專利名稱：：用于固體劑型的機械保護層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本申請涉及一種用于微丸的機械保護層、一種制備該機械保護層的方法和一種包含該機械保護層的固體劑型。
背景技術(shù)：
：在本領(lǐng)域使用的藥物劑型具有不同功能的不同層。生產(chǎn)過程中，固體劑型經(jīng)歷壓縮過程，在此過程中一些層被部分破壞，因此需要一種額外的保護層或?qū)ΜF(xiàn)有的層進行改進。當所述層具有功能特性并在物理破壞后會失去這些特性時，這是至關(guān)重要的，尤其是當所述功能層是保護活性物質(zhì)免于胃液傷害的腸溶層時。如果腸溶層被破壞，那么活性物質(zhì)就可能被胃的高酸性環(huán)境破壞。國際專利申請WO96/01624涉及一種藥物多單元片劑型，其包含一種酸敏感的H+K+-ATP酶抑制劑，其中活性物質(zhì)是壓縮成片的獨立的腸溶包衣層單元的形式。包覆活性物質(zhì)的獨立單元的腸溶包衣層是可塑的，可以將腸溶包衣層單元壓縮成一種片劑，而不會顯著影響?yīng)毩⒌哪c溶包衣層單元對酸的抵抗力。在WO99/59544和Chem.Pharm.Bull.，2003，51(10)，1121-1127中，描述了具有腸溶包衣微粒的口腔崩解片劑。所述微粒具有一個層，該層由一種水溶性糖醇、優(yōu)選甘露糖醇制成，并包覆可由幾層增塑過的腸溶包衣層構(gòu)成的增塑的腸溶層。US2005266078描述了一種具有至少一種可變形的有機組分(例如，聚乙二醇(PEG)6000-20000)的保護性的包衣，其保護一種緩釋顆粒，所述顆粒由有機分層過程制得。WO99Λ6608解決了壓縮的問題。為了解決該問題提供了可壓縮的球狀體，其包含一個被彈性可變形的聚合物膜包覆的核心。該核心包含至少一種熱塑形的賦形劑，在20°C時具有糊狀到半固體的稠度，從而使其可塑性的變形，因此吸收一部分在可能的壓縮步驟中所遭受的壓力。包覆核心的包衣是可變形的彈性膜，其基于一種具有低于30°C的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合材料(例如，一種PEG)，其提供保護，或掩蓋味道，或控制有效成分的釋放。US4684516描述了片劑，其主要包含(片劑的80-100%)用阻滯蠟包衣的緩釋微丸。WO2005120468描述了一種緩釋微丸，其包含一種增塑的乙基纖維素層和一個外部包衣，該外部包衣防止其在生產(chǎn)和給藥過程中被腐蝕，其由一種filmogenic物質(zhì)、色素和一種增塑劑制得。所述層能由Opadry制得，例如羥丙基甲基纖維素、PEG400和PEG6000。Opadry廣泛用作微丸的最后的包衣，保護它們免受濕度、光照影響，并且也用作最終的包衣。US2002176894描述了一種非腸溶藥物組合物，其包含一個核心和一種藥物乳劑層，以及任選的一個保護層，其包含PEG20000并包覆在乳劑層之上。沒有提到任何關(guān)于壓縮的東西。圖1生動地示出了實施例8中作為PEGequiv的函數(shù)的不同微丸中的胃液抗性(％)變量的結(jié)果。
發(fā)明內(nèi)容因此，壓縮對于腸溶固體劑型的效果能影響成分的溶解行為，并直接關(guān)系到包衣層的分裂和破碎(例如腸溶層)，最終影響它在酸性情況下的胃液抗性。因此，本領(lǐng)域中存在一種需求，即提供一種用于固體劑型的保護層，從而防止由于機械侵蝕、尤其是壓縮而帶來的損耗。根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及一種用于固體劑型的機械保護層，其包含兩種或更多的增塑劑。這種機械保護層提供的優(yōu)點與本領(lǐng)域已知的劑型有關(guān)。例如，本發(fā)明的這種機械保護層可以與一種使用高濃度(例如27%固體)水溶液的噴霧干燥過程相結(jié)合，允許高含量腸溶微丸在一種固體劑型中(在一個片劑中高達93%w/w或更多)，并且因此，在一種固體劑型中存在高活性成分(例如在SOOmg片劑重量中有30mg到93.2mg腸溶蘭索拉唑)，它也可以在沒有進一步對現(xiàn)有其它層的改進的情況下使用在一種易碎的固體劑型中，賦予所述固體劑型極好的機械保護。同樣，這種新的機械保護層提供了具有高硬度的片劑，其硬度至少高達8.5Kp，且不依賴于顆粒的尺寸；至少高達0.8mm的微丸可以壓縮到具有上述的特性。根據(jù)第二個方面，本發(fā)明涉及一種用于制備所述機械保護層的方法，其包含使所有成分在水中分散，然后用所述分散液包衣固體劑型。根據(jù)第三個方面，本發(fā)明涉及一種固體劑型，其包含本發(fā)明的機械保護層。根據(jù)第四個方面，本發(fā)明涉及一種片劑，其包含本發(fā)明的機械保護層。詳細說明如上所述，用于本發(fā)明的固體劑型的機械保護層包含兩種或更多的增塑劑。出于本發(fā)明的目的，“機械保護層”是一種能承受機械侵蝕(例如一種壓片過程)同時保護在所述層中的內(nèi)含物的層。出于本發(fā)明的目的，一種“增塑劑”是一種物質(zhì)，其通常用于提高由聚合物形成的膜的機械特性。它是一種在變形之后不會返回到它原始的形式的產(chǎn)品。當添加到聚合物中，增塑劑提供給材料改善的抵抗力和彈性。出于本發(fā)明的目的，增塑劑優(yōu)選在室溫下為固體，并且是水溶性的。因此，優(yōu)選地，至少一種增塑劑是選自由蠟、Iinoline型醇、明膠、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、中鏈長度的脂肪酸甘油三酸酯、樹脂酸、長鏈脂肪酸(例如硬脂酸，棕櫚酸)或它們的混合物組成的組中。其它優(yōu)選的增塑劑是那些具有潤滑特性的，例如單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、palmine硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯等。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的機械保護層包含作為增塑劑的單硬脂酸甘油酯。本發(fā)明的機械保護層可以包含本領(lǐng)域通常使用的其它物質(zhì)，例如至少一種添加齊U，該添加劑選自由下列組分組成的組中通過溶脹和/或芯吸作用的崩解劑、潤滑劑、著色劑、掩味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、填充劑、發(fā)泡劑、甜味劑、成孔劑、酸(例如檸檬酸或酒石酸)、氯化鈉、碳酸氫鹽(例如鈉或鉀)、糖和醇。掩味劑的例子有水不溶性聚合物如乙基纖維素，在唾液中不溶和在胃液中溶解的聚合物如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二乙胺乙酯的共聚物，和諸如此類的物質(zhì)。術(shù)語“崩解劑”應(yīng)當理解成一種物質(zhì)，其被添加到固體制劑中，在給藥之后促進固體制劑的分裂或崩解，并容許活性成分盡可能有效的釋放，從而使固體制劑可以快速溶解。作為崩解劑的例子有淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉、部分α淀粉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉等。同樣，羥丙基纖維素可以用作崩解劑。作為調(diào)味劑的例子有香料、檸檬、檸檬萊姆、柑橘、薄荷腦、薄荷油、香草醛，或用糊精或環(huán)糊精吸收的這些物質(zhì)的粉末，等等。作為潤滑劑的例子，可以是硬脂酸鎂、硬脂酸延胡索酸酯、滑石粉、硬脂酸、膠體二氧化硅(Aerosil200)，等。作為著色劑的例子，可以是食品染料如食品黃No.5、食品紅No.3、食品藍No.2、食品色淀染料、紅色氧化鐵等。作為穩(wěn)定劑或助溶劑的例子，取決于所使用的生理學(xué)活性成分，可以是抗氧化劑如抗壞血酸和生育酚，表面活性劑如聚山梨醇酯80等。作為粘合劑的例子，可以是羥丙基甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、α淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、明膠、支鏈淀粉等。作為填充劑的例子，可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、微晶纖維素、麥芽糖、山梨醇、磷酸鈣、硫酸鈣等。作為發(fā)泡劑的例子，能使用碳酸氫鈉。作為甜味劑的例子，可以是糖精鈉、甘草皂苷二鉀、阿司巴甜、甜葉菊、索馬甜等。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的機械保護層包含一種是第一聚乙二醇的第一增塑劑，以及更優(yōu)選的一種是不同于第一聚乙二醇的第二聚乙二醇的第二增塑劑。能買到具有不同物理特性的不同類型的聚乙二醇。例如，可以從多個供應(yīng)商那買到不同平均分子量或不同密度的聚乙二醇。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，所述第一聚乙二醇的平均分子量低于6000，優(yōu)選在3000-6000之間，更優(yōu)選在3000-5000之間。根據(jù)一個進一步優(yōu)選的實施例，第一聚乙二醇具有在3000-5000之間的平均分子量，更優(yōu)選為4000，并且第二聚乙二醇具有6000的平均分子量。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的機械保護層包含一種第三增塑劑，其是一種不同于第一聚乙二醇和第二聚乙二醇的第三聚乙二醇。獲得了具有不同粘度和分子量的PEG的混合物的最佳結(jié)果。例如，如下列實施例中所示，PEG8000，6000和4000的混合物在壓縮過程中提供了極好的機械抵抗性和彈性，從而具有更好的胃液抗性值。因此，根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的機械保護層包含平均分子量在3000-5000之間、優(yōu)選是4000的第一聚乙二醇，平均分子量在5000-7000之間、優(yōu)選是6000的第二聚乙二醇，和平均分子量在7000-9000、優(yōu)選是8000的第三聚乙二醇。根據(jù)一個特定實施例，第一聚乙二醇的平均分子量大于或等于6000，優(yōu)選在6000-7000之間。根據(jù)一個特定實施例，本發(fā)明的機械保護層包含平均分子量在6000-7000之間、優(yōu)選是6000的第一聚乙二醇，和平均分子量在7000-9000、優(yōu)選是8000的第二聚乙二醇。本發(fā)明的機械保護層可以在不改進固體劑型中的現(xiàn)有的其它層的結(jié)構(gòu)的情況下使用。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，機械保護層包含至少80%w/w的增塑劑，優(yōu)選至少90%w/w的增塑劑，更優(yōu)選至少95%w/w的增塑劑。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施例中，所有增塑劑在一個單層中混合。然而，如果本發(fā)明的機械保護層包含兩層或更多的亞層，每個亞層包含一種或多種增塑劑，也可以達到保護的效果。根據(jù)一個特定實施例，本發(fā)明的機械保護層包含兩層或更多的亞層，其中每個亞層包含一種增塑劑。根據(jù)一個進一步優(yōu)選的實施例，本發(fā)明的機械保護層能在一個壓縮過程(例如壓片)中承受機械侵蝕，同時保護所述層中的內(nèi)含物。如上所述，本發(fā)明的一個進一步的方面是包含本發(fā)明的機械保護層的一種固體劑型，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的固體劑型。術(shù)語“固體劑型”可理解為固體狀態(tài)的制劑，例如一種片劑、顆粒、膠囊、迷你藥片、微粒、包衣層，等等，其優(yōu)選包含一種能在一種合適的介質(zhì)中(例如唾液、胃液、水、皂液、牛奶等)釋放的生理學(xué)活性成分。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的固體劑型”可理解為一種固體狀態(tài)的制劑，例如一種片劑、顆粒、膠囊、迷你藥片、微粒、包衣層，等等，其包含一種藥學(xué)活性成分?！八帉W(xué)上可接受”也涉及一種固體劑型，當給藥到人體時，其是生理上可耐受的，且不會典型的產(chǎn)生過敏或類似的不利反應(yīng)，例如反胃，頭昏眼花等。優(yōu)選，這里所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受”是指被聯(lián)邦或州政府的管理機構(gòu)所核準，或列在美國藥典中，或其他普遍公認的可使用在動物上、尤其是人身上。術(shù)語“胃液抗性”可理解為根據(jù)USP23對腸溶包衣制品的要求，在0.INHCl中在37°C下處理2小時后活性成分的釋放量(非獨立單元值超出10%的溶解量)。包含本發(fā)明的機械保護層的所述固體劑型在壓縮后具有極好的胃液抗性。例如，聚有高達93%的腸溶微丸含量的片劑能保持胃液抗性值低于10%。本發(fā)明的固體劑型優(yōu)選包含至少一種生理學(xué)上的活性成分，其選自一種藥學(xué)活性成分、一種調(diào)味成分和一種營養(yǎng)成分。在一個特定的實施例中，本發(fā)明的固體劑型是藥學(xué)上可接受的，并包含一種藥學(xué)活性成分。在另一個特定實施例中，固體劑型是一種營養(yǎng)制品，其包含一種營養(yǎng)成分。作為藥學(xué)活性成分，例如，一種或多種選自下列組的成分，該組包括胃腸功能調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、止痛藥、抗偏頭痛劑、抗組胺劑、心血管藥物、利尿劑、抗高血壓藥物、降血脂藥、抗?jié)兯?、止吐藥、抗哮喘藥、抗抑郁劑、維他命、抗血栓藥物、化療劑、激素、驅(qū)蠕蟲劑、抗糖尿病藥、抗病毒劑和它們的混合物。上述的胃腸功能調(diào)節(jié)劑的代表性例子包括溴必利、胃復(fù)安、西沙比利和多潘立酮；抗炎劑，醋氯芬酸、雙氯芬酸、氟苯布洛芬、舒林酸和塞來考昔；止痛藥，對乙酰氨基酚、布洛芬和阿司匹林；抗偏頭痛劑，舒馬曲坦和麥角胺；抗組胺劑，氯雷他定、非索非那定及西替利嗪；心血管藥物，硝酸甘油和硝酸異山梨酯；利尿劑，呋塞米和螺內(nèi)酯；抗高血壓藥物，心得安、氨氯地平、非洛地平、卡托普利、雷米普利、氯沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦；降血脂藥，辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他??；抗?jié)兯幬?，西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑和泮托拉唑；止吐藥，鹽酸敏克靜、奧坦西隆、格拉司瓊、雷莫司瓊和托烷司瓊；抗哮喘藥，氨茶堿、茶堿、特布他林、非諾特羅、福莫特羅和酮替芬；抗抑郁藥，氟西汀和舍曲林；抗血栓藥物，磺吡酮、雙嘧達莫及噻氯匹定；化療劑，頭孢克洛、巴氨西林、新諾明和利福平；激素，地塞米松，甲睪酮；驅(qū)蠕蟲劑，驅(qū)蛔靈、伊維菌素和甲苯咪唑；抗糖尿病藥物，阿卡波糖，甲磺吡脲和格列吡嗪。在本發(fā)明的一個特定的實施例中，藥學(xué)活性成分是一種抗?jié)儎┗蛞环NH+/K+-ATP酶抑制劑，優(yōu)選是一種苯并咪唑化合物或一種它的對映體或一種它的鹽，更優(yōu)選是蘭索拉唑，奧美拉唑，雷貝拉唑或泮托拉唑，更優(yōu)選為蘭索拉唑。在另一個特定實施例中，藥學(xué)活性成分是一種非留體抗炎藥或它的鹽，更優(yōu)選是阿司匹林。固體劑型中包括的營養(yǎng)成分可選自以下組維他命，例如維他命A、維他命D、維他命E(d-α-生育酚乙酸)、維他命Bl(二苯酰硫胺，呋喃硫胺鹽酸鹽)、維他命Β2(四丁酸核黃素酯)、維他命Β6(鹽酸吡哆辛)、維他命C(抗壞血酸，L-抗壞血酸鈉)和維他命Β12(羥鈷胺素醋酸鹽)；礦物質(zhì)如鈣，鎂和鐵；蛋白質(zhì)；氨基酸；寡糖；不飽和脂肪酸；草本植物和它們的混合物。本發(fā)明的一個額外的優(yōu)點是無需改進微丸的結(jié)構(gòu)，只要應(yīng)用本發(fā)明的機械保護層(或用本發(fā)明的機械保護層代替一個最終層)。舉例來說，在一個膠囊劑型中使用的相同的易碎的腸溶微丸，也能在一個片劑中使用，只要用本發(fā)明的機械保護層包衣并將其與一種維持它的特性和釋放曲線的壓縮基質(zhì)(混合物)一起進行壓縮。另外，本發(fā)明的機械保護層也可以提供掩味和根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，固體劑型包含一個包括一個惰性粒子的核心，其被所述機械保護層包衣。根據(jù)一個進一步優(yōu)選的實施例，固體劑型包含一個調(diào)節(jié)釋放層，優(yōu)選一個腸溶層。根據(jù)一個優(yōu)選的實施例，所述劑型是顆粒或微丸。本發(fā)明的另一個方面是一種片劑，其包含許多包含了本發(fā)明的機械保護層的顆?；蛭⑼琛?yōu)選，所述片劑包含大于80%w/w的顆?；蛭⑼瑁鼉?yōu)選地包含大于90%w/w的顆?；蛭⑼?。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的機械保護層用于制備固體劑型的用途。本發(fā)明的機械保護層可以按本領(lǐng)域已知的下列方法生產(chǎn)。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及一種用于制備本發(fā)明的機械保護層的方法，其包括將所有成分分散在水中，然后用所述分散液包衣固體劑型。本發(fā)明的所有片劑強度用SchleunigerTabletTester8M裝置測定。具體實施例仿丨丨1:、沒棚‘醒牛戶,_肺於傾_#制備沒有機械保護層的腸溶包衣蘭索拉唑微丸，其具有如表1所示的成分表1量(mg)說明惰性粒111.61惰性粒139.29蘭索拉挫24.33羥丙基甲基纖維素核心FC140.54碳酸鎂18.24交聯(lián)聚維酮5.27滑石粉66.84羥丙基甲基纖維素pC28.10二氧化鈦8.51滑石粉4.05交聯(lián)甲羧纖維素鈉甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物106.95(1:1)分散液30%FC315.95三乙基梓檬酸15.18滑石粉通過在流化床裝置中在之前的包衣上連續(xù)噴灑不同的分散液以及進一步干燥來獲得每個膜包衣(FC)。即，首先提供一個纖維素惰性粒。制備具有第一個膜包衣(FCl)的組分的分散液，噴灑到惰性粒上。然后，F(xiàn)C2的分散液噴灑到FCl上，最后FC3的分散液噴灑到FC2上。例2合成本發(fā)明的機械保護層的方法首先，邊攪拌邊將TEWN80和單硬脂酸甘油酯一起加入到60_75°C的純凈水中?；旌衔锢鋮s到25-30°C并且添加PEG4000,PEG6000,PEG8000、糖精鈉和草莓調(diào)味劑。最后，攪拌的同時添加作為紅色著色劑氧化鐵。如此制備的分散液可用于包衣。仿丨丨3龍絲日月_‘醒牛戶·一雜伺紗法本發(fā)明的機械保護層(如根據(jù)例2的一般方法制備的)在流化床裝置中噴灑到例1的腸溶包衣蘭索拉唑微丸上，并在下列情況下進一步干燥入口溫度50-55°C，入口空氣流:7，000-8，000m3/h，產(chǎn)品空氣溫度:40_42°C，微氣候1巴，霧化空氣壓力3.0巴，流速0.8-0.9L/h例4包含本發(fā)明的機械保護層的微丸按例3的一般方法，例1的蘭索拉唑微丸被本發(fā)明的機械保護層所包衣，其具有如表2中所示的成分。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>例5:PEG6000保護件包衣(比較例)在流化床裝置中，例1的微丸用PEG6000按US2005266078所描述的方法包衣，但是使用一種水性分層過程。由此獲得的包衣微丸，與例4獲得的本發(fā)明的包衣微丸進行比較。在流化床中的噴灑過程中，例4獲得的本發(fā)明的微丸比本例中獲得的微丸顯示出更少的結(jié)塊。用于測定胃液抗件的一般方法在例6-10中在壓片過程之前和之后，通過按USP23對腸溶包衣制品的要求測定在0.IMHCl中處理2小時后蘭索拉唑的釋放量(胃液抗性值)，由此評估保護層的質(zhì)量，包括本發(fā)明的新的機械保護層。為了獲得例6-10描述的片劑，微丸(26.93wt%)以表3中顯示出的比例與壓縮基質(zhì)混合，然后壓縮成一個片劑。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>例6比較-蘭索拉唑釋放例4和5的微丸(26.93wt%)以表3中示出的比例與壓縮基質(zhì)混合，然后壓縮成具有4-6Kp最終硬度的片劑；測量兩種片劑的胃液抗性。用例4的微丸獲得的片劑(PEG4000+PEG6000+PEG8000保護性包衣)相較于沒有壓縮的實施例4的微丸僅僅將胃液抗性值提高了50-60%，同時用例5的微丸獲得的片劑(只有PEG6000保護性包衣)相較于沒有壓縮的實施例5的微丸將胃液抗性值提高了100-140%。因此，本發(fā)明的機械保護層明顯改進了胃液抗性。低胃液抗性值說明更少數(shù)量的活性成分釋放到酸性介質(zhì)中，因此更有效的保護了腸溶層。例7低分子量PEG的影響本實施例中顯示了具有低于6000的平均分子量的PEG對本發(fā)明的機械保護層的增塑效果。按例3的方法，例1的蘭索拉唑微丸被一個具有表4所示的組合物的本發(fā)明的機械保護層包衣，由此獲得微丸7a-7d。這四種表4所示的機械層按例2所述的相同方法準備。層的組合物的區(qū)別僅僅在于不同PEG的相對數(shù)量上?？偟脑鏊軇┑牧?PEG+單硬脂酸甘油酯)在所有的情況下實質(zhì)上保持一致。表4Ex.7aEx.7bEx.7cEx.7d<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>PEGequiv為組合物中PEG的“平均”分子量。例如，PEG6000和PEG8000的11混合物的PEGequiv為7000.因此，一種PEGequiv為7000的PEG混合物不等同于PEG7000.使用壓縮基質(zhì)以表格3中所示比例與微丸7a_7d(每種情況26.93wt%)壓縮成最終硬度4-6Kp的片劑，并測定胃液抗性。結(jié)果顯示在附圖1中。如附圖1所示，平均分子量低于6000的PEG(例如PEG4000)的包裹體在壓縮過程中提供更多的彈性和更好的變形性，所以，更多的保護了腸溶包衣，這轉(zhuǎn)化為更好的胃液抗性。隨著PEG分子量的增加胃液抗性值增加，因此說明胃液抗性的惡化。因此，相比更高分子量的PEG，具有平均分子量低于6000的PEG的包裹體在增塑混合物似乎提供更好的彈性和更好的變形能力。例8:活性成分劑量本發(fā)明的機械保護層允許增加在片劑中的微丸數(shù)量，因此增加活性成分的劑量，保持片劑重量恒定。表5顯示了包含例1的用例4的層包衣的微丸的SOOmg片劑，與壓縮基質(zhì)按表3所示比例混合，但是以不同微丸比例，壓縮來獲得片劑(硬度范圍4-6kp)表5<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>一般，在片劑中提高腸溶微丸對于壓縮基質(zhì)的百分比會在壓片過程之后增加胃液抗性值，因為在壓縮中微丸由于不能有效的被壓縮基質(zhì)緩沖而破碎。令人吃驚地，本發(fā)明的機械保護層允許在一個片劑中有高含量的腸溶微丸，并有胃液抗性的變化很小。例9:片劑硬度本發(fā)明的機械保護層允許使用具有增大硬度的片劑(高達8.5Kp)，因此可以施加高壓力，維持胃液抗性值恒定。表6示出了在不同最終硬度下SOOmg片劑的胃液抗性值，其包含被例4的保護層包衣并與壓縮基質(zhì)按表3所示的比例壓縮的例1的27%的微丸。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>例10:微丸尺寸具有本發(fā)明的機械保護層的微丸的胃液抗性不依賴于尺寸大小。例1的腸溶包衣蘭索拉唑微丸用例4的保護層包衣。選擇兩種尺寸0.4和0.8mm，和壓縮基質(zhì)按表3所示比例壓縮成具有4-6kp硬度的片劑(26.93wt%微丸)。兩種尺寸的微丸的胃液抗性值都是大約5%。權(quán)利要求一種用于固體劑型的機械保護層，包含兩種或更多的增塑劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的機械保護層，其特征在于，至少一種增塑劑是選自由蠟、Iinolin型醇、明膠、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、中鏈長度的脂肪酸甘油三酸酯、樹脂酸、長鏈脂肪酸或它們的混合物組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的機械保護層，其特征在于，其包含一種是第一聚乙二醇的第一增塑劑。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的機械保護層，其特征在于，其包含一種是不同于第一聚乙二醇的第二聚乙二醇的第二增塑劑。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的機械保護層，其特征在于，所述第一聚乙二醇的平均分子量低于6000。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的機械保護層，其特征在于，第一聚乙二醇具有4000的平均分子量，第二聚乙二醇具有6000的平均分子量。7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項所述的機械保護層，其特征在于，其包含一種第三增塑齊U，該第三增塑劑是一種不同于第一聚乙二醇和第二聚乙二醇的第三聚乙二醇。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的機械保護層，其特征在于，其具有平均分子量4000的第一聚乙二醇，平均分子量6000的第二聚乙二醇和平均分子量8000的第三聚乙二醇。9.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的機械保護層，其特征在于，第一聚乙二醇的平均分子量大于或等于6000。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的機械保護層，其特征在于，其包含平均分子量為6000的第一聚乙二醇，和平均分子量為8000的第二聚乙二醇。11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的機械保護層，其特征在于，其包含至少80%w/w的增塑劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的機械保護層，其特征在于，其包含至少90%w/w的增塑劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的機械保護層，其特征在于，其包含至少95%w/w的增塑劑。14.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的機械保護層，其特征在于，所有增塑劑在一個單層中混合。15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的機械保護層，其特征在于，其包含兩層或更多層的亞層，其中每個亞層包含一種或多種增塑劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的機械保護層，其特征在于，其包含兩層或更多層的亞層，其中每個亞層包含一種增塑劑。17.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的機械保護層，其特征在于，所述增塑劑選自單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、palmine硬脂酸甘油酯和二山崳酸甘油酯。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的機械保護層，其特征在于，單硬脂酸甘油酯作為增塑劑。19.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的機械保護層，其特征在于，其包含至少一種添加齊U，該添加劑選自由下列組分組成的組中通過溶脹和/或芯吸作用的崩解劑、潤滑劑、著色劑、掩味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、填充劑、發(fā)泡劑、甜味劑、成孔劑、酸、氯化鈉、碳酸氫鹽、糖和醇。20.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的機械保護層，其特征在于，所述層能在壓片過程中承受機械侵蝕同時保護所述層中的內(nèi)含物。21.一種包含前述任一項權(quán)利要求所述的機械保護層的固體劑型。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的固體劑型，其特征在于，其包含一個被所述機械保護層包覆的核心。23.根據(jù)權(quán)利要求21或22所述的固體劑型，其特征在于，其包含一個改進釋放層。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的固體劑型，其特征在于，所述改進釋放層是一個腸溶層。25.根據(jù)權(quán)利要求21-24中任一項所述的固體劑型，其特征在于，所述劑型是一種顆?；蛞环N微丸。26.一種根據(jù)權(quán)利要求21-25中任一項所述的藥學(xué)可接受的固體劑型，其包含一種活性成分。27.一種包含大量的權(quán)利要求25或26中所述的顆?；蛭⑼璧钠瑒?。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的片劑，其特征在于，其包含大于80%w/w的顆粒或微丸。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的片劑，其特征在于，其包含大于90%w/w的顆?；蛭⑼琛?0.一種包含兩種或更多種的增塑劑的機械保護層用于制備固體劑型的用途。31.一種用于制備權(quán)利要求1-20中任一項所述的機械保護層的方法，其包括將所有成分分散在水中，然后用所述分散液包衣劑型。全文摘要本發(fā)明涉及一種包含至少兩種增塑劑的用于微丸的機械保護層，也涉及一種制備該機械保護層的方法和一種包含該機械保護層的固體制劑。文檔編號A61K9/28GK101820866SQ200880110438公開日2010年9月1日申請日期2008年10月3日優(yōu)先權(quán)日2007年10月4日發(fā)明者杰瑪·卡薩德瓦利普哈爾斯,路易斯·佐勒蘭扎尼申請人:埃斯特韋實驗室有限公司