技術(shù)不 能有效的改善合金材料的這個(gè)弱點(diǎn)。聚合物類材料有細(xì)胞吸附力 較弱，可引起無(wú)菌性炎癥，機(jī)械強(qiáng)度不足等缺陷。
中國(guó)專利文獻(xiàn)公布了一種"多孔隙陶瓷骨骼填充材料的制造方法"(申請(qǐng)?zhí)?00410049229.0)，該發(fā)明是有關(guān)于一種多孔隙 陶瓷骨骼填充材料的制造方法,其步驟大致包括(a)提供一動(dòng)物的 海綿骨；(b)將該海綿骨經(jīng)加熱處理以去除有機(jī)質(zhì)；(c)將該經(jīng)去 除有機(jī)質(zhì)的海綿骨浸泡于磷酸鹽水溶液中；以及(d)經(jīng)干燥后，以 600-900。C高溫?zé)Y(jié)，而得多孔隙陶瓷骨骼填充材料。依本發(fā)明 的制造方法，可以產(chǎn)制e -TCP/DCP兩相或DCP單相多孔隙陶瓷 骨骼填充材料，此一多孔隙陶瓷材料適合做為骨缺陷的填充材 料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物兼容的骨植入新材料。是一種 能夠快速和宿主真骨結(jié)合的骨植入材料，稱為人造海綿骨。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是首先制作具有高度互聯(lián)通性的三 維多空結(jié)構(gòu)?？刹捎玫募夹g(shù)有靜電紡，包括3—D打印在內(nèi)的快 速成型(rapid prototyping)技術(shù)，把與生物兼容的高分子化合物構(gòu)
筑成具有多微孔的三維立體結(jié)構(gòu)。另一種技術(shù)可采用化學(xué)合成技 術(shù)，包括熱解反應(yīng)，把可樹脂化的糠醇(furfuryl alchohol)加工成 具有多微孔網(wǎng)狀碳纖維泡沫。這兩種技術(shù)都能制造空隙率高達(dá) 90%以上，空隙大小小于l毫米的，并且空隙高度互聯(lián)的三維支 架。
在得到了支架材料之后，可以通過(guò)化學(xué)氣相沉積(Chemical Vapor Deposition, CVD)技術(shù)在支架表面噴涂一層生物兼容的薄 層。薄層的材料可采用惰性金屬，包括鉭、鈮、鈦及其鉭合金、鈮合金、鈦合金。金屬涂層技術(shù)還包括熔融態(tài)電鍍，真空離子濺
射(Cold Sputtering),熱熔蒸氣沉積(Thermal Evaporation)。采用 的包括鈦、鉭、鈮金屬材料已經(jīng)由藥監(jiān)部門批準(zhǔn)可用于人體植入, 并且已被證明具有很好的生物兼容性，植入人體后不會(huì)弓I起排斥 反應(yīng)或毒副作用。
研究已經(jīng)證明骨植入材料的孔隙互聯(lián)性是決定骨植入材料 能否和宿主真骨成功結(jié)合的決定性因素。高度互聯(lián)的微孔結(jié)構(gòu)有 利于周圍骨細(xì)胞的迅速爬入到整個(gè)骨植入體，而不和周圍空隙充 分互聯(lián)的所謂"死胡同"則不利于骨細(xì)胞全面占據(jù)骨植入體，不 利于骨植入體和宿主骨的結(jié)合。骨植入材料的孔隙大小也非常重 要，孔隙過(guò)小將阻礙骨細(xì)胞的爬入生長(zhǎng)，空隙過(guò)大則不能給骨細(xì) 胞提供類似于真骨的三維立體環(huán)境，不利于骨細(xì)胞生長(zhǎng)及制造骨 礦物質(zhì)。適當(dāng)?shù)目障?150微米以上)能有促進(jìn)毛細(xì)血管的長(zhǎng)入 和骨質(zhì)的生長(zhǎng)。
本發(fā)明由于采用了可控技術(shù)來(lái)制造三維支架，并在支架上噴 涂薄層的技術(shù)，本發(fā)明的孔隙互聯(lián)性可以達(dá)到100%，孔隙的大 小也可以通過(guò)調(diào)節(jié)支架孔隙的大小或是調(diào)節(jié)支架表面涂層的厚 度來(lái)輕易的改變。人體骨骼不同部位松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)和孔隙大小是 不同的，當(dāng)植入骨材料的空隙大小和人體松質(zhì)骨的孔隙大小近似 時(shí)，更加有利于植入骨和松質(zhì)骨的融合。本發(fā)明材料的孔隙大小 可以通過(guò)調(diào)整生產(chǎn)工藝而改變。這個(gè)特性非常有利于根據(jù)植入部 位松質(zhì)骨的空隙大小來(lái)制造具有近似空隙大小的個(gè)性化的骨植入材料，以適應(yīng)不同骨骼部位的植入。
在很多醫(yī)療用植入體(例如人造關(guān)節(jié)假體，義齒的固定牙根) 的使用中，植入體和周圍的骨質(zhì)快速充分的結(jié)合以固定植入體是
手術(shù)成功的關(guān)鍵?，F(xiàn)有的技術(shù)多通過(guò)等離子噴涂(plasma spray), 微觀燒結(jié)(microscopic sinterlng)等方法在植入體表面制造一層微 觀不平整涂層，用來(lái)達(dá)到增加表面摩擦系數(shù)，提高和骨質(zhì)結(jié)合強(qiáng) 度的目的。然而這些表面處理技術(shù)制造的微觀結(jié)構(gòu)不具備孔單元 高度互聯(lián)，高度規(guī)則的性質(zhì)，也不是真正的三維的立體構(gòu)造，而 是更近似于一個(gè)二維平面。所述發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)是孔單元高度互 聯(lián)，高度規(guī)則的三維立體構(gòu)造?？讍卧母叨然ヂ?lián)性和三維立體 性是決定人造骨質(zhì)和真骨融合程度的主要因素，因此在醫(yī)療中植 入體如果使用本發(fā)明材料，將加快并加強(qiáng)這類植入體的固定，加 快病人手術(shù)后的恢復(fù)過(guò)程，減少因?yàn)橹踩塍w不穩(wěn)定而造成的手術(shù) 失敗。
一個(gè)對(duì)骨植入體的重要要求是必須避免受力集中于植入體， 造成植入體周圍宿主真骨不在承受原有的壓力的現(xiàn)象，即所謂的 的應(yīng)力屏蔽效應(yīng)(stress shielding)。應(yīng)力屏蔽效應(yīng)會(huì)造成原有真骨 骨質(zhì)流失，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。和其他金屬實(shí)體骨植入體不同的是， 本發(fā)明材料的多空結(jié)構(gòu)在支架表面有一層完整的三維涂層。這層 涂層能夠作為一個(gè)有機(jī)的整體來(lái)承受外來(lái)的壓力，并能夠?qū)⑼饬?均勻的分布到整個(gè)多孔結(jié)構(gòu)的各個(gè)部分。因此以本發(fā)明材料所制 成的骨植入體雖然會(huì)具有較人體松質(zhì)略高的力學(xué)強(qiáng)度，但是卻能把植入體所受外力均勻的分散到骨植入體的周圍的宿主原有骨
骼以及在植入體內(nèi)的新生骨，從而避免了應(yīng)力屏蔽效應(yīng)的產(chǎn)生， 達(dá)到既能保持周遭原有骨骼的健康，又能同時(shí)通過(guò)均勻分配到植 入體內(nèi)的外力促進(jìn)新生骨的生長(zhǎng)的作用。
優(yōu)良的骨植入材料應(yīng)當(dāng)同時(shí)具有接近于人體松質(zhì)骨的力學(xué)
強(qiáng)度和柔量?，F(xiàn)在常用的骨替代材料包括生物玻璃(bioglass)，生 物陶瓷，高分子等材料。生物玻璃雖然具有較好的抗壓性，但是 其彎曲強(qiáng)度較弱，易折斷。而陶瓷材料雖然力學(xué)強(qiáng)度高但是容 易碎裂。高分子材料則一般不具有足夠的力學(xué)強(qiáng)度。本發(fā)明當(dāng)采 用惰性金屬作為涂層材料時(shí)則較以上材料有很大優(yōu)勢(shì)。金屬同時(shí) 具備了較高的力學(xué)強(qiáng)度和優(yōu)良的韌性。當(dāng)以鈦，鉭，鈮或其合金 作為表面涂層材料時(shí)，所述發(fā)明也繼承的金屬力學(xué)強(qiáng)度高，延展 性好，不易碎裂的品質(zhì)，是優(yōu)良的骨替代材料。
一個(gè)骨植入體能否和宿主真骨充分結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)還在于植 入材料能夠被準(zhǔn)確加工成植入創(chuàng)口的幾何形狀，從而達(dá)到植入體 和周圍人體真骨緊密相接的效果，以便于真骨中的骨細(xì)胞爬入植 入體沉積骨礦質(zhì)。本發(fā)明材料采用惰性金屬涂層時(shí)，由于同時(shí)具 備了較高的力學(xué)強(qiáng)度和優(yōu)良的韌性因此非常利于機(jī)械加工。所述 發(fā)明材料可以被加工成為各類的復(fù)雜幾何形狀而不會(huì)碎裂。因此 利用本發(fā)明材料加工而成的骨植入體可以很好的吻合植入創(chuàng)口 的形狀，達(dá)到植入體和宿主真骨充分接觸的效果。同時(shí)由于其良 好的機(jī)械加工性，本發(fā)明材料是用于制造關(guān)節(jié)假體，植入式牙根，脊椎固定器，骨釘?shù)裙强蒲揽飘a(chǎn)品的理想材料。

圖l. A)本發(fā)明材料具有高度互聯(lián)的多孔碳纖維結(jié)構(gòu)的整體外觀，B)單個(gè)互聯(lián)單元的具體構(gòu)像，孔徑的大小可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)。C)金屬泡沫材料示意圖，
圖2. (A)組織工程人造軟骨被固定于由本發(fā)明材料制作的基質(zhì)上的示意圖；(B)植入狗膝關(guān)節(jié)示意圖；(C)植入關(guān)節(jié)X光圖像；(D)組織切片顯示宿主真骨與本發(fā)明材料制作的基質(zhì)融合示意圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例l本發(fā)明材料的結(jié)構(gòu)
1 、將糠醇同過(guò)熱解反應(yīng)(pyrolize)形成多孔網(wǎng)狀碳纖維泡沫
狀聚合物，做為金屬海綿的結(jié)構(gòu)支架，并大致確定其孔徑人小。
2、 利用化學(xué)氣相沉積(CVD)對(duì)上述支架進(jìn)行滲透金屬涂層，涂層材料包括鉭、鈦、鈮具有良好生物相容性的金屬。根據(jù)涂層的厚度可以進(jìn)一步調(diào)整單位元孔徑的人小。
3、 根據(jù)不同的要求將金屬海綿加工成不同的人工關(guān)節(jié)假體或其他骨骼修復(fù)成品。
本發(fā)明材料的微觀結(jié)構(gòu)如圖1 A-C所示。這種高度的可控制的多孔結(jié)構(gòu)十分有利于骨細(xì)胞的生長(zhǎng)。如圖2B所示，每一個(gè)結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成大小一定的中空的多面體，其大小大致在250-500微米，構(gòu)成并連接這些結(jié)構(gòu)單元的柱狀體大致在100微米左右，以此來(lái)仿生天然人體松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)。如圖2C所示，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)支柱由兩層材料組成，內(nèi)芯為碳纖維聚合物，外面涂層惰性金屬鉭，以提供良好的生物相容性，和適當(dāng)?shù)挠捕群蛷?qiáng)度。同時(shí)，通過(guò)調(diào)整金屬層的厚度還可以進(jìn)一步控制結(jié)構(gòu)單元孔徑的大小。實(shí)施例2利用本發(fā)明材料制造的基質(zhì)用于軟骨修復(fù)
1、 加工海綿骨材質(zhì)成型為直徑4毫米，厚度約3毫米的圓柱體基質(zhì)。使用70%酒精浸泡基質(zhì)約30分鐘，再用無(wú)菌PBS溶液浸泡5分鐘。在無(wú)菌環(huán)境下吹干基質(zhì)，備用。
2、 用膠原酶分解組織分離軟骨細(xì)胞，將載有軟骨細(xì)胞的瓊脂糖水凝膠體與金屬海綿骨基質(zhì)融合，自然冷卻瓊脂糖水凝膠體至室溫使其成型為組織工程軟骨植入體并被固定在基質(zhì)之上(圖2A)。
3、 取斗牛犬，2年齡，體重20-25千克。在其膝關(guān)節(jié)滑車溝處鉆直徑4毫米深約5毫米的缺孔。組織工程軟骨被固定于由本發(fā)明材料制作的基質(zhì)上然后植入與膝關(guān)節(jié)軟骨局部缺損部位(圖2B)。
4、 縫合創(chuàng)口， x光掃描證實(shí)植入體基質(zhì)保持于植入位置(圖
2C)。
5、 經(jīng)過(guò)6周動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，組織工程軟骨內(nèi)軟骨細(xì)胞95%成活，基質(zhì)70%的孔隙被宿主真骨填充，剪切固定強(qiáng)度達(dá)到19MPa以上，起到了穩(wěn)固人造軟骨的目的(圖2D)。
權(quán)利要求
1、一種人造金屬海綿骨，其特征在于，它包括能與生物兼容的高分子化合物，另可樹脂化的糠醇構(gòu)筑成具有高度互聯(lián)通性的三維多空結(jié)構(gòu)支架，該支架表面有與生物兼容的金屬薄層。
2、 一種人造金屬海綿骨的制造方法，其特征在于，所述的 與生物兼容的高分子化合物，是通過(guò)靜電紡，包括3—D打印在內(nèi) 的快速成型技術(shù)制成三維多空結(jié)構(gòu)支架，支架表面噴涂與生物兼 容的金屬薄層。
3、 一種人造金屬海綿骨的制造方法，其特征在于，所述的 可樹脂化的糠醇是通過(guò)熱解反應(yīng)加工成具有多微孔網(wǎng)狀炭纖維 泡沬技術(shù)制成三維多空結(jié)構(gòu)支架，支架表面噴涂與生物兼容的金 屬薄層。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的人造金屬海綿骨的制造方法， 其特征在于，所述的在支架表面是通過(guò)化學(xué)氣相沉積技術(shù)熔融態(tài) 電鍍，真空離子濺射，熱熔蒸氣沉積，在支架表面噴涂一層與生 物兼容的金屬薄層。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的人造金屬海綿骨的制造方法， 其特征在于，所述的薄層材料可采用惰性金屬，包括鉭、鈮、鈦、 鉭合金、鈮合金、鈦合金。
全文摘要
本發(fā)明涉及人造金屬海綿骨及其制造方法，它包括與生物兼容的高分子化合物，另可樹脂化的糠醇構(gòu)筑成具有高度互聯(lián)通性的三維多空結(jié)構(gòu)支架，該支架表面有與生物兼容的金屬薄層。具有接近于人體松質(zhì)骨的力學(xué)強(qiáng)度和柔量。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是該人造金屬海綿骨具有很好的生物兼容性，植入人體后不會(huì)引起排斥反應(yīng)或毒副作用。
文檔編號(hào)A61L27/30GK101474425SQ200910020890
公開日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2009年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月13日
發(fā)明者鵬 史, 邊黎明 申請(qǐng)人:邊黎明;史 鵬