專利名稱：用于治療甲狀腺癌的Raf抑制劑的制作方法
用于治療甲狀腺癌的Raf抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及Raf抑制劑在制備用于治療甲狀腺癌、特別是曱狀腺乳頭 狀癌(PTC)的藥物組合物中的應(yīng)用；Raf抑制劑在治療甲狀腺癌、特別是 PTC中的應(yīng)用；治療患有甲狀腺癌、特別是PTC的包括哺乳動(dòng)物的溫血 動(dòng)物、尤其是人類的方法，該方法通過(guò)向需要該治療的所述動(dòng)物施用對(duì)所 述疾病有效劑量的Raf抑制劑來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明還涉及Raf抑制劑與鉑化合 物聯(lián)合用于治療甲狀腺癌、特別是甲狀腺乳頭狀癌的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
甲狀腺癌是相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，占每年所有新的癌癥診斷的大約1%(在 美國(guó)每年26,000例)。最普遍的亞型是PTC，占所有曱狀腺癌的大約80%。 雖然這些患者的大多數(shù)通過(guò)外科手術(shù)，接著輔以1311-放射性碘來(lái)治愈，但 這對(duì)一些患者無(wú)效，并且對(duì)于這些患者來(lái)i兌4艮少有治療選擇。
PTC的基因特征顯示有機(jī)會(huì)對(duì)該疾病采取靶向治療，且令人特別感興 趣的是Ras/Raf/MAPK通路內(nèi)的粑點(diǎn)。多至70%的PTC表達(dá)B-Raf的突 變型(B-Raf鋼E)(Chiloeches, 2006 #270; Cohen， 2003 #287}。 B-Raf—般通 過(guò)Ras活化，且通過(guò)MEK的磷酸化和活化在該通路中起作用，以自細(xì)胞 表面受體傳遞增殖和存活信號(hào)。然而，B-RafV^E不需要通過(guò)Ras活化， 并組成性激活該通路，從而促進(jìn)增殖失調(diào)并抑制凋亡。
多至30%的這類肺瘤表達(dá)由基因重排引起并導(dǎo)致組成性活化受體酪 氨酸激酶活性和MAPK通路的活化(Viglietto， 1995 #288}的受體的突變型， 這一觀察進(jìn)一步mi了該通路在PTC中的重要性。因而，絕大多數(shù)PTC 腫瘤顯示通過(guò)B-Raf或RET突變來(lái)活化MAPK通路，且靶向于RET或B-Raf的物質(zhì)有潛在的治療利益。因此有需要研究新的治療方法。
發(fā)明概述
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)Raf抑制劑 能治療PTC。因jlt本發(fā)明涉及Raf抑制劑 在制備用于治療PTC的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及Raf抑制劑在PTC 的治療中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及治療患有PTC的包括哺乳動(dòng)物的溫血?jiǎng)游铩?尤其是人類的方法，該治療通過(guò)向需要該治療的所述動(dòng)物施用對(duì)所述疾病 有效劑量的Raf抑制劑或其可藥用鹽來(lái)進(jìn)行。
發(fā)明詳述
Raf抑制劑是具有式(I)的被取代的苯并咪唑類化合物或其互變異構(gòu) 體、立體異構(gòu)體、多晶型物、g旨、代謝物或前體藥物或所述化合物、互變 異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、S旨、代謝物或前體藥物的可藥用鹽
(I)<formula>formula see original document page 6</formula>
其中
各R'獨(dú)立地選自羥基、閨素、C,—6烷基、C6烷氧基、(C,—6烷基)硫烷
基、(C"烷基)磺?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基； R2是d.6烷基或閨代(Cw烷基)； 各W獨(dú)立地選自鹵素、CL6烷基和CL6烷氧基；
各W獨(dú)立地選自羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、卣素、雜環(huán)烷基羰基、 羧基、(CL6烷lL^)羰基、氨羰基、C^烷基氨羰基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基、苯基和雜芳基；
其中R1、 R2、 W和W可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取 代基所取代羥基、鹵素、Cw烷基、鹵代(Cw烷基)、C^烷氧基和鹵代 (d—6烷氧基)；a是l、 2、 3、 4或5; b是0、 1、 2或3;且 c是l或2。
在其他的實(shí)施方案中，提供了新的被取代的式(II)的苯并咪唑類化合物 或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物或所述 化合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物的 可藥用鹽
00
/
其中
各R'獨(dú)立地選自Cw烷基、C"6烷氧基、羥基、卣素、(Cw烷基)硫 烷基、(C，—6烷基)磺?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基； 各W獨(dú)立地選自卣素、Cj—6烷基和d-6烷氧基；
各R4獨(dú)立地選自羥基、C,-6烷基、d—6烷氧基、鹵素、M、 (d—6烷 氧基)羰基、氨裝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、苯基和雜
芳基；
其中R1、 R2、 113和R"可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取 代基所取代羥基、鹵素、d-6烷基和Cw烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5; b是0、 1、 2或3;且 c是l或2。
在其他的實(shí)施方案中，提供了新的被取代的式(IH)的苯并咪唑類化合 物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物或所 述化合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、西旨、代謝物或前體藥物 的可藥用鹽
7<formula>formula see original document page 8</formula>
其中
各R'獨(dú)立地選自Cw烷基、C^6烷氧基、羥基、面素、(d—6烷基)硫
烷基、(Cw烷基)磺?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基；
各R4獨(dú)立地選自羥基、C,-6烷基、C,-6烷氧基、鹵素、 、 (C,-6烷
氧基)羰基、氨羰基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、苯基和雜
芳基；
其中W和！^可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取 代羥基、鹵素、C,-6烷基和C"烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 c是1或2。
還公開(kāi)了具有下式(IV)的化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶 型物、酯、代謝物或前體藥物或所述化合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、 多晶型物、西旨、代謝物或前體藥物的可藥用鹽
<formula>formula see original document page 8</formula>(IV)
其中
各W獨(dú)立地選自C,一6烷基、Cw烷氧基、羥基、卣素、(d—6烷基)硫
烷基、(Cw烷基)磺?；?、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基； R2是d—6烷基或卣代(C，.6烷基)； 各RS獨(dú)立地選自卣素、C，-6烷基和C,—6烷氧基； 各W獨(dú)立地選自羥基、C^烷基、C^烷氧基、卣素、絲、(Cw烷氧基)羰基、氨羰基、C,-6烷基氨羰基、氰基、氰基(C,—6烷基)、環(huán)烷基、雜
環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(d—6烷基)、雜環(huán)烷基羰基、苯基和雜芳基；
其中R1、 R2、 RJ和I^可以任選地凈皮一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取
代基所取代羥基、卣素、C"烷基和C,—6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 b是0、 1、 2或3。
在其他的實(shí)施方案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑類化 合物，其中各R'獨(dú)立地選自羥基、氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、
甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟曱基、三氟乙基、三氟曱氧基、
三氟乙氧基、三氟甲基硫烷基、哌啶基、Cw烷基哌咬基、哌嗪基、C,_6 烷基哌溱基、四氫呋喃基、吡咬基和嘧咬基。在其他的實(shí)施方案中，提供
了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑類化合物，其中a是l或2，且至少 一個(gè)R,是卣代(C,-6烷基)如三氟甲基。在其他的實(shí)施方案中，提供了新的 被取代的式(I)和(IV)的苯并咪唑類化合物，其中I^是d-6烷基，例如，曱 基或乙基。在另外的實(shí)施方案中，提供了新的被取代的式(I)、 (II)和(IV) 的苯并咪唑類化合物，其中b是O,因而RS不存在。在作為選擇的實(shí)施方 案中，提供了新的被取代的式(I)-(IV)的苯并咪唑類化合物，其中b是l， 且RS是Cw烷氧基，例如，甲氧基。在另外的實(shí)施方案中，提供了新的被 取代的式(I)-(III)的苯并咪唑類化合物，其中e是1或2，且至少一個(gè)R4
是鹵代(d—6烷基)，例如，三氟甲基。
"烷基"指不含雜原子的飽和烴基團(tuán)且包括直鏈烷基如曱基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷 基等等。烷基還包括直鏈烷基的支鏈異構(gòu)體，包括但不限于所提供的下列 實(shí)例-CH(CH3)2、 -CH(CH3)(CH2CH3) 、 -CH(CH2CH3)2 、 -C(CH3)3 、 -C(CH2CH3)3、 -CH2CH(CH3)2、 -CH2CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH(CH2C H3)2、 -CH2C(CH3)3、 -CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、 -CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、 -CH2CH2C(CH3)3、 -CH2CH2C(CH2CH3)3、 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2、 -CH
9(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3),以
及其他實(shí)例。由此烷基包括伯烷基、仲垸基和叔烷基。術(shù)語(yǔ)"Cw2烷基"
指具有一至十二個(gè)碳原子的烷基。術(shù)語(yǔ)"cv6烷基"指具有一至六個(gè)碳原
子的烷基。
"鏈烯基，，指具有2-6個(gè)碳原子、優(yōu)選2-4個(gè)碳原子且具有至少1個(gè)、 優(yōu)選1-2個(gè)乙烯基(XXX)不飽和位點(diǎn)的直鏈或支鏈烴基。這類基團(tuán)例如 是乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-l-基。該術(shù)語(yǔ)包括順式和反式異構(gòu)體或這些異 構(gòu)體的混合物。
"烷氧基，，指RO-，其中R是烷基。本文所用術(shù)語(yǔ)"CV6烷氧基"指 RO-，其中R是C,-6烷基。C,-6烷氧基的代表性的實(shí)例包括甲氧基、乙氧 基、叔丁氧基等。
"(。.6烷氧基)羰基"指的是酯-C(^0)-OR，其中R是C"烷基。
"脒基"指-C(-NH)NH2基團(tuán)。"脒"指含有這類基團(tuán)的化合物。 本文的"氨羰基"指-C(0)-NH2基團(tuán)。
"d—6烷基氨基羰基"指-C(O)-NRR'基團(tuán)，其中R是C，-6烷基且R'
選自氫和Cw烷基。
"羰基"指二價(jià)基團(tuán)-C(O)-。
"絲"指-C(二O)-OH。
"氰基"、"甲腈"或"腈"指-CN。
"氰基(C，-6烷基)"指被-CN取代的Cw烷基。
"環(huán)烷基，，指單-或多環(huán)的烷基取代基。通常的環(huán)烷基具有3-8個(gè)碳環(huán) 原子。代表性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和 環(huán)辛基。
"卣素"或"面代"指氯、溴、氟和碘基團(tuán)。
"面代(d—6烷基)"指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、優(yōu)選l-5個(gè)卣素原子取 代的Cw烷基。更優(yōu)選的卣代(C"烷基)是三氟曱基。
"卣代(C^烷基)苯基"指被卣代(C,—6烷基)取代的苯基。 "卣代(C,-6烷氧基)"指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子、優(yōu)選l-5個(gè)鹵素原子取代的烷氧基。更優(yōu)選的卣代(Cw烷氧基)是三氟甲氧基。
"閨代(d-6烷基)磺?；?和"卣代(Q.6烷基)疏烷基"指被卣代(C,-6
烷基)取代的磺酰基和硫烷基，其中磺?；土蛲榛绫疚乃x。
"雜芳基"指在芳環(huán)中具有1-4個(gè)雜原子作為環(huán)原子且剩余的環(huán)原子
是碳原子的芳族基團(tuán)。用于本發(fā)明化合物的合適的雜原子是氮、氧和硫，
其中氮和疏原子可以任選地被氧化。示例性的雜芳基具有5-14個(gè)環(huán)原子并
且包括例如苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噶、唑基、二氮雜萆基、呋喃基、 吡"秦基、吡唑基、吡咬基、歧嗪基、嘧咬基、吡咯甲酰、喁唑基、異噍唑 基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、會(huì)啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、
漆唑基、噢汾基和三唑基。
本文的"雜環(huán)烷基"指在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有1-5個(gè)并且通常為1-2個(gè)雜原 子的環(huán)烷基取代基。用于本發(fā)明化合物的合適的雜原子是氮、氧、和硫， 其中氮和疏原子可以任選地被氧化。代表性的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括例如嗎啉 代、哌嗪基、哌咬基等等。
"(CL6烷基)雜環(huán)烷基"指被CL6烷基取代的雜環(huán)烷基。 "雜環(huán)烷基(d—6烷基)"指被雜環(huán)烷基取代的Cw烷基。
本文的"雜環(huán)烷基羰基，，指-C(0)-R"基團(tuán)，其中R"是雜環(huán)烷基。 "(C，—6烷基)雜環(huán)烷基羰基"指-C(O)-R"基團(tuán)，其中R"是(C,-6烷基)
雜環(huán)烷基。
"羥基"指-OH。
"羥基(C,-6烷基)"指被羥基取代的C,-6垸基。
"羥基(C^烷基M羰基)"指被羥基取代的C"6烷基氨基羰基。 "亞氨酸酯"或指-C^NH)0-基團(tuán)或含有這類基團(tuán)的化合物。亞氨酸 酯包括例如亞氨酸曱酯-C(-NH)OCH3。 "硝基"指-]\02。 "磺酰基"本文指-SOr基團(tuán)。
"硫烷基"本文指-S-基團(tuán)。"烷基磺酰基"指具有-S02R"結(jié)構(gòu)的被取 代的磺?；?，其中R"是烷基。"烷基硫烷基"指具有-SR"結(jié)構(gòu)的被取代
ii的硫烷基，其中R"是烷基。用于本發(fā)明化合物的烷基磺酰基和烷基硫烷 基包括(Cw烷基)磺酰基和(Cw烷基)疏烷基。因此，通常的基團(tuán)包括例如 曱基磺酰基和曱基疏烷基(即其中R^是曱基)、乙基磺酰基和乙基硫烷基 (即其中R^是乙基)、丙基磺?；捅柰榛?即其中1112是丙基)等等。
"羥基保護(hù)基團(tuán)"指對(duì)OH的保護(hù)基團(tuán)。本文所用的該術(shù)語(yǔ)也指保護(hù) 酸COOH的OH的基團(tuán)。適合的羥基保護(hù)基團(tuán)以及用于特定官能團(tuán)的保 護(hù)和脫保護(hù)的適宜條件在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如，在T. W.greene和 P. G. M. Wuts，尸ra&"/"g Graw/w i'" Og""/c 5y"Ae5^ (有機(jī)合成中的保護(hù) 基團(tuán))，第三版，Wiley，紐約(1999)中描述了大量的這類保護(hù)基團(tuán)。這類羥 基保護(hù)基團(tuán)包括C,-6烷基醚、千基醚、p-甲氧基芐基醚、硅烷基醚等。
"任選地被取代"或"被取代"指用一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)替代一個(gè)或多個(gè) 氫原子。
當(dāng)被取代的取代基包括直鏈基團(tuán)時(shí)，取代可以在鏈內(nèi)(例如2-羥基丙 基、2-氨基丁基等等)或鏈的末端(例如2-羥基乙基、3-氰基丙基等等)發(fā)生。 被取代的取代基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀排列的共價(jià)連接的碳原子或雜原 子。
應(yīng)當(dāng)了解，上述定義不包括不允許的取代型式(例如，4皮五個(gè)氟取代的 曱基或被另 一個(gè)卣素原子取代的卣素原子)。這類不可能的取代型式對(duì)本領(lǐng) 域的技術(shù)人員而言是公知的。
對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)地是本發(fā)明的化合物，包括式
(i)、 (ii)、 (ni)或(iv)的化合物或它們的立體異構(gòu)體和多晶型物，以及它們 任意一個(gè)的可藥用鹽、酯、代謝產(chǎn)物和前體藥物，可以發(fā)生互變異構(gòu)化并 因此可以以多種互變異構(gòu)的形式存在，其中分子中一個(gè)原子上的質(zhì)子轉(zhuǎn)移
到另 一個(gè)原子上并且分子中原子間的化學(xué)鍵因此重排。參見(jiàn)，例如，March ， /4^/v朋cecf OrgflwZc Ote附/s外/ e "/ows， AfecAflw/sms 5^w"wes (高等 有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu))，第四版，John Wiley & Sons, 69-74頁(yè)(1992)。 本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的鹽"指(I)、 (11)、 (ni)或(iv)的化合物、互 變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物的無(wú)毒的酸或堿土金屬鹽。這些鹽可以在最終分離和純化式(I)、 (11)、 (III)或(IV)的化合物過(guò)程中在原位來(lái)制備或者單獨(dú)地將酸或堿官能團(tuán)各自與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿反應(yīng)而制備。代表性的鹽非限制性地包括以下的鹽醋酸鹽、己 二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、恭璜酸鹽、疏酸氬 鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二 烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半疏酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碟酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳 酸鹽、馬來(lái)酸鹽、曱磺酸鹽、煙酸鹽、2-M酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、 果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥 珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)曱笨璜酸鹽和十一酸鹽。而且， 含氮的堿性基團(tuán)可以被以下物質(zhì)季銨化，如低級(jí)烷基卣化物，例如甲基、 乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷^5克酸酯如二曱基、二 乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，長(zhǎng)鏈卣化物例如癸基、十二烷基、十四烷 基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，苯基烷基卣化物如千基和苯乙基 溴化物，以及其他物質(zhì)。由此得到水溶性或油溶性的或可M的產(chǎn)物。可應(yīng)用于生成可藥用的酸加成鹽的酸的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸 及磷酸和有機(jī)酸如草酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、琥珀酸和檸檬酸。堿加成鹽可 以在最終分離和純化式(I)化合物期間在原位制備，或者單獨(dú)地通過(guò)將羧酸 部分與合適的堿如可藥用的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽， 或者與氨或有機(jī)的伯、仲、叔胺反應(yīng)來(lái)制備?？伤幱玫柠}包括但不限于， 基于堿金屬和堿土金屬的陽(yáng)離子如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鋁鹽等等，以及 無(wú)毒的銨、季銨和胺陽(yáng)離子，包括但不限于銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。用于生成堿加成鹽的其他代表性有 機(jī)胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、派溱等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，Raf抑制劑是具有以下化學(xué)式的1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1//-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-1好-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基 苯基)-胺或其可藥用鹽13<formula>formula see original document page 14</formula>在一個(gè)實(shí)施方案中，Raf抑制劑與鉑化合物、特別是順鉑聯(lián)合用于治 療PTC。 Raf抑制劑的一個(gè)非限制性實(shí)例是具有以下化學(xué)式的1-甲基 -5-[2-(5-三氟甲基-1好-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基-1好-苯并咪唑-2-基}-(4-三 氟甲基苯基)-胺或其可藥用鹽本文所用的"Raf抑制劑"是指顯示對(duì)Raf激酶活性的ICso不超過(guò)大 約100 nM、并且更典型地不超過(guò)大約50 nM的化合物，其按照下文概述 的Raf/Mek濾過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。本發(fā)明化合物顯示可抑制的Raf激酶優(yōu)選 的亞型包括A-Raf、 B-Raf和C-Raf(Raf-l)。 "ICV，是使酶(例如，Raf激 酶)活性減至最大水平一半的抑制劑濃度。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明代表性的化合物對(duì) Raf顯示出抑制活性。本發(fā)明化合物對(duì)Raf顯示出的ICso優(yōu)選地不超過(guò)大 約10jiM、更優(yōu)選地不超過(guò)大約5 ^M、甚至更優(yōu)選地不超過(guò)大約1 nM， 且最優(yōu)選地不超過(guò)大約200 nM,其按照本文所述的Raf激酶試驗(yàn)進(jìn)行測(cè) 定。本發(fā)明化合物可以以包含所需要的常規(guī)無(wú)毒可藥用載體、輔助劑和介 質(zhì)的單位劑量形式的制劑，經(jīng)口服、經(jīng)胃腸外、經(jīng)舌下、通過(guò)氣霧化或吸 入噴霧、經(jīng)直腸或局部地施用。局部施用還可以包括透皮施用的應(yīng)用，如 透皮貼劑或離子電泳裝置。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"胃腸外的"包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。有關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明本文所提及的對(duì)PTC的有益作用。所述化合物的藥理學(xué)活性可以例如通過(guò)下文所述的實(shí) 施例的方法、通過(guò)體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)或通過(guò)適合的臨床研究來(lái)證明。適 合的臨床研究是例如對(duì)PTC患者的開(kāi)放標(biāo)記、非隨機(jī)、劑量漸增研究。在 這些研究中測(cè)定該治療的效用，例如通過(guò)每四周與安慰劑對(duì)照組相比評(píng)價(jià) 腫瘤尺寸。實(shí)施例1對(duì)體外MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的作用研究Raf抑制劑對(duì)體外MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的作用。測(cè)試了 10種細(xì)胞系 5種具有BRAF突變和5種具有RET/PTC突變，以檢測(cè)通過(guò)抑制MAPK 磷酸酶來(lái)抵抗的潛能。1) 對(duì)生長(zhǎng)、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的作用。2) 對(duì)異種移植瘤的作用通過(guò)管飼法給藥50、 30和10mg/kg/天。3) 研究RAF265與順鉑聯(lián)合在體外和在異種移植物中的作用。實(shí)施例2測(cè)試RAF265對(duì)4種曱狀腺乳頭狀癌細(xì)胞系的抗增殖活性，所有的細(xì) 胞系都表達(dá)螢光素酶轉(zhuǎn)基因BHP5-16、 BHP14-9、 BHP17-10和NPA87。 將細(xì)胞接種于384孔板中并加入系列稀釋的RAF265 (例如，0.0002-4 yiM)。 將板在37°C孵育2天。通過(guò)Bright-Glo (P romega)測(cè)量安光素酵的表達(dá)以 測(cè)定細(xì)胞增殖。在體外測(cè)試了 RAF265對(duì)BHP17-10異種移植物模型的抗腫瘤活性。 將BHP17-10細(xì)胞皮下植入免疫低下的小鼠，且當(dāng)腫瘤一旦達(dá)到大約70 mm3的平均體積，就開(kāi)始用RAF265以100、 30和10 mg/kg q3dx5處理。 每周使用測(cè)徑器測(cè)量肺瘤體積2-3次。與介質(zhì)處理的對(duì)照組對(duì)比確定 RAF265的抗腫瘤作用。
權(quán)利要求
1.Raf抑制劑在制備用于治療甲狀腺乳頭狀癌的藥物中的應(yīng)用。
2. 依據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中Raf抑制劑是式(III)的化合物或其互 變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物或所述化合物、 互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物的可藥用鹽<formula>formula see original document page 2</formula>其中各R'獨(dú)立地選自6烷基、Ci6烷氧基、羥基、卣素、(Cw烷基)硫烷基、(Cw烷基)磺酰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基；各R"獨(dú)立地選自羥基、d—6烷基、CL6烷氧基、卣素、■、 (Cw烷氧基)羰基、氨羰基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、苯基和雜 芳基；其中R'和1^4可以任選地#皮一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取 代羥基、卣素、C"烷基和d-6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且 c是l或2。
3. 依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中各R1獨(dú)立地選自羥基、氯、 溴、曱基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三 曱基、三氟乙基、三氟曱氧基、三氟乙氧基、哌咬基、d-6烷基哌咬基、 旅漆基、Q-6烷基哌溱基、四氫呋喃基、吡咬基和嘧^!^基。
4. 依據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中a是l或2，且至少一個(gè)R'是鹵 代(d—6烷基)。
5. 依據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中至少一個(gè)R"是三氟甲基。
6. 依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中a是1 。
7. 依據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R'是三氟甲基。
8. 依據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中c是1或2，且至少一個(gè)議4是鹵 代(Cw烷基)。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中至少一個(gè)R"是三氟曱基。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中c是l。
11. 依據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中式(I)化合物是l-曱基-5-[2-(5-三氟 甲基-1//-咪唑-2-基)-吡咬-4-基氧基1-17/-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺或其可藥用鹽。
12. 依據(jù)權(quán)利要求l的應(yīng)用，其中溫血?jiǎng)游锸侨祟悺?br> 13. 治療甲狀腺乳頭狀癌的方法，其包括向有需要的溫血?jiǎng)游锸┯弥?療有效量的Raf抑制劑。
14. 依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其包括施用治療有效量的式(III)化合 物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、S旨、代謝物或前體藥物或所 述化合物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、多晶型物、酯、代謝物或前體藥物 的可藥用鹽<formula>formula see original document page 3</formula>其中各R'獨(dú)立地選自C"烷基、Q—6烷氧基、羥基、鹵素、(d-6烷基)疏 烷基、(Cw烷基)磺?；h(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基和雜芳基；各R"獨(dú)立地選自羥基、C^烷基、Ci6烷氧基、面素、絲、(d—6烷氧基)羰基、氨氟基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、苯基和雜芳基；其中R'和W可以任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基所取 代羥基、鹵素、C，-6烷基和C,-6烷氧基； a是l、 2、 3、 4或5;且c是l或2。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中各Ri獨(dú)立地選自羥基、氯、 溴、甲基、乙基、丙基、丁基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、 三氟曱基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、哌咬基、Cw烷基哌啶 基、哌嗪基、CL6烷基哌嗓基、四氫呋喃基、吡梵基和嘧咬基。
16. 依據(jù)權(quán)利要求15的化合物 鹵代(C"烷基)。
17. 依據(jù)權(quán)利要求16的化合物，
18. 依據(jù)權(quán)利要求14的化合物，
19. 依據(jù)權(quán)利要求18的化合物，
20. 依據(jù)權(quán)利要求14的化合物，鹵代(d—6烷基)。
21. 依據(jù)權(quán)利要求14的化合物，
22. 依據(jù)權(quán)利要求21的化合物，
23. 依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中Raf抑制劑是l-曱基-5-[2-(5-三氟 甲基-1仏咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基卜1好-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基苯基)-胺或其可藥用鹽。
24. 依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中溫血?jiǎng)游锸侨祟悺?br> 25. 治療曱狀腺乳頭狀癌的方法，其包括將治療有效量的Raf抑制劑 與順鉑聯(lián)合施用于有需要的溫血?jiǎng)游?，其中Raf抑制劑是1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1好-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧基1-1//-苯并咪唑-2-基卜(4-三氟甲基 苯基)-胺或其可藥用鹽。其中a是l或2，且至少一個(gè)W是其中至少一個(gè)R1是三氟甲基。其中a是l。其中R"是三氟甲基。其中c是1或2,且至少一個(gè)W是其中至少一個(gè)R"是三氟甲基。 其中c是l。
全文摘要
本發(fā)明涉及Raf抑制劑在制備用于治療甲狀腺癌、特別是甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的藥物組合物中的應(yīng)用；Raf抑制劑在治療甲狀腺癌、特別是PTC中的應(yīng)用；治療患有甲狀腺癌、特別是PTC的包括哺乳動(dòng)物的溫血?jiǎng)游?、尤其是人類的方法，該方法通過(guò)向需要該治療的所述動(dòng)物施用對(duì)所述疾病有效劑量的Raf抑制劑來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明還涉及Raf抑制劑與鉑化合物聯(lián)合用于治療甲狀腺癌、特別是甲狀腺乳頭狀癌的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK101674828SQ200880014174
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2008年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月23日
發(fā)明者D·D·斯圖爾特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司