專利名稱：抗腹瀉組合物，含該組合物的產(chǎn)品以及預(yù)防腹瀉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩解腹瀉的抗腹瀉組合物，一種含有該組合物的抗腹瀉醫(yī)藥組合 物，一種含有抗腹瀉組合物的飲食物，以及用其預(yù)防腹瀉的一種方法。
背景技術(shù)：
腹瀉是一種各年齡段的人和一般動物，例如家畜，常見的問題。成年人可能由于壓 力而患腹瀉。對于嬰兒來說，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的脫水，由此威脅到生命的維持。通常地，健康成年人的大便量大約150g/天，大便內(nèi)液體的量濃縮后大約為100到 150ml/天。腹瀉的體征為大便中每日液體的量200ml或更多，或者每日大便的重量為200g 或更多。每日流入小腸的液體量大約如下經(jīng)口消化的液體2L，唾液1L，胃液2L，胰液2L， 膽汁1L，此外還有IL腸液分泌。由于通過回盲交匯部的液體的量為1. 5到2L，因此7到8L 的液體被小腸吸收，大約1. 5L的液體被進(jìn)一步通過大腸吸收。根據(jù)發(fā)病機(jī)理，腹瀉可以被分為6種類型滲透性腹瀉，滲出性腹瀉，分泌性腹瀉， 腸道運(yùn)動紊亂性腹瀉，離子交換活動紊亂性腹瀉，和其他類型的病理生理機(jī)制不明性腹瀉。 這些機(jī)理基本不能獨(dú)立起作用，其中一些大多組合導(dǎo)致腹瀉發(fā)生。滲透性腹瀉出現(xiàn)是由于大量的未能吸收且高滲性溶液存在于腸道，因此液體移動 進(jìn)入腸內(nèi)腔。這種類型的腹瀉與食物消化有關(guān)且可通過禁食來抑制。滲出性腹瀉是由于腸 道感染導(dǎo)致腸道壁滲透性增加、大量分泌液排入腔內(nèi)所致。血液、膿液和粘液通常附著在大 便。盡管此類腹瀉隨著進(jìn)食而惡化，但即使禁食也不能完全治愈。分泌性腹瀉由于消化道 粘膜異常增加的分泌而導(dǎo)致。有兩個(gè)機(jī)理c-AMP(抗過敏物質(zhì))-介導(dǎo)的或非-介導(dǎo)的機(jī) 理。各種胃腸道激素、腸毒素等均與這些機(jī)理有關(guān)。這種類型的腹瀉特征為大量水樣腹瀉， 不能通過禁食來治愈。腸道運(yùn)動紊亂性腹瀉可由于腸道運(yùn)動的增加或減少而導(dǎo)致。當(dāng)腹瀉 是由于腸道運(yùn)動減少導(dǎo)致時(shí)，小腸內(nèi)容物的延遲通過導(dǎo)致小腸內(nèi)細(xì)菌滋生，并引起膽汁酸 解離。因此，脂肪或水的吸收受到影響，由此導(dǎo)致腹瀉。離子交換活動紊亂性腹瀉是由于 回腸內(nèi)Cl—吸收的先天性缺陷所導(dǎo)致的。這種類型的腹瀉，在嬰兒期幾乎不沒有可發(fā)現(xiàn)的 疾病，可通過禁食而至于。其他類型病理生理不明原因性的腹瀉發(fā)現(xiàn)于艾迪生病(Addison disease)、甲狀旁腺功能衰退、肝硬化、鎂缺乏等等。腹瀉中最主要的類型、分泌性腹瀉的最初原因被認(rèn)為是腸道Cl-分泌的活動異常。作為一種有效預(yù)防此類腹瀉的措施，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)薄荷醇(menthol)和薄荷酮 (menthone)作為一種活性成分的功能，并且在日本專利文獻(xiàn)1中公開了此發(fā)現(xiàn)。專利文獻(xiàn)1 日本專利申請?zhí)?006-097890但是，薄荷醇和薄荷酮的作用并不是總另人滿意。為了獲得所需效果，必須大量攝 入這種成分。已知薄荷醇和薄荷酮能提供涼性感覺。但是，并沒有關(guān)于這種涼性感覺是否針對 腹瀉具有治療效果的發(fā)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種特別有效抑制腹瀉中最主要的類型、分泌性 腹瀉的抗腹瀉組合物，采用一種具有各種涼性功能的薄荷醇派生物；含有上述物質(zhì)的一種 抗腹瀉醫(yī)療組合物；一種含有抗腹瀉組合物的飲食物；以及一種采用其預(yù)防腹瀉的方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的抗腹瀉組合物具有如下特征。所述用于緩解腹瀉的 抗腹瀉組合物特征在于包括一種或多種涼性組合物，即提供涼性感覺的化合物，所述涼性 組合物可以作用于攝入所述組合物的生物體的消化道，以抑制腸道cr的分泌。此處，所述涼性組合物優(yōu)選以下的任意一種異蒲勒醇，3_(薄荷氧基)丙烷-1， 2-二醇，2-(薄荷氧基)乙醇，2-[2-(薄荷氧基)乙氧基]乙醇，3-(薄荷氧基)丙醇，2-甲 基-3-(薄荷氧基)丙烷-1，2- 二醇，p-薄荷烷-3，8- 二醇，薄荷基3-羥基丁酸酯，1- (2-羥 基-4-甲基-環(huán)己基)_乙酮，N-乙烷基-薄荷基甲酰胺，乳酸薄荷酯，以及N-甲基-2，2-異 丙基甲基-3-甲基丁酰胺。更優(yōu)選其光學(xué)活性物質(zhì)，且其1-型甚至更優(yōu)選。進(jìn)一步地，所述涼性成分優(yōu)選具有p-薄荷烷構(gòu)架并且在構(gòu)架的3-位點(diǎn)上具有極 點(diǎn)o所述涼性組合物可以與薄荷醇混合的形式來使用。所述抗腹瀉組合物可以與藥品、食品或者飲品相混合的形式來使用。更特別地，本 發(fā)明的抗腹瀉醫(yī)藥組合物，為一種含有緩解腹瀉組合物的藥品，其特征為含有上述抗腹瀉 組合物作為藥品的主要組分，加之其他具有統(tǒng)一形態(tài)的組合物。類似地，本發(fā)明提供的含有抗腹瀉組合物的飲食物，為一種食品或飲品，含有減輕 腹瀉的組合物，其特征在于通過在其他食品或飲品中混合上述抗腹瀉組合物而制備。上述抗腹瀉組合物等等可用在預(yù)防人類和動物，例如家畜，腹瀉的方法中。更特 別地，本發(fā)明用于預(yù)防腹瀉的方法，特征在于預(yù)先按照足以作用于生物體消化道、抑制腸道 cr分泌的劑量給主體以所述抗腹瀉組合物，抗腹瀉醫(yī)藥組合物，或者含有抗腹瀉組合物的 飲食物，由此預(yù)防腹瀉。本發(fā)明的抗腹瀉組合物、含其的抗腹瀉醫(yī)藥組合物，以及含抗腹瀉組合物的飲食 物，由于涼性組合物對腸道cr分泌的抑制作用，而能有效地用于緩解腹瀉，例如分泌性腹 瀉，沒有副作用。同時(shí)預(yù)先攝入預(yù)定量的此類組合物，也對預(yù)防腹瀉有所幫助。


圖1顯示在灌流室內(nèi)測量短路電流(Isc)的一個(gè)實(shí)施方式的圖像。圖2為腺苷酸環(huán)化酶激活劑處理之后的漿膜側(cè)上給予的薄荷醇，與對照組相 比，其在Isc方面的效果圖。圖3為腺苷酸環(huán)化酶激活劑處理之后漿膜側(cè)上給予的2-甲基-3-(1_薄荷氧 基)丙烷-1，2- 二醇的劑量依賴性Isc抑制效果的典型跡線圖。
具體實(shí)施例方式下面參照附圖描述本發(fā)明的實(shí)施方式。所述實(shí)施方式可不脫離本發(fā)明的范圍而做 適當(dāng)?shù)母淖儭１景l(fā)明人關(guān)注的是具有涼性作用的一組化合物作為抗腹瀉組合物，以及檢測化合物的有效性以進(jìn)行驗(yàn)證。一些涼性物質(zhì)包括薄荷醇派生物，已知具有驅(qū)蚊效果；但是，其大多數(shù)生理活性尚 不為所知，且沒有關(guān)于涼性物質(zhì)對于腸道cr分泌抑制效果的報(bào)道。如果涼性物質(zhì)被證實(shí) 具有抑制cr分泌的效果，則可認(rèn)為其具有抗腹瀉效果。因此，檢測了涼性組合物是否具有 抑制腸道cr分泌的效果。按照下述方式準(zhǔn)備大腸粘膜。脫頸椎處死小鼠。剖腹后，切割盲腸邊緣部，分離具 有小腸和大腸的盲腸。用剪刀切開盲腸，成為片狀。為了完全去除盲腸內(nèi)容物，用鑷子夾緊 盲腸并用緩沖溶液清洗。然后，覆有橡膠的平皿中放入替代溶液，盲腸以漿膜一側(cè)向上附著 于其上。平皿中緩沖溶液持續(xù)通入95% 02/5% C02的條件下，采用鑷子剝離肌層，形成具有 粘膜和粘膜下層的樣品。樣品分成四片備用。采用此樣品進(jìn)行電學(xué)分析。圖1為灌流室(Ussing chamber)內(nèi)短路電流(Isc) 測量的一個(gè)實(shí)施方式的圖例。將粘膜樣品置于兩個(gè)含有5ml緩沖液的灌流型室之間(窗面 積0. 2cm2)。由于測量電勢不同，一對氯化亞汞電極通過lMKCl/2%瓊脂鹽橋與每一室連 接。為了通過電流，裝配由lMNaCl/2%瓊脂鹽橋連接的Ag/AgCl電極。這些電極與電壓鉗 裝置相連接，并且測量短路電流(Isc)。對于Isc，從粘膜側(cè)到漿膜側(cè)的電流為正。即將加入的溶液被制備為原液，使得每一種溶液的濃度比所需最終濃度高1000 倍。更明確地，腺苷酸環(huán)化酶激活劑(forskolin，F(xiàn)K)溶于DMS0制備為濃度5mM ；河豚毒 素溶于蒸餾水配制成濃度為300iiM的溶液；涼性組合物溶于DMS0配制濃度是lOOOmM， 500mM, 150mM，50mM，和 20mM ；布美他尼(bumetanide)溶于 DMS0 配制濃度為 50mM。圖2為曲線圖，顯示在使用H(后，同對照組相比，在漿膜側(cè)給予薄荷醇，與對照組 比較，對Isc的效果。當(dāng)能夠增加細(xì)胞內(nèi)CAMP水平的n(用于漿膜側(cè)時(shí)，Isc顯著增加了。 至少部分這樣的cAMP依賴性Isc增加歸因于C1-分泌機(jī)制的激活。隨后，當(dāng)500 y M的薄 荷醇用于漿膜側(cè)的時(shí)候，Isc顯著下降了。Isc的下降值為72. 07士6. 78uM0本發(fā)明的抗腹瀉組合物，其抗腹瀉醫(yī)藥組合物，或者含有抗腹瀉組合物的飲食物， 如果需要，可以包括附加的各種醫(yī)藥成分，或者可以組合應(yīng)用。這種醫(yī)藥成分的種類和總量 沒有限制。例如，可以使用抗酸劑、健胃劑、助消化劑、抑制胃腸脹氣劑、其它抗腹瀉成分、止 痛劑和止痙攣劑、維生素、氨基酸以及其它中草藥。本發(fā)明添加成分適用的特別的例子在下 面示出。抗酸劑的例子包括鎂基抗酸劑，例如干氫氧化鋁凝膠，鋁矽酸鎂鹽，硅酸鋁 H 4k (magnesium aluminometasilicate), #@|IS，7jC f 7-K fl ft, IHn (magnesia alumina hydrate)，氫氧化鋁凝膠，氫氧化鋁和碳酸氫鈉共同沉淀產(chǎn)品(coprecipitation product)，氫氧化鋁-碳酸鎂共同干燥凝膠，氫氧化鋁-碳酸鈣-碳酸鎂共同沉淀 物，碳酸鎂，氧化鎂，氫氧化鎂，硅酸鎂，和氫氧化鎂_硫酸鋁鉀共同沉淀物；鈣基抗 酸劑，例如無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、沉淀碳酸鈣、乳酸鈣和氫氧化鈣；鈉基抗酸劑， 例如碳酸氫鈣、檸檬酸鈉和乙酸鈉；陰離子交換樹脂，例如聚胺甲烯樹脂(polyamino methylene resins)；氫離子受體拮抗劑，例如法莫替丁(famotidine)、雷尼替丁 (ranitidine)和甲氰米胍(cimetidine)；質(zhì)子泵抑制劑；此外，胃粘液素、烏賊骨 (squid bone)、雜色鮑(Haliotisdiversicolor)、牡蠣、氨基乙酸、氨基乙酸二氫氧化鋁 (dihydroxyaluminumaminoacetate)、直菪(scopolia)提取物，等等。
健胃劑的例子包括中草藥，例如八角(aniseed)、蘆薈、茴香(fennel)、姜黃 (turmeric)、烏藥根(linderae radix)、藍(lán)萼香茶菜(Rabdosia japonica)、黃苳、黃 柏、黃連、制大蒜、莪術(shù)、廣藿香、金雞納皮、馬錢子、中國姜(Zingiberofficinale)、菖蒲 (calamus root)、干姜、積(trifoliate orange)、青皮(immatureorange)、肉桂、龍膽草 (gentian)、紅參、玉蘭皮、吳茱萸、胡椒、非洲防己(calumba)、牛奶菜(condurango)、花椒、 草果(Hedychium spicatum)、紫蘇軒(periIla seed)、砂仁(amomum seed)、生姜(ginger)、 白 (cardamon) > ffi ^ (Citrus reticulata) > /K ^ iS (sweet-flag root) > H ik (Centaurium minus)、當(dāng)藥(swertia herb)、蒼術(shù)(atractylodes lancea rhizome)、紫蘇
(perilla herb) > A^lIai^ (star anise)(Panax japonicus rhizome) >
丁香、溫州蜜柑皮(citrus unshiu peel)、辣椒(capsicum)、苦橘皮(bitter orange peel)、動物膽汁、苦木(picrasma wood)、肉豆蔻、人參、薄荷、蓽茇(Piper longum)、白術(shù) (atractylodes rhizome)、蛇麻(hop)、馬錢子提取物、睡菜(Menyanthestrifoliata) 毛菊根(saussurea root)、益智仁(bitter cardamon)、臼本龍膽(Japanese gentian)、 高良姜(Alpinia officinarum rhizome)、苦參(sophora root)、羅氏鹽膚木(Rhus javanica) > lllS^ (Crataegus fruit)、■_ (Myrica rubra)(mallotus bark) >
蒼兒茶(gambir)、梅(Prunus mume)、肉桂軒(cassiaseed)，禾口天竺葵草(geranium herb)；擬副交感神經(jīng)劑，例如肉毒堿(carnitine)、新斯的明(neostigmine)、烏拉坦堿 (bethanechol)、卡普氯胺(carpronium)和妥拉蘇林(tolazoline)；抗多巴胺藥物，例如 胃復(fù)安(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)和舒必利(sulpiride)；曲美布汀 (trimebutine)、谷氨酸(glutamic acid)，等等。助消化劑的例子包括淀粉消化酶、蛋白質(zhì)消化酶、脂肪消化酶、纖維素消化酶、熊 去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)、oxycholanic酸鹽酸鹽、膽汁酸、膽汁粉、膽汁提取物、 去氫膽酸(dehydrocholic acid)、動物膽汁，等等。上述酶的例子包括淀粉酵素、胰液素、胃 液素、唾液淀粉酶、β-牛乳糖、淀粉酶、胰島素、木瓜蛋白酶、蛋白酶、脂肪酶、纖維素酶、胰 液素，等等?？刮改c脹氣劑的例子包括調(diào)整腸道功能的細(xì)菌成分，蒼兒茶(gambir)，梅(Primus mume)，肉桂軒(cassia seed)，天竺葵草(geranium herb)，等等。其他抗腹瀉劑包括利凡諾(acrinol)，黃連素氯化物(berberine chloride)，鄰甲 氧基苯酚(guaiacol)，木餾油(creosote)，甲基水楊酸(phenyl salicylate)，鄰甲氧基苯 酚碳酸鹽(guaiacol carbonate)，黃連素單寧酸鹽(berberine tannate)，鉍堿式水楊酸 鹽(bismuth subsalicylate),祕堿式硝酸鹽(bismuth subnitrate),祕碳酸鹽(bismuth subcarbonate)，鉍五倍子酸鹽(bismuth subgallate)，丹寧酸，白蛋白單寧酸鹽，亞甲基 麝香草酚丹寧酸(methylenethymoltarmin)，高嶺土，天然硅酸鋁，羥萘甲酸鋁(aluminum hydroxynaphthoate)，膠質(zhì)，藥用碳粉，沉淀碳酸鈣，乳酸鈣，磷酸氫鈣，蒼兒茶，梅(Primus mume)，黃柏，黃連，苦參(sophora root)，天竺葵草，羅氏鹽膚木(Rhus javanica)，山楂果 (Crataegus fruit),當(dāng)藥(swertia herb),楊梅(Myrica rubra),等等。止痛劑和止痙攣劑的例子包括鹽酸罌粟堿，氨基苯甲酸乙酯 (ethylaminobenzoate)，氫溴酸東莨菪堿，甲基溴化東莨菪堿，延胡索(corydalis tuber), 甘草，玉蘭皮(magnolia bark),茍藥根(peony root),噻哌溴銨(timepidiumbromide),氧苯環(huán)亞胺鹽酸鹽(oxyphencyclimine hydrochloride),鹽酸雙環(huán)胺(dicyclomine hydrochloride)，鹽酸美噻噸(methixene hydrochloride)，溴化甲基阿托品，1_茛菪堿甲 基溴化物(1-hyoscyamine methylbromide)，溴雙苯酉旨銨(methylbenactyzium bromide), 顛茄(belladonna)提取物，賽茛菪(scopolia)提取物，二苯哌啶甲基二氧戊烷碘(diphe nylpiperidinomethyldioxolan iodide)，東直菪根總生物堿檸檬酸鹽(total alkaloid citrate of scopolia rhizome),等等。維生素的特別的例子如下。維生素A的例子包括視黃醛，視黃醇，視黃酸，胡羅 卜素，去氫視黃醇，番茄紅素，它們藥學(xué)上可以接受的鹽，等等。(例如視黃醇醋酸鹽，視
黃醇棕櫚酸鹽等等)，等等。維生素B的例子包括硫胺，二硫胺，滋硫胺(dicethiamine)， 辛硫胺(octotiamine),賽可硫胺(cycotiamine),雙異丁硫胺(bisibutiamine),雙 苯酉先硫胺(bisbentiamine),丙硫硫胺(prosultiamine),苯磷硫胺(benfotiamine), 呋喃硫胺(fursultiamine)，核黃素(riboflavin)，黃素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide)，吡哆醇(pyridoxine)，吡哆醛(pyridoxal)，羥鈷胺素 (hydroxocobalamin)，氰鈷維生素(cyanocobalamin)，甲鈷胺(methylcobalamin)， 脫氧腺病毒鈷胺素(deoxyadenovirus cobalamine)，葉酸(folic acid),四氫葉酸 (tetrahydrofolic acid)，二氫葉酸(dihydrofolic acid)，煙酸(nicotinic acid), 煙酰胺(nicotinamide),煙醇(nicotinyl alcohol),泛酸 (pantothenic acid), 泛酸醇(panthenol)，生物素(biotin)，膽堿(choline)，肌醇(inositol)或者它們藥學(xué)上可以接 受的鹽(例如硫胺素鹽酸鹽，硫胺素硝酸鹽，滋硫胺鹽酸鹽，呋喃硫胺鹽酸鹽，核黃素丁酸 鹽，核黃素磷酸鈉，黃素_腺嘌呤二核苷酸鈉，吡哆醇鹽酸鹽，吡哆醛磷酸鹽，吡哆醛鈣磷酸 鹽，羥鈷胺素鹽酸鹽，羥鈷胺素醋酸鹽，泛酸鈣，泛酸鈉等)，等等。維生素C的例子包括抗 壞血酸，異抗壞血酸，及其派生物或藥學(xué)上可以接受的鹽(例如抗壞血酸鈉，異抗壞血酸 鈉，等)，等等。維生素D的例子包括鈣化醇，膽鈣化醇(cholecalciferol)，羥基膽鈣化醇 (hydroxycholecalciferol)，二羥基膽鈣化醇，二氫速甾醇(dihydrotachysterol)，及其藥 學(xué)上可接受的鹽，等等。維生素E的例子包括生育酚和其派生物，輔酶Q派生物和其藥學(xué)上 可接受的鹽(生育酚醋酸鹽，生育酚煙酸鹽，生育酚琥珀酸鹽，生育酚鈣琥珀酸鹽，等)，等 等。其他維生素的例子包括橘皮苷(hesperidin)，肉毒堿(carnitine)，阿魏酸(ferulic acid) y -阿魏酸脂(Y -orizanol)，乳清酸(orotic acid)，蕓香苷(rutin)，圣草枸櫞苷 (eriocitrin)，其藥學(xué)上可接受的鹽(肉毒堿氯化物等)，等等。氨基酸的例子包括亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸，蛋氨酸，蘇氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸， 色氨酸，賴氨酸，天冬酰氨酸，天冬氨酸，絲氨酸，谷氨酸鹽，谷氨酸，脯氨酸，酪氨酸，半胱氨 酸，組氨酸，鳥氨酸，羥脯氨酸，羥賴氨酸，牛磺酸，它們藥學(xué)上可接受的鹽(天冬氨酸鉀鹽 和天冬氨酸鎂鹽的等比例混合物，半胱氨酸鹽酸鹽，等)，等等。中草藥的例子包括制大蒜，人參，薏苡仁，甘菊，肉桂皮，葛根湯(kakkonto)，麻 黃(ephedra herb)，南天竹(Nandina domestica)，曰本山櫻(Prunus jamasakura)，遠(yuǎn)志
(polygala root)，甘草，杏仁，車前子，車前草，石蒜，(Lycoris radiata), (senega)，吐根(ipecac)，貝母(fritillaria bulb)，蒼兒茶，茴香(fennel)，黃芩，瓜蔞籽 (trichosanthes seed),牛黃(oriental bezoar),五味子，細(xì)辛(asiasarum root),紫苑 (Aster tataricus),廣香，北沙參(Glehnialittoralis),生姜，桑白皮(mulberry bark),紫蘇草，竹節(jié)參(Panax japonicusrhizome)，溫州蜜柑皮(citrus unshiu peel)，麥冬(ophiopogon tuber)，半夏(pinellia tuber)，等等。上述添加成分的量可以根據(jù)各種因素進(jìn)行變化，包括所需療效、年齡和主體的病 情。例如，以抗腹瀉組合物、抗腹瀉醫(yī)藥組合物、或含有抗腹瀉組合物的食物為基礎(chǔ)，其量可 以是0. 001到80重量％，優(yōu)選0. 001到30重量％，更優(yōu)選0. 001到10重量％。本發(fā)明所提供的抗腹瀉組合物、抗腹瀉醫(yī)藥組合物、或含有抗腹瀉組合物的飲食 物的劑型沒有限制，任何常用劑型均可以。本發(fā)明所提供的抗腹瀉組合物、抗腹瀉醫(yī)藥組 合物、或含有抗腹瀉組合物的飲食物通常為固態(tài)、半固態(tài)、或者液態(tài)配方；固態(tài)或液態(tài)配方 (例如煎煮劑，灌注劑等等)為優(yōu)選，固態(tài)配方最優(yōu)選。例如，本發(fā)明的配方可以是片劑形式 (包括非包衣片，糖衣片，口含快速崩解片，口含速溶片，咀嚼片，泡騰片，菱形片，滴丸，覆膜 片，等等)，丸劑，顆粒劑，細(xì)顆粒劑，粉末，硬膠囊，以及軟膠囊，更優(yōu)選片劑，特別優(yōu)選的劑 型包括口含快速崩解片，口含速溶片，咀嚼片等等，當(dāng)腹瀉癥狀出現(xiàn)時(shí)，這些可不用水而容 易服用，或者包括糖衣片，覆膜片等等的劑型，這些可以阻擋令人不愉快的味道。除了上述成分外，本發(fā)明所提供的抗腹瀉組合物、抗腹瀉醫(yī)藥組合物、或含有抗 腹瀉組合物的飲食物，可根據(jù)應(yīng)用、劑型等，適當(dāng)?shù)匕ㄈ魏瓮ǔ？捎糜谒幤?、?zhǔn)藥品和飲 食物中的成分，只要本發(fā)明的療效，藥物穩(wěn)定性等方面不受影響即可。例如，這樣的成分可 為，但不限于載體成分或者添加劑?？杉尤牍虘B(tài)組方中的載體成分或添加劑的例子包括賦 形劑，分解劑，粘合劑，潤滑劑，抗氧化劑，包衣劑，著色劑，調(diào)味物質(zhì)，表面活性劑，塑形劑， 甜味劑，矯味劑，助崩解劑，發(fā)泡劑，吸附劑，防腐劑，濕潤劑，抗靜電劑，等等?？梢约尤氲?液態(tài)組方中載體成分或添加劑的例子包括溶劑，PH調(diào)節(jié)劑，清新劑，懸濁劑，消泡劑，增稠 齊U，助溶劑；以及如上所述的表面活性劑，抗氧化劑，著色劑，甜味劑，和調(diào)味劑；此外，防 腐和抗菌物質(zhì)，螯合劑，增溶劑或加溶劑，穩(wěn)定劑，流化劑，乳化劑，增稠劑，緩沖劑，等滲劑 (isotonizing agents)，分散劑，等等。這些適用成分的特別的例子如下所示，但并不限于 此。賦形劑包括糖醇例如D-山梨醇，甘露醇和木糖醇；糖類，例如葡萄糖，蔗糖，乳 糖，和果糖；結(jié)晶纖維素，羧甲醚纖維素鈉(carmellose sodium)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)，憐酸氧 丐(calcium hydrogenphosphate)，小麥淀粉，米淀粉， 玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，糊精，β-環(huán)式糊精，輕質(zhì)無水硅酸(light anhydrous silicic acid)，氧化鈦，硅鎂鋁(magnesiumaluminometasilicate)，滑石，高嶺土，等等。優(yōu)選的賦形 劑為，但不限于甘露醇，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，輕質(zhì)無水硅酸。分解劑的例子包括低取代羥丙基纖維素，羥甲基纖維素鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉， 羥丙基淀粉，部分預(yù)凝膠淀粉，等等。粘合劑的例子包括甲基纖維素，乙基纖維素，羥基丙基纖維素，羥丙基甲基纖維 素，以及其他纖維素派生物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，丙烯酸基聚合物，凝膠，阿拉伯樹 膠，支鏈淀粉(pullulan)，預(yù)凝膠淀粉(pregelatinizedstarch)，瓊脂，黃芪膠，藻酸鈉，丙
二醇藻酸鹽，等等。潤滑劑的例子包括硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸聚烴氧酯 (polyoxylstearate)，鯨蠟醇(cetanol)，滑石，氫化油，脂肪酸糖脂，聚二甲基硅氧烷 (dimethylpolysiloxane)，蜂蠟，白蜂蠟，等等。優(yōu)選的潤滑劑為但不限于硬脂酸鎂。
抗氧化劑的例子包括二丁基羥基甲苯(BHT，dibutylhydroxytoluene)，沒食子酸 丙酯(propyl gallate)，丁基羥基茴香醚(BHA，butylhydroxyanisole)，生育酚，檸檬酸，等寸。包衣劑的例子包括羥丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維 素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulos印hthalate)，羥丙 基甲基纖維素乙酸琥拍酸酉旨(hydroxypropyl methy Icel luloseacetate succinate),羧 甲基乙基纖維素(carboxymethyl ethyl cellulose)，纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯，聚乙 烯乙縮醛二乙氨基乙酯(polyvinyl acetaldiethylaminoacetate)，氨烷基甲基丙烯酸 共聚物(aminoalkylmethacrylatecopolymer), Sl酸 ^Ι 白丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose acetatesuccinate)，甲基丙烯酸共聚物，多乙酸乙烯酯二乙氨基乙酯 (polyvinyl acetatediethylaminoacetate)，蟲漆(shellac)，等等。著色劑的例子包括食紅2號，食紅3號，食紅102號，食黃4號，食黃5號，食藍(lán)1 號，食黃4號金屬湖，葉綠素銅鈉鹽，核黃素，姜黃提取物(turmericextract)，胡蘿卜素液 體，等等。調(diào)味物質(zhì)的例子包括天冬氨酰苯丙氨酸甲酯，抗壞血酸，甜菊(stevia)，薄荷醇， 天然甘草提取物，單糖漿，等等。表面活性劑的例子包括聚氧乙烯氫化蓖麻油(poIyoxyethy 1 enehydrogenated castor oil)，甘油單硬脂酰酯(glyceryl monostearate)，山梨糖醇酐單硬脂酸酯 (sorbitan monostearate)，去水山梨糖醇月桂酸酉旨(sorbitanmonolaurate)，聚氧乙烯 聚氧丙烯(polyoxyethylene polyoxypropylene)，聚山梨醇酯，硫酸月桂酯鈉(sodium lauryl sulfate)，聚乙二醇(macrogols)，蔗糖脂肪酸酯，等等。塑形劑的例子包括檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)，聚乙二醇 (polyethyleneglycol)，乙酸甘油酯(triacetin)，鯨蠟醇(cetanol)，等等。甜味劑的例子包括天然或合成甜味劑，例如蔗糖，甘露醇和天冬氨酰苯丙氨酸甲矯味劑的例子包括樟腦，龍腦，肉桂醛(cirmamaldehyde)，等等。溶劑的例子包括水，酒精，異丙醇，月桂醇，十六醇，十八烷醇，油醇，羊毛脂醇， 二十二醇(behenyl alcohol)，2_ 己基正癸醇(2-hexyl decanol)，異硬脂醇(isostearyl alcohol)，2-辛基十二醇(2-octyl dodecanol)，等等。pH調(diào)節(jié)劑的例子包括檸檬酸，蘋果酸，磷酸氫鈉，磷酸氫二鉀，等等。懸濁劑的例子包括高嶺土，羧甲醚纖維素鈉(carmellose sodium)，黃原膠 (xanthan gum)，甲基纖維素，黃芪膠，等等。消泡劑的例子包括二甲聚硅氧烷(dimethylpolysiloxane)，硅消泡劑，等等。增稠劑的例子包括黃原膠，黃芪膠，甲基纖維素，糊精，等等。助溶劑的例子包括乙醇，脂肪酸糖脂，聚乙二醇，等等。本發(fā)明所提供的抗腹瀉組合物、抗腹瀉醫(yī)藥組合物、或含有抗腹瀉組合物的飲食 物可以通過技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)一般使用的方法而制造，不經(jīng)過改變或經(jīng)過適當(dāng)?shù)母淖儭＠?，片?可以通過混合粉末狀活性成分和藥學(xué)上可接受的載體成分(例如一種賦形劑)，將混合物 直接壓縮成形(直接片劑法)而制成。滴劑可以通過將混合物灌入模型而制備。在固態(tài)配方中，粉末，例如顆粒劑可以通過各種制粒方法(加壓制粒法，輥壓制粒法，干濃縮制粒法， 流化床制粒法，滾動制粒法，高速攪拌制粒法等等)來制成。片劑也可通過適當(dāng)?shù)慕M合制粒 方法，制片方法(濕法制片法等)和類似的(非直接制片方法)方法來制成。進(jìn)一步地，膠 囊劑可采用傳統(tǒng)方法，通過用粉末的組方(粉劑型，顆粒劑等)填充膠囊(軟和硬膠囊)。 片劑可采用糖衣或膜，來制成糖衣片或覆膜片。此外，片劑可以是單層片劑或多層片劑的形 式，例如雙層片劑。液態(tài)組方可以通過溶解或分散每一種成分在作為載體成分的水媒介中 (純水，熱純水，含乙醇的純水，等等)，根據(jù)需要隨之采用加熱，過濾，紡織物過濾或者殺菌 的步驟，并且將合成的混合物置于預(yù)先準(zhǔn)備好的容器中，然后進(jìn)行殺菌等步驟。實(shí)驗(yàn)例1圖3線圖所示為給予腺苷酸環(huán)化酶激活劑之后，再在漿膜側(cè)給予給予的2-甲 基-3-(1_薄荷氧基)丙烷-1，2-二醇，對于Isc的效果。當(dāng)可以增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的 FK給予給予漿膜側(cè)時(shí)，Isc顯著地增加了。至少部分這種Isc的cAMP依賴性增加可歸因于 Cl_分泌激活機(jī)制。接下來，當(dāng)20 yM的2-甲基-3-(1-薄荷氧基)丙烷-1，2-二醇給予給 予漿膜側(cè)時(shí)，Isc下降了大約100 u A/cm2。這種作用幾乎等同于給予給予500 u M的薄荷醇。 這種劑量依賴性在50 y M以上的劑量可以觀察到，雖然在劑量150 P M或更多情況下仍沒有 飽和。實(shí)驗(yàn)例2在與實(shí)驗(yàn)例1同樣的情況下，測量腺苷酸環(huán)化酶激活劑給予之后的漿膜側(cè)上 3-(1_薄荷氧基)丙醇在Isc方面的效果。根據(jù)漿膜側(cè)給予給予3-(1-薄荷氧基)丙醇的 結(jié)果，Isc在20 ii M劑量下降了大約50 u A/cm2，在50 y M下降了大約70 u A/cm2。實(shí)驗(yàn)例3在與實(shí)驗(yàn)例1同樣的情況下，測量腺苷酸環(huán)化酶激活劑給予之后的漿膜側(cè)上 3_ (1-薄荷氧基)丙烷-1，2- 二醇在Isc方面的效果。根據(jù)漿膜側(cè)給予3- (1-薄荷氧基)丙
烷-1，2-二醇的結(jié)果，Isc在20 ii M劑量下降了大約50 u A/cm2，在50 y M下降了大約70 u A/
2
cm 。實(shí)驗(yàn)例4在與實(shí)驗(yàn)例1同樣的情況下，測量腺苷酸環(huán)化酶激活劑給予之后的漿膜側(cè)上 2-(1_薄荷氧基)乙醇在Isc方面的效果。根據(jù)漿膜側(cè)給予2-(1-薄荷氧基)乙醇的結(jié)果， Isc在20 iiM劑量下降了大約10i! A/cm2，在150yM下降了大約70 ii A/cm2。除了在上述實(shí)驗(yàn)例中使用的所述涼性物質(zhì)外，使用1-異蒲勒醇，2-[2-(1_薄荷 氧基)乙氧基]乙醇，p-薄荷烷_3，8-二醇，1-薄荷基3-羥基丁酸酯，1-(2-羥基-4-甲 基-環(huán)己基)-乙酮，N-乙烷基-1-薄荷基甲酰胺，1-薄荷基乳酸酯，N-甲基-2，2-異丙基 甲基-3-甲基丁酰胺，或者此外的涼性組合物等同物。此外，盡管上述實(shí)驗(yàn)例中的試驗(yàn)結(jié)果是使用L-構(gòu)型所獲得的結(jié)果，使用光學(xué)異構(gòu) 體，例如D-和DL-構(gòu)型也能取得類似效果。工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明證明了涼性組合物可以抑制cAMP所致腸道CI—分泌的激活。由 于推測導(dǎo)致了絕大部分腹瀉的分泌性腹瀉是由于腸道cr分泌的異常激活造成的，本發(fā)明 的食品和飲品，均含有預(yù)先確定的顯著劑量的類似涼性組合物，可以有效減輕和預(yù)防腹瀉，并且由于它們可以很容易被吸收而沒有副作用因此在工業(yè)上非常有用。
權(quán)利要求
一種緩解腹瀉的抗腹瀉組合物，包括一種或多種涼性組合物，所述涼性組合物能夠作用于攝入所述組合物的主體的消化道，以抑制腸道的Cl-分泌。
2.如權(quán)利要求1所述的抗腹瀉組合物，其中所述涼性組合物為異蒲勒醇，3-(薄荷氧 基)丙烷-1，2-二醇，2-(薄荷氧基)乙醇，2-[2-(薄荷氧基)乙氧基]乙醇，3-(薄荷氧 基)丙醇，2-甲基-3-(薄荷氧基)丙烷-1，2- 二醇，p-薄荷烷-3，8- 二醇，薄荷基3-羥基 丁酸酯，1" (2-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-乙酮，N-乙烷基-薄荷基甲酰胺，乳酸薄荷酯，以 及N-甲基-2，2-異丙基甲基-3-甲基丁酰胺。
3.如權(quán)利要求1或2所述的抗腹瀉組合物，其中所述涼性組合物具有p-薄荷烷構(gòu)架并 且在所述構(gòu)架的3-位點(diǎn)上具有極點(diǎn)。
4.如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的抗腹瀉組合物，其中所述涼性組合物為具有薄 荷醇的混合物。
5.一種抗腹瀉醫(yī)藥組合物，所述組合物為含有緩解腹瀉組合物的藥品，所述醫(yī)藥組合 物包括根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的抗腹瀉組合物作為藥品的主要組分，加之其他 具有統(tǒng)一形態(tài)的組合物。
6.一種含有抗腹瀉組合物的飲食物，所述飲食物包括緩解腹瀉的組合物，所述飲食物 通過在其他食品或飲品中混合根據(jù)權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的抗腹瀉組合物制備而 成。
7.一種預(yù)防腹瀉的方法，所述方法是通過預(yù)先按照足以作用于主體消化道抑制腸道 cr分泌的劑量給主體以如權(quán)利要求1至4任意一項(xiàng)所述的抗腹瀉組合物，如權(quán)利要求5所 述抗腹瀉醫(yī)藥組合物，或者如權(quán)利要求6所述含有抗腹瀉組合物的飲食物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種對腹瀉，特別是對于主要的分泌性腹瀉有效的抗腹瀉組合物；一種含其的抗腹瀉醫(yī)藥組合物；一種含有抗腹瀉組合物的飲食物；以及一種用其預(yù)防腹瀉的方法。解決問題的手段為一種緩解腹瀉的組合物，為一種涼性組合物，可以作用于接受者身體消化道并且抑制腸道Cl-的分泌。換言之，含有一種或多種涼性作用化合物的組合物。可以通過加入藥品、食品或飲品中來供給。
文檔編號A61K31/16GK101878039SQ20088011839
公開日2010年11月3日 申請日期2008年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月2日
發(fā)明者石田賢哉, 鈴木裕一 申請人:靜岡縣公立大學(xué)法人;高砂香料工業(yè)株式會社