專利名稱：吡羅昔康β-環(huán)糊精包合物及其片劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡羅昔康e -環(huán)糊精包合物及其片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
吡羅昔康(Piroxicam)是一種非甾體消炎、鎮(zhèn)痛藥，由輝瑞公司(Pfizer)于七十 年代初開發(fā)。吡羅昔康主要用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎及一 定的消腫作用，近期有效率約85%。吡羅昔康的蛋白結(jié)合率大于90%，消除半衰期為約45 小時(shí)，所以能一天給藥一次。用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的劑量，通常為20-40mg(—天一次)。常 見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，當(dāng)劑量大于20mg時(shí)，可能發(fā)生胃腸道粘膜損害，甚至潰瘍。由 于吡羅昔康的口服吸收較慢，所以它不大適用于處理急性痛癥。 吡羅昔康在水中難溶(pH5，37t:時(shí)溶解度為0. 003% )，具有低的表面潤(rùn)濕性、高 的晶格能及良好的膜滲透特性。臨床前研究和臨床研究已經(jīng)證明，吡羅昔康P-環(huán)糊精包 合物的口服吸收方式比吡羅昔康單獨(dú)的口服吸收方式更快和更有效(Deroubaix等人Eur J Clin Pharmaco11995，47，531)?？紤]到化學(xué)計(jì)量，摩爾比l : 2. 0 2. 5的包合絡(luò)合物 比l : l或l : 4比例的包合絡(luò)合物更佳(Acerbi，Drug Invest 1990， 2 (4) ， 42)。在美國(guó) 化學(xué)文摘(CA)中，吡羅昔康P-環(huán)糊精包合物(1 : 2. 5) (CAS :96684-40-1)有數(shù)種制造技 術(shù)或工藝。最常見的是采用單一的冷凍干燥法的制備工藝，這種制備工藝主要存在兩個(gè)不 足的方面1、操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的難度很大；2、所得包合物呈粉狀結(jié) 構(gòu)，流動(dòng)性能差，對(duì)使用該包合物生產(chǎn)口服固體制劑很難控制產(chǎn)品的重量差異或者裝量差 異。也就是說，使用該包合物生產(chǎn)口服固體制劑產(chǎn)品質(zhì)量難以得到保證。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種吡羅昔康13 -環(huán)糊精包 合物的制備方法。 本發(fā)明的又一 目的是提供一種包含上述包合物的片劑的制備方法。
本發(fā)明的制備方法中，實(shí)際工藝條件確定的原則1、產(chǎn)物吡羅昔康P-環(huán)糊精包 合物中包合的吡羅昔康的含量應(yīng)為9. 50-11.50%，游離的吡羅昔康應(yīng)低于2%;2、工藝易于 工業(yè)化生產(chǎn)；3、成本低，工藝能耗低。根據(jù)上述的確定工藝條件的原則，本發(fā)明人經(jīng)過大量 的試驗(yàn)確定了吡羅昔康e-環(huán)糊精包合物的制備方法。 本發(fā)明的吡羅昔康P-環(huán)糊精包合物的制備方法采用噴霧干燥與真空干燥相結(jié) 合的方法。具體包括 A、將8. 3重量份的13 -環(huán)糊精加入到約26重量份的純化水中，加熱至70 80°C ， 攪拌溶解，用0. 1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至8. 0 11. 0 ;再緩慢加入1重量份的吡羅昔康， 完全溶解成混合液； B、混合液在70 80°C保溫1 3小時(shí)； C、混合液在pH值8. 0 11. O，溫度70 8(TC的條件下噴霧干燥；
D、將得到的粉末再次真空干燥至少3小時(shí)即得。 上述的A步驟中，所述的吡羅昔康需用95%乙醇分散，并且乙醇與吡羅昔康的重 量比為3 : 1。 上述的B步驟中，在保溫的過程中不斷攪拌。 上述的C步驟中，噴霧干燥的條件為進(jìn)風(fēng)溫度大于180°C，出風(fēng)溫度大于90°C。
上述的D步驟中，真空干燥的條件為真空度控制在0.08MPa、溫度控制在 65°C _80°C。 用本發(fā)明的制備方法獲得的吡羅昔康e-環(huán)糊精包合物具有良好的流動(dòng)性能，可 以采取直接壓片或充填的方法制備具有鎮(zhèn)痛、消炎和抗風(fēng)濕性的口服給藥制劑，尤其是片 劑?？诜瑒┟科瑒┝亢屑s200mg的吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物(相當(dāng)于20mg吡羅昔 康)。 |3 -環(huán)糊精包合吡羅昔康是以絡(luò)合方式形成無定形結(jié)構(gòu)。13 -環(huán)糊精包合物中的 吡羅昔康呈現(xiàn)正負(fù)變換的兩性離子結(jié)構(gòu)，類似于水合假多晶型物(II)的這種結(jié)構(gòu)那樣進(jìn) 行電子移位。由于與P-環(huán)糊精通過靜電和氫鍵的化學(xué)相互作用，因此這種結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的。 兩性離子結(jié)構(gòu)的雙極性特征提高了吡羅昔康的溶解性能和溶出速度，從而提高了它的吸收 速度。 實(shí)驗(yàn)證明當(dāng)吡羅昔康P-環(huán)糊精包合物吸收一定量的水分(大于6.0%)時(shí)， 兩者的這種結(jié)構(gòu)會(huì)被破壞致使吡羅昔康從包合物中游離出來，從而嚴(yán)重影響到產(chǎn)品質(zhì)量。 因此在吡羅昔康P-環(huán)糊精包合物的制備工藝中，本發(fā)明人采用了噴霧干燥與真空干燥相 結(jié)合的方法來確保所得包合物中水分含量，取得意料不到的效果，同時(shí)噴霧干燥得到的包 合物呈圓球狀，具有良好流動(dòng)性能，有利于采用直接壓片或充填法制備口服固體制劑，如片 劑、泡騰片或硬膠囊劑。 本發(fā)明采用的噴霧干燥與真空干燥相結(jié)合的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單，容易工業(yè) 化大生產(chǎn)，同時(shí)得到的吡羅昔康e-環(huán)糊精包合物呈圓球狀，有良好的流動(dòng)性，為生產(chǎn)該包 合物口服固體制劑提供了有利條件。


圖1為本發(fā)明包合物的差示掃描量熱圖譜。
圖2為本發(fā)明包合物的紅外吸收光譜。
具體實(shí)施例方式
通過下列實(shí)施例能更好的理解本發(fā)明的特征。 實(shí)施例1-噴霧干燥與真空干燥相結(jié)合制備吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物(摩爾比 1 : 2. 0 2. 5)。 將25g 13 -環(huán)糊精加入裝有78ml純化水的燒瓶中，加熱至75°C ，攪拌直至溶解，用 0. 1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至IO.O，得到e-環(huán)糊精水溶液。取3g吡羅昔康放入燒杯中， 加入11. 25ml乙醇(濃度為95% )，攪拌使分散均勻，得到黏稠溶液。將該黏稠溶液加入 P _環(huán)糊精水溶液中，于75t:恒溫條件下攪拌3小時(shí)。保持溶液溫度不低于70°C ，進(jìn)行噴霧 干燥，干燥時(shí)間20分鐘。噴霧干燥器參數(shù)如下吹風(fēng)機(jī)(Blower)氣流量為0. 75mVmin，霧化壓力(Atomizing)為15X 10kPa，進(jìn)風(fēng)溫度(Inlet T卿)大于18(TC，出風(fēng)溫度(Outlet Temp)大于9(TC。得到淡黃色粉末26. 3g。將淡黃色粉末轉(zhuǎn)移至真空干燥器中繼續(xù)干燥(真 空度0. 08MPa、溫度65°C )至少3小時(shí)。按無水物計(jì)算，含吡羅昔康10. 4%，游離吡羅昔康 1. 5% ，水分3. 8% ，完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。 得到的包合物具有圖1所示的差示掃描量熱圖譜、圖2所示紅外吸收光譜，具體圖 譜見附圖。 差示掃描量熱法(DSC)分析的熱力曲線在晶體吡羅昔康典型的190-205t:處并沒 顯示任何的吸熱熔融峰。典型的DSC曲線在圖1中顯示約為65t:。條件如下起始溫度 20°C ，掃描速度l(TC /分鐘，最終溫度240°C 。 將吡羅昔康P-環(huán)糊精包合物粉末，按照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄IVC紅外 分光光度法測(cè)定，獲得紅外吸收光譜圖。它在1600-1000cm—'范圍內(nèi)顯示了下列主峰(準(zhǔn)確 度±lcm—0 : 1578cm—1 (sh) ， 1560cm—1 (w) ， 1527cm—1 (br) ， 1437cm—1 (m) ， 1400cm—1 (s)， 1333cm—Hbrm) ， 1302cm—丄(sh) ， 1241cm—1 (w) ， 1157cm—1 (m) ， 1079cm—1 (w) ， 1028cm—1 (w)， 945cm—1 (brw)。
符號(hào)說明sh-肩峰；S-強(qiáng)峰；m-中峰；W-弱峰；br_寬峰。 本發(fā)明吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物的差示掃描量熱法吸收峰、紅外吸收光譜圖的 吸收峰都與所查該品文獻(xiàn)資料中基本一致，說明了使用本發(fā)明方法生產(chǎn)的吡羅昔康P-環(huán) 糊精包合物與使用冷凍干燥法生產(chǎn)的產(chǎn)品具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但本發(fā)明更具有如上所述 的優(yōu)勢(shì)。 實(shí)施例2-噴霧干燥與真空干燥相結(jié)合制備吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物(摩爾比 1 : 2. 0 2. 5)。 將137gP -環(huán)糊精加入裝有429ml純化水的燒瓶中，加熱至7(TC，攪拌直至溶解， 用O. 1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至10.0，得到e-環(huán)糊精水溶液。取16. 5g吡羅昔康放入燒 杯中，加入62ml乙醇(濃度為95%)，攪拌使分散均勻，得到黏稠溶液。將該黏稠溶液加入 P -環(huán)糊精水溶液中，于75t:恒溫條件下攪拌3小時(shí)。保持溶液溫度不低于75t:，進(jìn)行噴霧 干燥，干燥時(shí)間31分鐘。噴霧干燥器參數(shù)如下吹風(fēng)機(jī)(Blower)氣流量為0. 75mVmin，霧 化壓力(Atomizing)為15X 10kPa，進(jìn)風(fēng)溫度(Inlet Temp)大于18(TC，出風(fēng)溫度(Outlet Temp)大于9(TC。得到淡黃色粉末106. 8g。將淡黃色粉末轉(zhuǎn)移至真空干燥器中繼續(xù)干燥 (真空度0.08MPa、溫度65t:)至少3小時(shí)。按無水物計(jì)算，含吡羅昔康10. 02%，游離吡羅 昔康3. 1%，水分5. 6%，產(chǎn)品質(zhì)量基本符合該品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但水分、游離吡羅昔康含量均偏 高。 實(shí)施例3-包含吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物的片劑的制備 按照下列每片處方中的原輔料，用直接壓片法制備含有吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合 物(由實(shí)施例1制備所得)的片劑(共1000片)。
處方 吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物 200mg
淀粉 187mg
聚維酮(K30) 6. 2mg
滑石粉 羧甲基淀粉鈉 硬脂酸鎂 _
6mg 6. 6mg
2mg 總共
407. 8mg(相當(dāng)于吡羅昔康20mg) 工藝過程 將上述處方量的原輔料的1000倍量過100目篩，充分混合至均勻(約50分鐘)。 干法壓片，即得1000片。 壓出的片劑按照《中國(guó)藥典》2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第二法，以水 500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速IOO轉(zhuǎn)，依法操作，IO分鐘時(shí)取樣測(cè)定片劑溶出度，結(jié)果吡羅昔康溶出 量大于90%。 本試驗(yàn)說明使用本發(fā)明制備方法(實(shí)施例1)所獲得的摩爾比1 : 2. 0 2. 5吡 羅昔康P-環(huán)糊精包合物制備的片劑溶出迅速(10分鐘，溶出量>90%)，溶出性能明顯優(yōu) 于《中國(guó)藥典》2005年版二部收載的普通片劑溶出度一般規(guī)定(30分鐘，大于80% )，同時(shí) 該片劑的溶出度達(dá)到了國(guó)外同品種的先進(jìn)水平(10分鐘，大于90% )。
權(quán)利要求
一種吡羅昔康β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其中，該包含物中吡羅昔康∶β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2.0～2.5，其特征在于，采用噴霧干燥與真空干燥相結(jié)合的方法，具體包括以下步驟A、將8.3重量份的β-環(huán)糊精加入到26重量份的純化水中，加熱至70～80℃，攪拌溶解，用0.1M氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至8.0～11.0；再緩慢加入1重量份的吡羅昔康，完全溶解成混合液；B、混合液在70～80℃保溫1～3小時(shí)；C、混合液在pH值8.0～11.0，溫度70～80℃的條件下噴霧干燥；D、將得到的粉末再次真空干燥至少3小時(shí)即得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，在A步驟中，所述的吡羅昔康需用95X乙醇分 散，并且95%乙醇與吡羅昔康的重量比為3 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟B中，在保溫的過程中不斷攪拌。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟C中，噴霧干燥的條件為進(jìn)風(fēng)溫度大 于180。C，出風(fēng)溫度大于90。C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在步驟D中，真空干燥的條件為真空度控制 在0. 08MPa，溫度控制在65°C _80°C 。
6. —種包含根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的吡羅昔康13 -環(huán)糊精包合物的片劑的制備方 法，其特征在于，將吡羅昔康13 _環(huán)糊精包合物與適宜的輔料混合后由直接壓片法制備而 成。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡羅昔康β-環(huán)糊精包合物及其片劑的制備方法。所述制備方法的要點(diǎn)在于將組分的堿性水溶液(pH值為8.0～11.0)在溫度70～80℃條件下保持1～3小時(shí)，然后在該溫度條件下噴霧干燥，并進(jìn)行真空干燥。得到的產(chǎn)物與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法獲得的產(chǎn)物相比，產(chǎn)品的外觀形狀以及使用其生產(chǎn)制劑的工藝學(xué)性質(zhì)方面都得到明顯改善，為制備口服給藥制劑提供了優(yōu)勢(shì)條件。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101766822SQ20091000011
公開日2010年7月7日 申請(qǐng)日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:廣州歐化藥業(yè)有限公司