專利名稱：聯(lián)合療法的制作方法
聯(lián)合療法
背景技術(shù)：
通常用于治療慢性哮喘的主要藥物種類包括支氣管擴(kuò)張劑(β-激動劑、抗膽堿 能藥)、皮質(zhì)類固醇類、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑和甲基黃嘌呤類。這些療法的絕大多 數(shù)是通過吸入途徑以霧化或粉末形式施用于患者，一些近來推出的吸入產(chǎn)品是不同治療種 類的活性劑的聯(lián)合；ADVAIR和SYMBIC0RT都是皮質(zhì)類固醇和長效β-激動劑的聯(lián)合。孟魯 司特鈉，作為白三烯拮抗劑，是SINGULAIR 中的活性劑，SINGULAIR 是批準(zhǔn)用于 治療哮喘和過敏性鼻炎的藥物產(chǎn)品。雖然孟魯司特(montelukast)可以作為口服給藥的片 劑和顆粒獲得，但是先前還未探索過活性成分在吸入中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供了在用于通過吸入給藥的聯(lián)合制劑中包含孟魯司特酸(montelukast acid)和第二活性劑的醫(yī)藥制劑。還提供了使用這種可吸入聯(lián)合(combinations)治療哮喘 的方法。附圖簡述

圖1顯示結(jié)晶孟魯司特酸的X-射線粉末衍射圖案。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包含孟魯司特酸和第二活性劑的醫(yī)藥制劑，所述第二活性劑選自 PDE-4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇，其作為聯(lián)合制劑用于同時、連續(xù)或分別通過吸入給藥。一方面，該醫(yī)藥制劑包含孟魯司特酸和PDE-4抑制劑N-環(huán)丙基-l-[3-(l-氧 橋-3-吡啶基乙炔基)苯基]-1，4-二氫[1,8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺(carboxamide) ( T 文簡稱為化合物X)。另一方面，該醫(yī)藥制劑包含孟魯司特酸和吸入性皮質(zhì)類固醇。在一個實(shí)施方案中， 吸入性皮質(zhì)類固醇選自莫米松糠酸鹽(mometasonefuroate)和環(huán)索奈德(ciclesonide)。另一方面，該醫(yī)藥制劑包含孟魯司特酸，和選自PDE-4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固
O O醇的第二活性劑，其中至少95%的所述孟魯司特酸和所述第二活性劑具有10微米或更 小的粒徑。本發(fā)明的醫(yī)藥制劑可以使用加壓的計量的劑量吸入器(PMDIs)或干粉吸入器 (DPIs)進(jìn)行分配。本發(fā)明進(jìn)一步提供孟魯司特酸和第二活性劑在制備通過吸入給藥用于治療呼吸 系統(tǒng)疾病(respiratory disorders)的聯(lián)合制劑中的用途，所述第二活性劑選自PDE-4抑 制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明還提供一種用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包含同時、連續(xù)或分別 通過吸入給予需要其的患者治療有效量的孟魯司特酸和治療有效量的第二活性劑，所述第 二活性劑選自PDE-4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明還提供含有上述醫(yī)藥制劑的干粉吸入器。本發(fā)明還提供含有上述醫(yī)藥制劑 的計量的劑量吸入器。本文所用的術(shù)語“孟魯司特酸”是指具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖 案的結(jié)晶孟魯司特酸。術(shù)語“PDE-4抑制劑”是指抑制磷酸二酯酶_4酶作用的化合物，并 且包括但不限于，西洛司特、羅氟司特和化合物X。化合物X、該化合物的用途和其制備方法 公開于2003年3月6日公開的WO 03/018579和2004年6月10日公開的W02004/048377 中?！拔胄云べ|(zhì)類固醇類”包括但不限于，地塞米松、氟替卡松丙酸鹽、倍氯米松、布地奈 德、氟尼縮松、莫米松糠酸鹽、環(huán)索奈德和曲安奈德，以及各種稱為吸入性皮質(zhì)類固醇類的 衍生物；優(yōu)選的吸入性皮質(zhì)類固醇類是產(chǎn)品ASMANEX中的活性劑的莫米松糠酸鹽，和產(chǎn)品 ALVESC0中的活性劑的環(huán)索奈德。本制劑中孟魯司特酸與第二活性劑的重量比在約10 1-約1 10的范圍內(nèi)。在 其中化合物X為第二活性劑的制劑中，比例通常在約5 1-約1 5的范圍內(nèi)。在莫米松 糠酸鹽為第二活性劑的制劑中，比例通常在約5 1-1 5的范圍內(nèi)。在其中環(huán)索奈德為 第二活性劑的制劑中，比例通常在約10 1-約1 1的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，醫(yī)藥制劑適合通過使用加壓的計量的劑量吸入器進(jìn)行使用， 加壓的計量的劑量吸入器每次啟動時釋放計量劑量的藥物。用于pMDIs的制劑可以是在 鹵化烴推進(jìn)劑中的溶液或混懸液形式。用于PMDIs中的推進(jìn)劑的類型正轉(zhuǎn)變?yōu)闅浞闊N (HFAs)，也稱為氫氟烴(HFCs)，因?yàn)槁确鸁N(也稱為氟利昂或CFCs)的應(yīng)用正在被淘汰。特 別地，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)用于一些目 前市售的藥物吸入產(chǎn)品中。組合物可以包括其它藥學(xué)可接受的用于吸入使用的賦形劑，例 如乙醇、油酸、聚乙烯吡咯酮等。加壓的MDIs通常具有兩個組件。首先，具有藥物顆粒在壓力下以混懸液或溶液形 式儲存其中的罐體組件。其次，具有用于固定和開啟罐體的貯器組件。通常，罐體會將含有 多個劑量的制劑，雖然也可能具有單一劑量罐體。罐體組件通常包括罐體的內(nèi)容物可以從 其中釋放的帶閥門的出口。氣霧劑藥物通過以下方式由PMDI分配將力施加在罐體組件上 以將氣霧劑藥物推進(jìn)到貯器組件中，籍此打開帶閥門的出口，使藥物顆粒從帶閥門的出口 經(jīng)過貯器組件傳送出來并且從貯器的出口釋放。一旦從罐體中釋放，藥物顆粒即被“霧化”， 形成氣霧劑。預(yù)期患者使霧化藥物的釋放與他或她的吸入相配合，從而使藥物顆粒夾帶在 患者的吸氣氣流中并被輸送到肺部。通常，PMDIs使用推進(jìn)劑對罐體內(nèi)容物進(jìn)行加壓并推 動藥物顆粒從貯器組件的出口出來。在PMDIs中，制劑以液體或混懸液形式提供，并且與推進(jìn)劑一起位于容器內(nèi)。推進(jìn)劑可以呈各種形式。例如，推進(jìn)劑可以包含壓縮氣體或液化氣 體。在另一個實(shí)施方案中，醫(yī)藥制劑適合通過使用干粉吸入器進(jìn)行使用。適合用于 DPIs中的吸入組合物通常包含活性成分的顆粒和藥學(xué)可接受的載體的顆粒?；钚晕镔|(zhì)的粒 徑可以從約0. 1 μ m-約10 μ m變化；然而，為了有效遞送至遠(yuǎn)端肺，至少95%的活性劑顆粒 為5μπι或更小。每種活性劑可以以0.01-99%的濃度存在。然而典型地，每種活性劑以約 0. 05-50%、更典型地以約0. 2-20%的組合物總重量的濃度存在。如上所述，除了活性成分外，可吸入粉末優(yōu)選包括藥學(xué)可接受的載體，所述載體可 以由吸入可接受的任意藥理學(xué)惰性物質(zhì)或物質(zhì)的組合組成。有利地，載體顆粒由一種或 多種結(jié)晶糖組成；載體顆?？梢杂梢环N或多種糖醇或多元醇組成。優(yōu)選地，載體顆粒是葡 萄糖或乳糖，尤其是乳糖的顆粒。在利用常規(guī)干粉吸入器例如Rotohaler、Diskhaler和 Turbohaler的本發(fā)明實(shí)施方案中，載體顆粒的粒徑可以為約10微米-約1000微米的范圍。 在某些這類實(shí)施方案中，載體顆粒的粒徑可以為約20微米-約120微米的范圍。在某些其 他實(shí)施方案中，至少90%重量的載體顆粒的粒徑是小于1000微米，優(yōu)選在60微米-1000微 米之間。相對大粒徑的這些載體顆粒提供良好的流動和輸送特性。如果存在，基于粉末的 總重量，載體顆粒的量按重量計一般最高達(dá)95 %，例如最高達(dá)90%，有利地最高達(dá)80 %并 且優(yōu)選最高達(dá)50%。如果存在，基于粉末的總重量，任意細(xì)的賦形劑物質(zhì)的量按重量計可以 最高達(dá)50 %，有利地最高達(dá)30 %，特別地最高達(dá)20 %。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在干粉吸入器中使用的組合物，其包含孟魯司特 酸和化合物X，以及作為載體用于吸入的乳糖，其中所述組合物適合同時、連續(xù)或分別施用 活性劑。乳糖與孟魯司特酸的重量比為約1 1-約30 1，與化合物X的重量比為約 20 1-約30 1。在一個實(shí)例中，乳糖與孟魯司特酸的重量比為約2 1-約25 1，與 化合物X的重量比為約20 1-約25 1。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在干粉吸入器中使用的組合物，其包含孟魯司特 酸和吸入性皮質(zhì)類固醇，以及作為載體用于吸入的乳糖，其中所述組合物適合同時、連續(xù) 或分別施用活性劑。在這種組合物中，乳糖與孟魯司特酸的重量比一般為約1 1-約 30 1。在吸入性皮質(zhì)類固醇是莫米松糠酸鹽的組合物中，乳糖與莫米松糠酸鹽的重量比 為約130 1-約4 1，在一個實(shí)施方案中，該比例為約124 1-約60 1。在吸入性皮 質(zhì)類固醇是環(huán)索奈德的組合物中，乳糖與環(huán)索奈德的重量比為約350 1-約100 1。粉末還可以含有賦形劑物質(zhì)的細(xì)顆粒，其可以例如是上述適合用作載體物質(zhì)的 一種物質(zhì)，尤其是結(jié)晶糖例如葡萄糖或乳糖。細(xì)的賦形劑物質(zhì)可以是與載體顆粒相同或 不同的物質(zhì)，如果二者都存在的話。細(xì)的賦形劑物質(zhì)的粒徑一般不超過30 μ m，優(yōu)選不超 過20μπι。在某些情況中，例如，如果所存在的任意載體顆粒和/或任意細(xì)的賦形劑物質(zhì)是 自身能夠在口咽部位引起感覺的物質(zhì)，載體顆粒和/或細(xì)的賦形劑物質(zhì)可以組成指示劑物 質(zhì)。例如，載體顆粒和/或任意細(xì)顆粒賦形劑可以包含甘露醇。本文描述的制劑還可以包括一種或多種按重量計約0. _約10%，優(yōu)選約 0. 15% _5%，最優(yōu)選約0. 5% -約2%的量的添加劑。添加劑可以包括，例如，硬脂酸鎂、亮 氨酸、卵磷脂和硬脂酰醇富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)。當(dāng)添加劑是微?；涟彼?或卵磷脂時，優(yōu)選提供按重量計約0. -約10%，優(yōu)選約0. 5% -約5%，優(yōu)選約2%的量的微?；涟彼?。優(yōu)選地，按重量計至少95%的微?；涟彼岬念w粒直徑小于150微米，優(yōu) 選小于100微米，最優(yōu)選小于50微米。優(yōu)選地，微?；涟彼岬馁|(zhì)量中值(median)直徑小 于10微米。如果使用硬脂酸鎂或硬脂酰醇富馬酸鈉作為添加劑，則優(yōu)選其以約0. 05% _約 5%，優(yōu)選約0. 15% -約2%，最優(yōu)選約0. 25% -約0.5%的量提供。當(dāng)提及粉末顆粒的粒徑時，應(yīng)當(dāng)理解，除非有相反的說明，否則所述粒徑是體積權(quán) 重(volume weighted)粒徑。粒徑可以通過激光衍射法計算。如果顆粒在顆粒表面還包括 指示劑物質(zhì)，則有利地包衣顆粒的粒徑也在表征未包衣顆粒的優(yōu)選粒徑范圍內(nèi)。本發(fā)明的干粉藥物組合物可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法制備。藥學(xué)活性劑、載體顆粒和其他 賦形劑，如果有的話，可以使用任意合適的混合裝置例如滾筒拌合機(jī)充分混合。制劑的特定 組分可以任意順序混合。在某些情況下特定組分的預(yù)混合可能發(fā)現(xiàn)是有利的。然后將粉末 混合物用于填充膠囊、泡罩、貯庫或用于與干粉吸入器連接的其他貯存設(shè)備。在干粉吸入器中，待給藥的劑量以非加壓的干粉形式貯存，在吸入器啟動時，患者 吸入粉末的顆粒。DPIs可以是其中粉末包含于單獨(dú)的膠囊中的單位劑量裝置，其中使用 多個膠囊或泡罩的多個單位劑量，以及其中在給藥時間由貯存容器中計量粉末的貯庫裝 置。干粉吸入器可以是“被動”裝置，其中患者的呼吸被用于分散粉末以遞送至肺部，或是 “主動”裝置，其中不同于呼吸作用的機(jī)制被用于分散粉末?！氨粍印备煞畚肫餮b置的實(shí) 例包括 Spinhaler> Handihaler> Rotahaler> Diskhaler> Diskus、Turbuhaler> Clickhaler 等。主動吸入器的實(shí)例包括 Nektar Pulmonary 吸入器(Nektar Therapeutics)、Vectura Limited' s Aspirair 裝置、Microdose DPI (MicroDose)和 Oriel DPI (Oriel)。然而應(yīng) 當(dāng)理解，本發(fā)明的組合物可以使用被動或主動吸入器裝置給藥。本發(fā)明的另一方面提供用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包含同時、連續(xù)或 分別通過吸入給予需要其的患者治療有效量的孟魯司特酸和治療有效量的第二活性劑，所 述第二活性劑選自PDE-4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇。在一個實(shí)施方案中，呼吸系統(tǒng)疾病 是哮喘。在另一實(shí)施方案中，第二活性劑是莫米松糠酸鹽或環(huán)索奈德，呼吸系統(tǒng)疾病是哮 喘。本發(fā)明的制劑可以用于治療哮喘、C0PD、肺纖維化、咳嗽和其他肺部病癥。各個 活性劑的劑量典型地是其用作單一治療劑的劑量；活性劑的聯(lián)合可能是協(xié)同的，導(dǎo)致一種 或兩種活性劑更低的劑量或降低的給藥頻率。孟魯司特鈉用于治療哮喘的口服劑量范圍 為從小兒患者的4mg每日一次至成年患者的IOmg每日一次。使用本發(fā)明的吸入組合物用 于治療哮喘的孟魯司特酸的劑量可以相同的或小于該口服劑量，并且可以范圍為每天約 100 μ g-約IOmg ；在一個實(shí)施方案中，劑量為每天約200 μ g-約5mg ；在另一個實(shí)施方案中 劑量為每天約250 μ g-約2mg ；在另一個實(shí)施方案中，劑量為每天約600 μ g-約4mg?；?物X的劑量公開于WO 03/018579和102004/048377中。莫米松糠酸鹽的劑量可以為每天約 220mcg-約880mcg，在與孟魯司特酸組合使用時可以更低；莫米松糠酸鹽的劑量范圍的指 導(dǎo)可以在美國專利5，889，015中找到。環(huán)索奈德的劑量可以為每天約80-約160mcg，當(dāng)與孟 魯司特酸組合使用時可以更低；環(huán)索奈德的劑量范圍可以在PCT出版的申請W02005025578 中找到。本發(fā)明的聯(lián)合可以每日給藥一次、兩次或三次，且每次給藥可能需要一次以上的吹 氣(puff)，取決于制劑、裝置和需要給藥的劑量。用于治療C0PD、肺纖維化、咳嗽和其他白三烯介導(dǎo)的肺部病癥的吸入劑量與用于哮喘的劑量類似。提供下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，其不意味著以任何方式限制權(quán)利要求書的范圍。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I-孟魯司特酸結(jié)晶孟魯司特酸的制備向已經(jīng)裝有孟魯司特鈉(100g, 0. 165mol)、甲苯(2. 4L)和水(1. 6L)的6L埃倫邁 爾燒瓶中加入乙酸(124ml，0.247mol)。使用鋁箔使燒瓶避光，使用磁力攪拌棒攪拌混合物 10分鐘。分離水層，使用水(3xlL)洗滌有機(jī)層。在暗處攪拌有機(jī)層18小時。過濾得到的 沉淀，在35°C下真空干燥得到62g黃色固體。通過使用甲苯(IxSOOmL)萃取水洗液回收14g 的第二批樣品，將第一批樣品氣流粉碎以得到53g物質(zhì)，大部分不規(guī)則晶體<5微米，某些 矩形有8x5微米大。通過HPLC測定物質(zhì)純度為99. 8%。干粉吸入(DPI)制劑的制備以相似的方式通過在Turbula滾筒拌合機(jī)(T2F型)在32rpm下將吸入級乳糖和 孟魯司特酸摻混15分鐘制備兩種制劑。制備兩個含有4%孟魯司特酸的摻混物，一個量為 lg，一個量為10g。以IOg的量制備一個含有20%孟魯司特酸的摻混物。使用25mg摻混物 填充膠囊，相當(dāng)于4% w/w載藥量為Img的藥物，載藥量為5mg的藥物。制劑描述 于表1中。表1 和20%載藥量的DPI制劑 *API =活性藥物成分摻混物均勻件為了評價摻混物均勻性，打開各種摻混物的膠囊并用甲醇沖洗。在室溫下將溶液 超聲5分鐘，在3000rpm下離心15分鐘，然后使用UV-VIS分光光度計在346nm波長下測定。4% w/w和20% w/w載藥量的摻混物的摻混物均勻性結(jié)果概述于表2中。結(jié)果表 明所有摻混物是均勻的，藥物內(nèi)容物的量在標(biāo)稱劑量的士 10%內(nèi)。4% w/w摻混物的摻混物 均勻性結(jié)果與所制備的批量無關(guān)。表2 對于摻混物I、II和III的各個膠囊測定
劑量均勻件使用裝置B (劑量單位采樣裝置-DUSA)在不超過lOOL/min的流速下測定劑量均 勻性(USP<601>中描述的試驗(yàn))。目前的USP推薦選擇在吸入器中產(chǎn)生4kPa壓降的流速。 使用Spinhaler ,不能實(shí)現(xiàn)4kPa的壓降和lOOL/min的流速。根據(jù)Byron等人[Hindle和 Byron, Int. Τ. Pharmaceutics, 116 (1995) :169_177]的建議，由于Spinhaler 是低抗性的 裝置，所以應(yīng)當(dāng)選擇lOOL/min的流速。在DUSA研究期間，使用Spinhaler 進(jìn)行的第一個實(shí)驗(yàn)成功達(dá)到4kPa的壓降和大 約lOOL/min的流速，P3/P2比< 0. 5 (表3)。對于所有的后續(xù)實(shí)驗(yàn)，僅能達(dá)到大約55L/min 的流速，但是，P3/P2比> 0. 5。為了確保后續(xù)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)具有小于lOOL/min的流速，將流 速計連接于流量控制器的進(jìn)口，將空氣流速調(diào)節(jié)為約lOOL/min。通過上述調(diào)節(jié)空氣流速，泵 能夠在DUSA中產(chǎn)生音速空氣流，P3/P2的比< 0. 5。在遞送一次噴射(shot)后，使用溶劑 沖洗包括接口管適配器(mouthpiece adapter)在內(nèi)的所有DUSA部件，稀釋至合適的體積， 聲處理并離心。為了測定保留在吸入器中的藥物量，使用溶劑沖洗包括膠囊內(nèi)部在內(nèi)的所 有吸入器部件。然后使用UV-VIS分光光度計測定樣品。通過測量由于啟動裝置而產(chǎn)生的重量損失得到噴射重量。裝置去皮重，在DUSA 中消耗一次“噴射”，再次稱量裝置以得到遞送的噴射重量。如果劑量和噴射重量在理論值 (USP<601>)的75% -125%內(nèi)，它們被認(rèn)為是可接受的。所有摻混物的劑量均勻性結(jié)果概述于表3中。表3 制劑I和III的劑量均勻性結(jié)果 表3表明兩種4% w/w摻混物的噴射重量是在目標(biāo)上的(on target)，而20% w/ w摻混物的膠囊C的噴射重量在理論值的75% -125%之外。在從DUSA和DPI吸入器收集 藥物期間，觀察到對于20% w/w摻混物而言一部分粉末殘留在膠囊中。低的噴射重量和粉 末殘留在膠囊中可以通過20% w/w摻混物比4% w/w摻混物包含更多的藥物的事實(shí)加以解 釋。這可能導(dǎo)致更高載藥量制劑的流動性差。如上文所討論，這種解釋可以為20% w/w摻 混物的形態(tài)學(xué)觀察所支持，在該摻混物中藥物傾向于結(jié)塊并且在藥物與乳糖表面產(chǎn)生相互 作用。與使用Spinhaler 實(shí)施的膠囊A和C的20% w/w摻混物的20. Omg相比，測得的使
用Spinhaler 實(shí)施的膠囊A和B的4% w/w摻混物，和使用Handihaler 實(shí)施的膠囊c和 D的4% w/w摻混物的平均噴射重量分別為24. 8mg和23. 6mg。對于4% w/w摻混物的膠囊A和B，以及C和D的DUSA中測定的藥物平均量分別 為標(biāo)稱劑量的38. 5%和54. 5%。該數(shù)據(jù)還表明使用Handihalei· 從膠囊中釋放的藥物量 高于使用Spinhaler 記錄的藥物量。對于20% w/w摻混物，以百分比計在DUSA中回收的
藥物質(zhì)量為37. 3%，接近對于4% w/w摻混物的實(shí)測質(zhì)量?？諝鈩恿W(xué)粒徑分布安德森級聯(lián)沖擊器(ACI)(裝置3)是用于測定空氣動力學(xué)粒徑分布的裝置。沖擊 器提供有可能到達(dá)肺泡區(qū)域的氣霧劑的分?jǐn)?shù)(fraction)的體外測量結(jié)果。該值由在平板 2下檢測到的顆粒的部分表示。在根據(jù)USP <601>中所述方法的流速和測試時間運(yùn)行沖擊 器。如上文所討論，由于Spinhaler 是低抗性的裝置，難以達(dá)到4kPa的壓降，所以在流量 控制器的進(jìn)口進(jìn)行空氣流速調(diào)節(jié)。使用硅脂(316 Dow Corning)涂敷每個沖擊器平板以防 止顆粒從平板上彈起而回到空氣流中。由于測試流速小于60L/min，因此使用所有階段。使 用溶劑沖洗包括吸入器和膠囊在內(nèi)的沖擊器的所有部件，稀釋至合適的體積，聲處理，離心 并使用UV-VIS分光光度計測定。通過體外細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)和細(xì)顆粒質(zhì)量定量可吸入部分。在 控制的溫度(20-25°C )和濕度(50% RH)下進(jìn)行劑量均勻性和級聯(lián)沖擊試驗(yàn)。對于所有三種摻混物的空氣動力學(xué)粒徑分布數(shù)據(jù)如表4所示。表4:級聯(lián)沖擊結(jié)果 對于4% w/w摻混物，使用HandiHaler 和Spinhaler 實(shí)測的平均細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)
分別為30%和29. 5%。對于20% w/w摻混物，使用Spinhaler 獲得45. 3%的平均細(xì)顆粒
分?jǐn)?shù)。此夕卜，使用i^ndiifelei· 和Spinhaler 實(shí)施的4% w/w摻混物的平均細(xì)顆粒質(zhì)量 分別為0. 14士0. 04mg和0. 06士0. 04mg。對于20% w/w摻混物，獲得0. 45士0. 4mg的細(xì)顆 粒質(zhì)量。該結(jié)果證明在使用HandiHaler 實(shí)施的w/w摻混物中藥物得到最大程度的 分散。對于20% w/w摻混物，膠囊III/F的釋放劑量非常低，表明粉末不知何故沒有從膠囊 中有效釋放。在吸入器釋放前檢查膠囊取向。因此，進(jìn)行第三次試驗(yàn)來驗(yàn)證20% w/w摻混 物的氣霧劑性能。得到的膠囊III/H的數(shù)據(jù)證實(shí)當(dāng)使用Spinhaler 進(jìn)行ACI時，20% w/w
載藥量的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)與4% w/w摻混物的幾乎相等。摻混物特件/形杰學(xué)乳糖的掃描電子顯微照片(SEM)顯示乳糖具有層狀(plate-like)形態(tài)學(xué)，粒徑最 高達(dá)約140 μ m，沒有觀察到結(jié)塊。對于4%微?；萧斔咎厮崤c96%乳糖的摻混物，觀察到 由于孟魯司特酸化合物造成的小的不規(guī)則形狀的顆粒，粒徑最高達(dá)約lOym。這些SEM顯 微照片顯示藥物廣泛分散在乳糖顆粒中。對于20%微粒化孟魯司特酸與80%乳糖的摻混 物，在摻混物中觀察到更多的藥物顆粒。藥物似乎傾向于結(jié)塊，一部分藥物似乎積聚在乳糖 的表面。對于4% w/w摻混物也觀察到這種現(xiàn)象，但是由于較低的載藥量，結(jié)塊程度不太明
Mo孟魯司特酸DPI制劑的體內(nèi)評價使用過敏性綿羊模型測試吸入的孟魯司特酸在過敏性綿羊中對蛔蟲刺激的早期 哮喘反應(yīng)(EAR)、晚期哮喘反應(yīng)(LAR)和氣道高反應(yīng)性(AHR)反應(yīng)的作用。使用直接與內(nèi)在 氣管內(nèi)插管相連的Spinhaler DPI將化合物直接施用于肺部。用于Spinhaler中的膠囊包 含20%藥物/80%乳糖的微?；瘬交煳?，對應(yīng)于約5mg活性化合物。在蛔蟲刺激前30分鐘 施用單劑量的化合物。為了優(yōu)化遞送，使每次Spinhaler啟動與一系列的呼吸周期同步?；谠谝呀?jīng)進(jìn)行的綿羊研究中施用的總的IV劑量選擇吸入劑量。施用3或9個 膠囊應(yīng)當(dāng)分別達(dá)到約0. lmg/kg和0. 3mg/kg的總吸入劑量。所稱的遞送劑量是基于試驗(yàn)測 定的30%的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)效率的估計值。在整個研究期間的不同時間點(diǎn)測定血漿藥物水平。
使用0. lmg/kg的孟魯司特酸進(jìn)行初步實(shí)驗(yàn)(η = 2)。該劑量產(chǎn)生LAR和AHR的部 分抑制作用，但對EAR不產(chǎn)生作用。使用0.3mg/kg孟魯司特酸進(jìn)行第二組實(shí)驗(yàn)(η = 4)。 實(shí)現(xiàn)所有三個階段反應(yīng)的顯著抑制。得到的結(jié)果概述于表5中。表5.在蛔蟲刺激的有知覺的綿羊中的孟魯司特酸 實(shí)施例2-化合物X化合物X的描述使用X-射線粉末衍射(XRPD)和熱重量測定法(TGA)觀測的三種氣流粉碎的化合 物X樣品，氣流粉碎樣品與未磨碎樣品(lots)具有相似的性質(zhì)。樣品保持它們的晶型。通 過SEM，觀察到與未磨碎的藥物相比，在保持針狀形態(tài)學(xué)的同時，氣流粉碎的藥物在粒徑方 面更小。藥物粒徑約2-25 μ m長，約2 μ m寬，結(jié)塊直徑最高達(dá)50 μ m。只有一份氣流粉碎的 樣品用于下文所述的研究。未磨碎的藥物和氣流粉碎的藥物的并列比較如表6中所示。表6 未磨碎的和氣流粉碎的化合物X的粒徑 *在聲處理60秒后。載體特件研究用作化合物X的載體的三種不同等級的乳糖。所研究的載體為磨碎的用于吸 入的乳糖、篩分的用于吸入的乳糖和顆粒狀用于吸入的乳糖。每種載體使用Aerosizer LD 表征幾何直徑和使用JSM-5900LV掃描電子顯微鏡表征形態(tài)學(xué)；為了評價載體流動行為，還 獲得了 Carr ’ s指數(shù)。結(jié)果概述于表7中。表7 不同載體的平均粒徑和流動性質(zhì) 通過SEM顯微照片，觀察到顆粒狀乳糖比磨碎的或篩分的乳糖具有更大的表面孔 隙率。觀察到微?；幬锏尼槧铑w粒，其與未磨碎的GMP樣品相似。MM以相同的方式通過在低剪切力翻轉(zhuǎn)攪拌器(Turbula T2F型)中在32rpm下?lián)交?15分鐘制備所有的摻混物。摻混物含有4% API，在4ml琥珀色玻璃瓶中以Ig的量生產(chǎn) (50%填充體積)。然后，在每個膠囊(膠囊型號2LLC白色不透明)中稱取相當(dāng)于Img藥 物的25mg摻混物。制劑描述于表8中。表8 具有4%載藥量和不同載體的DPI制劑 摻混物均勻件為了評價摻混物均勻性，打開每種摻混物的兩個膠囊，使用溶劑沖洗并使用 UV-Vis分光光度計測定。用于DPI研究的溶劑為60 40的甲醇和水的混合物。以IOOOml 分批制備溶劑。將600毫升甲醇添加到400毫升水中。然后蓋上溶液并使其冷卻至室溫。 為了檢測化合物X，使用UV-Vis分光光度計建立校準(zhǔn)曲線。在200-400nm范圍內(nèi)，測得化合 物X的最大吸收是257nm。制劑A、B和C的摻混物均勻性結(jié)果概述于表9中。觀察到所有摻混物的藥物回收 量低。此外，膠囊A和B中藥物回收率大大高于C?？勺兊暮偷突厥章士赡苁怯捎诓蓸雍吞?理期間摻混物均勻性和/或分離度差。還制備了僅具有5mg藥物的膠囊來觀察化合物X在 Spinhaler中在沒有載體輔助下的行為(表9)。表9 對于制劑A、B和C的各個膠囊測定
劑量均勻件研究使用裝置B (劑量單元采樣裝置-DUSA)在lOOL/min的流速(美國藥典(USP) 27 第<601>章中描述的試驗(yàn))下測定劑量均勻性。USP推薦選擇在吸入器中產(chǎn)生4kPa壓降 的流速。使用Spinhaler，甚至在lOOL/min的最大流速下，也不能達(dá)到4kPa的壓降?；?Byron等人的建議，由于Spinhaler是低抗性裝置，因此選擇lOOL/min的流速。參見Michael Hindle 禾口 Peter R. Byron, "Dose emissions from marketed dry powder inhalers，，， International Journal of Pharmaceutics 116 (1995) 169-177。試驗(yàn)運(yùn)行 2. 4秒以便吸入 4L空氣。在遞送一次噴射后，使用溶劑沖洗包括接口管適配器在內(nèi)的所有DUSA部件。為了 測定保留在吸入器中的藥物量，使用溶劑沖洗包括膠囊內(nèi)部在內(nèi)的吸入器的所有部件。然 后使用UV-Vis分光光度計測定樣品。通過測量由于啟動裝置而產(chǎn)生的重量損失得到噴射重量。裝置去皮重，在DUSA 中消耗一次噴射，再次稱量裝置以得到遞送的噴射重量。如果劑量和噴射重量在理論值 (USP<601>)的75% -125%的范圍內(nèi)，它們被認(rèn)為是可接受的。制劑A、B和C的劑量均勻性結(jié)果概述于表10中。觀察到制劑B和C的噴射重量 是在目標(biāo)上的；但是，制劑A位于或者低于可接受的噴射重量的下限，這可能是由于磨碎 的乳糖流動性差導(dǎo)致的。與A的17. 4士2. Smg相比，測得的B和C的平均噴射重量分別為 24. 6 士 0. Img 和 24. 6 士 0. 5mg。表10 對于制劑A、B和C的劑量均勻性結(jié)果 對于所有的制劑，劑量重量遠(yuǎn)低于Img的目標(biāo)值。在DUSA中測定的制劑A、B、C的 藥物的平均量分別為標(biāo)稱劑量的23%、28%和16%。對于制劑C，由于摻混物均勻性問題的 結(jié)果導(dǎo)致的23%的總藥物回收率，在DUSA中低質(zhì)量的回收藥物是可能的。為了消除摻混物 均勻性的影響，將根據(jù)DUSA中測定的藥物量除以系統(tǒng)(DUSA+吸入器)中回收的藥物總量 對制劑A、B和C的釋放劑量進(jìn)行比較。因此，在DUSA中測定的制劑A、B和C的藥物的平均 量分別為總回收劑量的25%、36%和68%。在只有藥物而沒有載體時，在DUSA中回收了大 約23%的5mg標(biāo)稱劑量，這證明了 Spinhaler中藥物的流動性差。由增加的釋放劑量可以 看出，只有制劑B和C改善了藥物顆粒在吸入器外的流動。制劑C中釋放劑量相當(dāng)高。一 種可能的解釋為顆粒狀乳糖(制劑C)比磨碎的乳糖(制劑A)和篩分的乳糖(制劑B)具 有更多孔的表面，由于在表面縫隙和凹陷內(nèi)細(xì)藥物顆粒的包埋，導(dǎo)致更強(qiáng)的顆粒間鍵。用顆 粒狀乳糖形成的更強(qiáng)的顆粒間相互作用使得更多的藥物與載體從膠囊中釋放出，而在吸入 器中剩余更少的藥物。磨碎的乳糖(制劑A)和篩分的乳糖(制劑B)的表面更光滑，使得 藥物更難與乳糖相互作用。除了磨碎的乳糖的表面性質(zhì)之外，載體的流動性差可能導(dǎo)致在 制劑A中觀察到低的釋放劑量?？諝鈩恿W(xué)粒徑分布安德森級聯(lián)沖擊器(裝置3)是用于測定空氣動力學(xué)粒徑分布的裝置。沖擊器提 供有可能到達(dá)肺泡區(qū)域的氣霧劑的分?jǐn)?shù)的體外測量。該值由在平板2下的顆粒的部分表 示。根據(jù)USP 27<601>中描述的方法在lOOL/min下操作沖擊器2. 4秒。使用硅脂(316 Dow Corning)涂敷每個沖擊器平板以防止顆粒從平板上彈起而回到空氣流中。由于試驗(yàn)流速大 于60L/min，因此省略了板6和7。使用溶劑沖洗包括吸入器和膠囊在內(nèi)的沖擊器的所有部 件，并使用UV-Vis分光光度計測定。通過體外細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)和細(xì)顆粒質(zhì)量定量可吸入部分。 在控制的溫度(20-25°C )和濕度(35% RH)下進(jìn)行劑量均勻性和級聯(lián)沖擊器試驗(yàn)。對于制劑A、B和C的空氣動力學(xué)粒徑分布數(shù)據(jù)如表11中所示。對于制劑A、B和 C的平均細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)分別為54%、30%和9%。此外，A、B和C的平均細(xì)顆粒質(zhì)量分別為 0. 18士0.06mg、0. 14士0. 04mg和0. 02士0. Olmg。該結(jié)果證明藥物在制劑A中分散至最大程 度，在制劑C中為最小程度。如前文所述，該結(jié)果可以通過由于更高的表面孔隙率而在制劑 C中形成更大的顆粒間相互作用來加以解釋。在只有5mg藥物而沒有載體時，獲得最大的可吸入部分，細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為65%，平均 細(xì)顆粒質(zhì)量為0. 62 士0. 04mg。表11 對于制劑A、B和C的級聯(lián)沖擊結(jié)果
14 對摻混去結(jié)塊步驟的研究為了企圖改善摻混物均勻性，對摻混去結(jié)塊步驟進(jìn)行研究?？紤]兩種不同的去結(jié) 塊方法用于該研究研磨和幾何稀釋。使用不同批量(Ig和25g)和載藥量(4% w/w和10% w/w)的篩分的乳糖研究摻混去結(jié)塊。加工條件概述于表12中。表12 研究摻混去結(jié)塊步驟的制劑 分別以lg、25g和25g的量使用研磨步驟對摻混物D (4 % API)、F (4 % API)和 G(10% API)去結(jié)塊。首先，將篩分的乳糖和化合物X加入到4ml或4oz琥珀色玻璃瓶(取 決于批量)中以便獲得約50%的填充體積。然后在低剪切力翻滾攪拌混合器中在32rpm下 將摻混物混合15分鐘。然后使用0. 016”平板篩和方形葉輪在29rpm下使摻混物通過共同 研磨(comill)。然后在混合器中在32rpm下使去結(jié)塊摻混物摻混1-2分鐘。對于4%的制 劑，在每個膠囊中稱取25mg的摻混物以達(dá)到每個膠囊Img藥物。對于10%的制劑，在每個 膠囊中稱取IOmg的摻混物。
使用幾何稀釋步驟以25g的量制備制劑E(4% API)。藥物夾在兩層乳糖之間，使用 低剪切力在研缽和研杵中小心研制。將研缽中的內(nèi)容物倒入4oz琥珀色玻璃瓶中，在混合 器中在32rpm下混合6分鐘。然后，在每個膠囊中稱取相當(dāng)于Img藥物的25mg的摻混物。為了評價摻混物均勻性，打開每種摻混物的兩個膠囊，使用溶劑沖洗并使用 UV-Vis分光光度計測定。還測定了空氣動力學(xué)粒徑。這些方法的結(jié)果概述于表13中。觀察到所有摻混物是均勻的；但是，制劑104的 藥物回收率低，這可能是由于比例(scaling)導(dǎo)致的。對于共同研磨而言，Ig的摻混物太少 了，其會導(dǎo)致高的物質(zhì)損失(由于研磨損失了 24%的摻混物)。增加批量會改善藥物回收 率。在25g的量下，研磨和幾何稀釋都改善了摻混物均勻性。表13 對于制劑B、D、E、F和G的各個膠囊測定 劑量均勻件研究劑量均勻性結(jié)果概述于表14中。觀察到所有制劑在75-125 %的目標(biāo)噴射重量內(nèi)。 對于4% w/w的摻混物104、114和122，平均噴射重量分別為22. 9士 1. Img,24. 0士0. 4mg禾口 23. 1 士 0. 7mg。10%的制劑的噴射重量略微更低，為目標(biāo)值的85%。該結(jié)果可能是由于更高 載藥量的制劑的流動性更差。對于化合物X的其他研究證明了流動性隨著載藥量增加而降 低。對于所有的制劑，劑量重量在75% -125%的標(biāo)稱劑量的可接受限度外。對于所有 的摻混物，在DUSA中的藥物回收率與制劑B相似。制劑E的釋放劑量略微更高。一個可能 的解釋是在研制期間藥物和載體之間形成了更強(qiáng)的顆粒間相互作用。更強(qiáng)的粘附會使更多 的藥物與載體離開吸入器。表14 對于制劑D、E、F和G的劑量均勻性結(jié)果 空氣動力學(xué)粒徑分布通過安德森級聯(lián)沖擊器生成的空氣動力學(xué)粒徑數(shù)據(jù)呈現(xiàn)于表15中。觀察到引入 摻混物去結(jié)塊步驟，研磨和幾何稀釋均降低可吸入部分。這種結(jié)果可以通過由于研磨和/ 或幾何稀釋的結(jié)果而產(chǎn)生的更大的藥物/載體顆粒間相互作用來解釋。與研磨法相比，使 用幾何稀釋的藥物分散更低。如前文所述，這種結(jié)果可以通過在研制期間施加在顆粒上的 更大的剪切力來解釋，這種剪切力導(dǎo)致藥物更多地粘附在載體顆粒上。表15 對于制劑D、E、F和G的級聯(lián)沖擊結(jié)果 碰對在4% w/w載藥量下化合物X與不同級別的乳糖的氣霧劑性能的研究證明了篩 分的乳糖是三種選擇中最合適的載體。與磨碎的和篩分的乳糖相比，顆粒狀乳糖產(chǎn)生最弱 的藥物氣霧化。使用磨碎的乳糖的藥物分散是最好的；但是，載體的流動性差導(dǎo)致可變的噴 射重量。由于細(xì)顆粒質(zhì)量與磨碎的乳糖相似，因此選擇篩分的乳糖，使用篩分的乳糖獲得更
17好的噴射重量。使用所有的載體都遇到了摻混物均勻性問題。摻混物去結(jié)塊步驟的引入改 善了摻混物均勻性，但是減少了可吸入部分。發(fā)現(xiàn)在摻混物制備期間使用研磨步驟的在篩分的乳糖中的4% w/w載藥量制劑具 有優(yōu)異性能的聯(lián)合。遞送的噴射重量是目標(biāo)的92%，體外細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為26%，釋放劑量為 34%。實(shí)施例3-孟魯司特酸和化合物X孟魯司特酸和化合物X的下列制劑可以根據(jù)先前實(shí)施例中描述的方法制備 孟魯司特酸和化合物X兩者都顯示是濕度敏感和光敏感的。對于該聯(lián)合制劑的膠 囊和包裝組件的選擇應(yīng)當(dāng)考慮濕度和光保護(hù)，以及添加干燥劑。實(shí)施例4孟魯司特酸和莫米松糠酸鹽DPI制劑的制備-預(yù)摻混制劑首先通過300μ m孔徑的篩子篩分硬脂酸鎂(MgSt)，然后在研缽中 使用研杵與用于吸入的乳糖摻混。-制劑制備將莫米松糠酸鹽轉(zhuǎn)移到研缽中，然后使用研杵輕輕地與預(yù)摻混的乳 糖和MgSt摻混。在研缽中將這種三元摻混物再與孟魯司特酸摻混，然后與剩余的預(yù)摻混的 乳糖和MgSt摻混。在轉(zhuǎn)移到琥珀色玻璃瓶中用于在Turbula滾筒拌合機(jī)(T2F型)中在 32rpm下?lián)交?0分鐘前，通過300 μ m孔徑的篩子篩分最終的摻混物。制劑組合物如表16. A中所示。表16. A-制劑組合物
摻混物均勻性為了評價摻混物均勻性，從玻璃瓶中隨機(jī)提取摻混物樣品。以與實(shí)施例1摻混物 均勻性部分中描述的類似的方式提取藥物。但是，使用苯基柱和50°C的控制溫度，以含有 0.2%三氟乙酸(TFA)的水和含有0.2% TFA的乙腈的混合物(53 47)作為流動相，在 2ml/min的流速和248nmUV-檢測下通過高效液相色譜(HPLC)分析孟魯司特酸和莫米松糠
酸鹽的含量。摻混物均勻性結(jié)果概述于表16. B中。結(jié)果表明摻混物是均勻的，藥物內(nèi)容物的量 在標(biāo)稱劑量士 10%內(nèi)。表16. B.摻混物均勻性結(jié)果 劑量均勻性與實(shí)施例1劑量均勻性部分中所描述的類似，根據(jù)USP第<601>章通過使用DUSA 裝置B和Spinhaler 裝置進(jìn)行劑量均勻性(DU)。但是，如該實(shí)施例中摻混物均勻性中描 述的那樣，使用HPLC分析藥物的含量。劑量均勻性結(jié)果概速于表16. C中。結(jié)果顯示基于孟魯司特酸和莫米松糠酸鹽的標(biāo)稱劑量，Spinhaler 分別產(chǎn)生49. 3 %和55. 5 %的劑量均勻性。使用低抗性 Spinhaler 裝置獲得的劑量均勻性被認(rèn)為是可接受的，比得上對于市售產(chǎn)品所報道的范 圍為60% -ιοο%的劑量均勻性。表16. C-劑量均勻性結(jié)果(Μ0Ν =孟魯司特酸；MOM =莫米松糠酸鹽)；膠囊1、2和 3的流速和試驗(yàn)持續(xù)時間分別為Q = 62. 3L/min, T = 3. 9秒；Q = 62. 8L/min, T = 3. 8秒； 和 Q = 61. 5L/min, T = 3. 9 秒) *基于標(biāo)稱劑量的DU，％廣基于總回收量的DU，%空氣動力學(xué)粒徑分布.與實(shí)施例1空氣動力學(xué)粒徑分布部分中描述的類似，根據(jù)USP第<601>章通過使 用ACi裝置3使用Spinhaler 裝置進(jìn)行空氣動力學(xué)粒徑分布。但是，如該實(shí)施例中摻混 物均勻性中描述，使用HPLC分析藥物的含量。空氣動力學(xué)粒徑分布結(jié)果如表16.DU6.D.A 和16. D. B中所示。表16. D. A和16. D. B顯示對于孟魯司特酸，Spinhaler 產(chǎn)生29%的FPF，平均質(zhì) 量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)為4. 5 μ m，對于莫米松糠酸鹽，F(xiàn)PF為22%，MMAD為4. 0 μ m。 使用低抗性Spinhaler 裝置獲得的FPF被認(rèn)為是可接受的，比得上對于市售產(chǎn)品所報道 的范圍為20% -30%的劑量均勻性。表16. D-ACI 讀數(shù)
20 表16. D. A-對于孟魯司特酸(MON)的ACI結(jié)果 %包括接口管適配器** 空氣動力學(xué)截止(cutoff)直徑是基于28. 3L/min的空氣體積流速。表16. D. B-對于莫米松糠酸鹽(MOM)的ACI結(jié)果 %包括接口管適配器** 空氣動力學(xué)截止直徑是基于28. 3L/min的空氣體積流速。實(shí)施例5孟魯司特酸和環(huán)索奈德DPI制劑的制備以與實(shí)施例4中描述的類似方式制備制劑，除了使用環(huán)索奈德代替莫米松糠酸 鹽，并且相應(yīng)地調(diào)整賦形劑。最終的制劑組合物如表17. A中所示。表17. A-制劑組合物 摻混物均勻性以與實(shí)施例4摻混物均勻性部分描述的類似方式評價摻混物均勻性，除了使用苯 基柱和50°C的控制溫度，以含有0. 2%三氟乙酸(TFA)的水和含有0. 2% TFA的乙腈的混合 物(40 60)，在2ml/min的流速和248nm UV-檢測下通過高效液相色譜(HPLC)分析孟魯 司特酸和環(huán)索奈德的含量。摻混物均勻性結(jié)果概述于表17. B中。結(jié)果表明摻混物是均勻的，藥物內(nèi)容物的量 在標(biāo)稱劑量士 10%內(nèi)。表17. B.摻混物均勻性結(jié)果
劑量均勻性以與實(shí)施例4中劑量均勻性部分描述類似的方式，根據(jù)USP第<601>章通過使用 DUSA裝置B使用Spinhaler 裝置進(jìn)行劑量均勻性，除了如該實(shí)施例中摻混物均勻性中描 述的使用HPLC分析藥物的含量。劑量均勻性結(jié)果概述于表17. C中。結(jié)果顯示基于孟魯司特酸和環(huán)索奈德的標(biāo)稱 劑量，Spinhaler 分別產(chǎn)生47. 8%和61. 7%的劑量均勻性。使用低抗性Spinhaler 裝置獲得的劑量均勻性被認(rèn)為是可接受的，比得上對于市售產(chǎn)品所報道的范圍為 60% -ιοο%的劑量均勻性。表17. C劑量均勻性結(jié)果(Μ0Ν =孟魯司特酸；CIC =環(huán)索奈德)；對于膠囊A、B和 C的流速和試驗(yàn)持續(xù)時間分別為Q = 59. 8L/min, T = 4. 0秒；Q = 58. lL/min, T = 4. 1秒； 和 Q = 59. 7L/min, T = 4. 0 秒) *基于標(biāo)稱劑量的DU，％廣基于總回收量的DU，%空氣動力學(xué)粒徑分布.以與實(shí)施例4中空氣動力學(xué)粒徑分布部分中描述類似的方式，根據(jù)USP第<601> 章通過使用ACi裝置3使用Spinhaler 裝置進(jìn)行空氣動力學(xué)粒徑分布。如該實(shí)施例中摻混物均勻性中所描述那樣分析藥物的含量?？諝鈩恿W(xué)粒徑分布結(jié)果如表17. D、17. D. A和 17. D. B中所示。表17. D. A和17.D.B顯示對于孟魯司特酸，Spinhaler 產(chǎn)生38%的FPF，平均質(zhì) 量中值空氣動力學(xué)直徑(MMAD)為3.9 μ m，對于環(huán)索奈德，F(xiàn)PF為31%，MMAD為3.7 μ m。使 用低抗性Spinhaler 裝置獲得的FPF被認(rèn)為是可接受的，比得上對于市售產(chǎn)品所報道的 范圍為20% -30%的劑量均勻性。表17. D-ACI 讀數(shù) 表17. D. A-對于孟魯司特酸(MON)的ACI結(jié)果 %包括接口管適配器** 空氣動力學(xué)截止直徑是基于28. 3L/min的空氣體積流速。表17. B. B-對于環(huán)索奈德(CIC)的ACI結(jié)果 %包括接口管適配器** 空氣動力學(xué)截止直徑是基于28. 3L/min的空氣體積流速。
權(quán)利要求
一種醫(yī)藥制劑，其包含孟魯司特酸和第二活性劑，所述第二活性劑選自PDE 4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇，其作為聯(lián)合制劑用于同時、連續(xù)或分別通過吸入給藥。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述第二活性劑是具有下式的化合物Xη η
3.權(quán)利要求1的制劑，其中所述第二活性劑是莫米松糠酸鹽。
4.權(quán)利要求1的制劑，其適合在干粉吸入器或計量的劑量吸入器中使用。
5.權(quán)利要求2的制劑，其適合在干粉吸入器或計量的劑量吸入器中使用。
6.權(quán)利要求3的制劑，其適合在干粉吸入器或計量的劑量吸入器中使用。
7.孟魯司特酸和第二活性劑在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，所述第二 活性劑選自PDE-4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所述第二活性劑是化合物X。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所述第二活性劑是莫米松糠酸鹽。
10.權(quán)利要求7的用途，其中所述第二活性劑是環(huán)索奈德。
11.一種用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包含同時、連續(xù)或分別通過吸入給予 需要其的患者治療有效量的孟魯司特酸和治療有效量的第二活性劑，所述第二活性劑選自 PDE-4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述第二活性劑是化合物X。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述第二活性劑是莫米松糠酸鹽。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述第二活性劑是環(huán)索奈德。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。
16.一種干粉吸入器，其含有權(quán)利要求1的醫(yī)藥制劑。
17.一種計量的劑量吸入器，其含有權(quán)利要求1的醫(yī)藥制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含孟魯司特酸和第二活性劑的吸入組合物，所述第二活性劑選自PDE4抑制劑和吸入性皮質(zhì)類固醇。本發(fā)明還提供了一種使用這種組合物用于治療呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘的方法。
文檔編號A61K31/47GK101909626SQ200880122589
公開日2010年12月8日 申請日期2008年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月25日
發(fā)明者R·蒂貝爾 申請人:默克弗羅斯特加拿大有限公司