專利名稱：：使用生長(zhǎng)激素促分泌素治療細(xì)胞增生疾病的方法使用生長(zhǎng)激素促分泌素治療細(xì)胞增生疾病的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求60/卯l，609號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)(2007年2月13日提交)的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)申請(qǐng)的內(nèi)容以引用的方式整體納入本文中。
背景技術(shù)：
：癌癥已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家的主要死亡原因。盡管診斷和治療在不斷進(jìn)步，然而大多數(shù)現(xiàn)有治療方法都有不想要的副作用且效果有限。本領(lǐng)域的發(fā)展已經(jīng)遇到了瓶頸，因?yàn)楹芏嗖煌募?xì)胞活動(dòng)都造成腫瘤形成，且其中許多尚未被充分了解?；熓且环N最常用的癌癥治療方法。然而，仍需要更有效的化療劑來治療日漸增加的癌癥受試者。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)是IGF的主要循環(huán)載體蛋白，并在細(xì)胞環(huán)境中也有強(qiáng)力抗增生劑活性(Baxter,R.C.(2001)MolPathol.54(3):l必-l48)。因此，可有差異地提高IGFBP-3濃度的治療劑會(huì)是有價(jià)值的抗癌劑。綜上，人們非常需要一種對(duì)細(xì)胞增生疾病的有效治療方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及治療細(xì)胞增生疾病(例如癌癥)受試者的方法。所述方法包括對(duì)有需要的受試者給予治療有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。本發(fā)明提供一種通過對(duì)有需要的受試者給予有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素來治療細(xì)胞增生疾病受試者的方法。本發(fā)明還提供通過對(duì)受試者給予有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素來治療癌癥惡病質(zhì)(cancercachexia)受試者的方法。生長(zhǎng)激素促分泌素的實(shí)例如結(jié)構(gòu)式I-V所示，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、酰胺類或溶劑合物。一種生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式I所示；或其藥學(xué)可接受的鹽；32<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中W為氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C^烷基；a和d獨(dú)立地為0、1、2或3;b和c獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5,但需滿足b+c為3、4或5;d為r2-NH-(CR3r4)e-(CH2)rM-(CHR5)g-(CH2)h-其中-.r2、r3、！^和rs獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C^烷基；或W和R3、！^和i^或rs和i^可任選地形成-(CH2)i-u-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l或2，且U為-o-、-S-或價(jià)鍵；h和f獨(dú)立地為0、1、2或3;g和e獨(dú)立地為0或1;M為價(jià)鍵、-CR6=CR7-、亞芳基、亞雜芳基(hetarylene)、謹(jǐn)o畫或誦S-;W和i^獨(dú)立地氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的d_6烷基；G為曙0-(CH2)k固R8、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中:R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R"和R"獨(dú)立地為氳、卣素、芳基、雜芳基、CL6烷基或C^烷氧基；k和l獨(dú)立地為0、l或2;E為-CONR18R19、畫COOR19、(CH2)m-NR18S02R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或隱(CH2)m-NR18-CONR19R21;或E為-CONR^NR231124，其中，R"為氬，或任選地^皮一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基:^代的C^烷基,或任選地被一個(gè)或多個(gè)C^烷基取代的芳基或雜芳基;R"為任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Cw烷基，或d.7?；?；并且1124為氫，任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C^烷基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)d—6烷基取代的芳基或雜芳基；或r"與議23可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、鹵素、M、羥基、芳基或雜芳基取代；或R"與1124可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、卣素、M、羥基、芳基或雜芳基取代；或R"與1124可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；其中，m為0、1、2或3，R18、R"和R"獨(dú)立地為氫或任選地被卣素、-]^(1125)1126取代的d.6烷基、羥基、C^烷氧基、d-6烷H^羰基、d-6烷基羰基氧或芳基，其中，R"和R"獨(dú)立地為氫或C^烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中Q為-CIK或-]N^，K和L獨(dú)立地為國(guó)CH2-、國(guó)CO-、-O國(guó)、-S-、隱NR"-或價(jià)鍵，其中R:或R"為為氫或Cw烷基；n和o獨(dú)立地為0、1、2、3或4;R20為烷基、芳基或雜芳基；前提是如果M為價(jià)鍵，則E為-CONR22NR23R24。Hansen等人的美國(guó)專利No.6，303，620詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式I的化合物，其以引用的方式整體納入本文中。一種結(jié)構(gòu)式I的生長(zhǎng)激素促分泌素更具體地如結(jié)構(gòu)式II所示或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。Hansen等人的美國(guó)專利No.6，303，620詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式II的化合物，其以引用的方式整體納入本文中。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式III所示或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。Hansen等人的美國(guó)專利No.6，576，648詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式III的化合物，其以引用的方式整體納入本文中。結(jié)構(gòu)式III的化合物的化學(xué)名稱為2-氨基-]\-{(111)-2-[3-苯甲基-3-(N，N，,N，-三甲基肼基羰基)哌啶-l-基國(guó)36(1H-吲咮-3-基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺，又稱為RC-1291和安瑞靈(anamorelin)。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式IV所示HNz(CHR)d.RZ\(CR6R7)f^或其藥學(xué)上可接受的鹽;其中W為氫或C^烷基；R2為氫或C^烷基；L為IV其中R4為氫或C^烷基；P為0或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為l;q+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、R1G、RH和RU獨(dú)立地為氬或CL6烷基;Q為〉N-R"或其中:o為0、l或2;T為-N(R")(R,或羥基；R13、R15和R16獨(dú)立地為氬或d.6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；或L為其中p為0或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為1;q+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、R1G、RU和RU獨(dú)立地為氬或CL6烷基;Q為〉N-R"或其中o為0、l或2jT為-N(R")(R")或羥基、R，7R20R13、R15和R16獨(dú)立地為氫或d_6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；G為-0-(CH2)-R17、其中R17、R18、R19、R加和R"獨(dú)立地為氫、卣素、芳基、雜芳基、C烷基或Cw烷氧基；K為0、l或2;J為-0-(CH2)「R22、R22其中R22、R23、R24、RM和1126獨(dú)立地為氫、面素、芳基、雜芳基、C39烷基或C^烷氧基；l為0、l或2;a為0、l或2;b為0、1或2;c為0、1或2;d為0或1;e為0、1、2或3jf為0或1;R5為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基、芳基或雜芳基取代的Cw烷基;116和117獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；Rs為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；W和R7、RS和RS或I^和RS可任選地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l、2或3，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；M為亞芳基、亞雜芳基、-O-、-S-、-CR27=CR28-;R"和1128獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Ci陽(yáng)6坑基。Peschke等人的美國(guó)專利No.6,919,315詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式IV的化合物，其以引用的方式整體納入本文中。式IV的另一種生長(zhǎng)激素促分泌素更具體地如結(jié)構(gòu)式VI所示或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物結(jié)構(gòu)式VI的化合物的化學(xué)名稱為(2E)-4-(l-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸-N-((lR)-l-(N-[(lR)-l-苯甲基-2-(4-羥基哌啶-l-基)-2-氧代乙基卜]^-甲基氨曱酰}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺。Peschlce等人的美國(guó)專利No.6，919，315詳細(xì)描述了結(jié)構(gòu)式IV的化合物，其以引用的方式整體納入本文中。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明生長(zhǎng)激素促分泌素的用于治療細(xì)胞增生疾病如癌癥的試劑盒和藥物組合物。所述試劑盒和藥物組合物還可包括一種或多種其他抗癌劑。圖1顯示12周試驗(yàn)的結(jié)果，其顯示給予結(jié)構(gòu)式III的生長(zhǎng)激素促分泌素可顯著提高IGFBP-3和IGF-1的水平。圖2顯示試驗(yàn)結(jié)果表明，和安慰劑組相比，接受RC-1291給藥的受試者體內(nèi)IGF-1的水平提高。圖3顯示試驗(yàn)結(jié)果表明，和安慰例組相比，接受RC-1291給藥的受試者體內(nèi)JGFBP-3的水平提高。圖4給出表4——對(duì)IGF-1的基線水平和第7天水平的總結(jié)。圖5給出表5—一對(duì)第14天和第4周的IGF-1水平的總結(jié)。圖6給出表6——對(duì)第4、8和12周的IGF-1水平的總結(jié)。圖7給出表7——對(duì)IGFBP-3的基線水平和第7天水平的總結(jié)。圖8給出表8——對(duì)第14天和第4周的IGFBP-3水平的總結(jié)。圖9給出表9——對(duì)笫4、8和12周的IGFBP-3水平的總結(jié)。圖10顯示接受RC-1291和安慰劑給藥的受試者的總體重(totalbodymass)的變4匕。圖11顯示接受RC-1291和安慰劑給藥的受試者的瘦體重(leanbodymass)的變4匕。圖12顯示接受50和100mg劑量的RC-1291和安慰劑給藥的受試者的體重變化。從以下更詳細(xì)描述的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中可清楚地理解本發(fā)明的前述和其他目的、特性與優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及治療細(xì)胞增生疾病如癌癥受試者的方法。所述方法包括對(duì)有需要的受試者給予治療有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物。所述生長(zhǎng)激素促分泌素為由結(jié)構(gòu)式I-XVI中任一個(gè)表示的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、酰胺類或溶劑合物。本發(fā)明還提供一種通過給予治療有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物，并且還給予一種或多種其他抗癌劑來治療細(xì)胞增生疾病的方法。所述一種或多種其他抗癌劑可選自(但不限于)阿西維辛(acivicin);阿柔比星(adarubicin);阿考達(dá)喳(acodazole)鹽酸鹽；阿克羅寧(acronine);阿多來新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin);六甲嘧咬(altretamine);安波霉素(ambomycin);阿美蒽醌(ametantrone)乙酸鹽；胺魯米特(alninoglutethimide);安吖咬(amsacrine);阿那曲峻(anastrozole);氨茴霉素(anthramycin);天冬酰胺酶(asparaginase);曲林菌素(asperlin);氮雜胞普(azacitidine);阿扎替派(azetepa);阿佐霉素(azotomycin);巴馬司他(batimastat);苯佐替派(benzodepa);比卡魯胺(bicalutamide);比生群(bisantrene)鹽酸鹽；雙奈法德二甲磺酸鹽(bisnafidedimesylate);比折來新(bizelesin);博來霉素(bleomycin)硫酸鹽；布喹那(brequinar)鈉鹽；溴匹立明(bropirimine);白消安(busulfan);放線菌素C(cactinomycin);卡普睪酮(calusterone);卡醋胺(caracemide);卡貝替姆(carbetimer);卡賴(carboplatin);卡莫司汀(carmustine);卡柔比星(carubicin)鹽酸鹽；卡折來新(carzetesin):西地芬戈(cedefingol);瘤克寧(chlorambucil);西羅霉素(cirolemycin);，頃賴(cisplatin);克拉曲濱(cladribine);克立那托甲磺酸鹽(crisnatolmesylate);環(huán)磷酰胺；阿糖胞苦(cytarabine);達(dá)卡巴噪(dacarbazine);放線菌素D(dactinomycin);柔紅霉素(daimorubicin)鹽酸鹽；地西他濱(decitebine);右奧馬鉤(dexormaplatin);地扎胍寧(dezaguanine);地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌(diaziquone);多西他塞(docetaxel):多柔比星(doxorubicin);多柔比星鹽酸鹽；屈洛昔芬(droloxifene);屈洛昔芬檸檬酸鹽；屈他雄酮(dromostanolone)丙酸鹽；達(dá)佐霉素(duazomycin);依達(dá)曲沙(edatrexate);依氟鳥氨酸(eflornithine)鹽酸鹽；依沙蘆星(elsamitrucin);恩洛賴(enloplatin);恩普胺酯(enpromate);依匹腺咬(epipropidine);表柔比星(epirubicin)鹽酸鹽；厄布洛峻(erbulozole);依索比星(esorubicin)鹽酸鹽；雌莫司汁(estramustine);雌莫司汀確酸鈉鹽；依他硝唑(etanidazole);依托泊普(etoposide);依托泊苷磷酸鹽；抑妥靈(etoprine);法倔唑(fadrozole)鹽酸鹽；法扎拉濱(fazarabine);芬維A胺(fenretinide);氟脲苷(floxuridine);氟達(dá)拉賓(fludarabine)磷酸鹽；氟尿嘧啶(fluorouracil);氟西他濱(flurocitabine);褲喹酮(fosquidone);福司曲星(fostriecin)鈉鹽；吉西他濱(gemcitabine);吉西他濱鹽酸鹽；羥基脲；伊達(dá)比星(idarubicin)鹽酸鹽；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide);伊莫福新(ilmofosine);白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II即rlL2)、干擾素a-2a;千擾素素a-2b;干擾素a-nl;千擾素a-n3;干擾素P-Ia;千擾素y-Ib;異丙柏(iproplatin);伊立替康(irinotecan)鹽酸鹽；蘭瑞肽(lanreotide)乙酸鹽；來曲唑(letrozole);柳培林(leuprolide)乙酸鹽；利阿唑(liarozole)鹽酸鹽；洛美曲索(lometrexol)鈉鹽；洛莫司汀(lomustine);洛索蒽醌(losoxantrone)鹽酸鹽；馬索羅酚(masoprocol);美坦生(maytansine);氮齊(mechlorethamine)、氮芥氧化物鹽酸鹽；利他胺(rethamine)鹽酸鹽；甲地孕酮(megestrol)乙酸鹽；美倫孕酮(melengestrol)乙酸鹽；美法侖(melphalan);美諾立爾(menogaril);巰噤呤(mercaptopurine);胺甲蝶呤(methotrexate);胺曱蝶呤(methotrexate)鈉鹽；美普呤(metoprine);美妥替派(meturedepa);米丁度胺(mitindomide);米特辛(mitocarcin);美克明(mitocromin);米托潔林(mitogillin);米托馬星(mitomalcin);絲裂霉素(mitomycin);米托司培(mitosper);米托坦(mitotane);米托蒽醌(mitoxantrone)鹽酸鹽；霉酚酸(mycophenolicacid);諾考達(dá)峻(nocodazole);諾拉霉素(nogalamycin);奧馬賴(ormaplatin);奧昔舒侖(oxisuran);紫沖》醇(paclitaxel);培門冬酶(pegaspargase);培矛J霉素(peliomycin);溴新斯的明(pentamustine);培洛霉素(peplomydn)硫酸鹽；培磷酰胺(perfosfamide):嗛泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);吡羅蒽醌(piroxantrone)鹽酸鹽；普卡霉素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);福得靈(porfimer)鈉鹽；泊非霉素(Porfiromycin);潑尼莫司汀(prednimustine);丙卡巴肼(procarbazine)鹽酸鹽；噤呤霉素(puromycin);噤呤霉素(puromycin)鹽酸鹽；峻喃菌素(pyrazofurin);利^L腺苦(riboprine);羅谷亞胺(rogletimide);沙芬戈(safmgol);沙芬戈(safingol)鹽酸鹽；司莫司汀(semustine);辛曲秦(simtrazene);希普磷(sparfosate)鈉鹽；司帕霉素(sparsomycin);鍺螺胺(spirogermanium)鹽酸鹽；螺莫司汁(spiromustine);螺賴(spiroplatin);鏈黑菌素(streptonigrin);鏈佐星(streptozocin);磺氯苯胺(sulofenur);他利霉素(talisomycin);特格甘(tecogalan)鈉鹽；替加氟(tegafur);替洛蒽醌(teloxantrone)鹽酸鹽；替莫泊芬(temoporfin);替尼泊苦(teniposide);替羅昔隆(teroxirone);睪內(nèi)酉旨(testolactone);賽普林(thiamiprine);硫鳥噪呤(thioguanine);三胺硫磷(thiotepa);甲酰氨基噢唑C核苷(tia加furin);替拉扎明(tirapazamine);托瑞米芬(toremifene)檸檬酸鹽；曲托龍(trestolone)乙酸鹽；曲西立濱(triciribine)磷酸鹽；三甲曲沙(trimetrexate);三曱曲沙搭糖酸鹽(trimetrexateglucuronate);曲普瑞林(triptorelin);妥布氯唑(tubulozole)鹽酸鹽；尿嘧咬芥(uracilmustard);烏瑞替派(uredepa);伐普肽(vapreotide);維替泊芬(verteporfin);長(zhǎng)春械(vinblastine)硫酸鹽；長(zhǎng)春新堿(vincristine)硫酸鹽；長(zhǎng)春地辛(vhidesine);長(zhǎng)春地辛(vindesine)硫酸鹽；長(zhǎng)春匹定(vinepidine)硫酸鹽；長(zhǎng)春甘酯(vinglycinate)硫酸鹽；長(zhǎng)春羅新(vinleurosine)硫酸鹽；溫諾平(vinorelbine)酒石酸鹽；長(zhǎng)春利定(vinrosidine)疏酸鹽；長(zhǎng)春利定(vinzolidine)硫酸鹽；氟氯喳(vorozole);4斤尼錯(cuò)(zeniplatin);凈斯他丁(zinostatin);佐柔比星(zorubicin)鹽酸鹽、英丙舒凡(improsulfan)、苯佐替派(benzodepa)、欲速寧(carboquone)、三次乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三次乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三次乙基疏磷跣胺(triethylenethiophosphoramide)、三幾甲基蜜胺(trimethylolomelamine)、萘氮芥(chlornaphazine)、諾喻比星(novembichin)、汾斯特靈(phenesterine)、氯乙環(huán)磷酰胺(trofosfamide)、抑姆斯汀(estermustine)、氯乙亞硝脲(chlorozotocin)、健擇(gemzar)、尼莫司汁(ninmstine)、雷莫司汀(ranimustine)、達(dá)卡巴噪(dacarbazine)、甘露醇氮芥(mannomustine)、二澳甘露醇(mitobronitol)、阿克拉霉素(aclacinomycins)、放線菌素(actinomycin)F(1)、氮絲氨酸(azaserine)、博來霉素(bleomycin)、洋紅霉素(carubicin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、柔紅霉素(daimorubicin)、道諾霉素(daunomycin)、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、棟攬霉素(olivomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非霉素(porfiromycin)、噤呤霉素(puromycin)、殺結(jié)核菌素(tuberddin)、佐柔比星(zorubicin)、丹普靈(denopterin)、蝶羅1^pteropterin)、6-巰噪"^H6-mercaptopurine)、環(huán)胞咬(ancitabine)、6-氮雜尿苷、氟己嘧啶(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苦、依諾他濱(enocitabine)、百慕時(shí)(pulmozyme)、乙?；先?aceglatone)、醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)、貝斯西(bestrabucil)、多弗酰胺(defofamide)、秋水仙胺(demecolcine)、抑弗辛(elfornithine)、依利醋銨(elliptiniumacetate)、環(huán)氧甘醚(etoghicid)、氟他胺(flutamide)、羥基脲(hydroxyurea)、香蒜多糖(lentinan)、芬諾美(phenamet)、鬼臼酸(podophyllinicacid)、2-乙肼(2曙ethylhydrazide)、雷佐生(razoxane)、錯(cuò)螺胺(spirogermanium)、泰莫西芬(tamoxifen)、泰索帝(taxotere)、細(xì)交縫胞菌酮酸(tenuazonkacid)、三亞胺醌(triaziquone)、2，2'，2，，-三氯三乙胺、氨基甲酸酯(ureflmn)、長(zhǎng)春堿(vinblastine),長(zhǎng)春新堿(vincristine),長(zhǎng)春地辛(vindesine)及相關(guān)制劑；20-表-1，25-二羥基維生素D3;5國(guó)乙炔基尿嘧梵；阿比特龍(abiraterone);阿柔比星(aclarubicin);酰基富烯(acylfulvene);腺環(huán)戊醇(adecypenol);阿多來新(adozelesin):重組白介素(aldesleukin);ALL-TK拮抗劑；六曱嘧啶(altretamine);氨莫司汀(ambamustine);二氯苯氧乙酸(amidox);胺磷汀(amifostine);氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid);胺柔比星(amrubicin);安嗜(amsacrine);阿那格雷(anagrelide);阿那曲喳(anastrozole);穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide);血管新生抑制劑；拮抗劑D;拮抗劑G;安塔利(antarelix);抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-l(anti國(guó)dorsalizingmorphogeneticprotein-1):抗雄激素、前歹'J腺癌；抗雌激素；抗癌酮(antineoplaston);反義寡核苷酸；巴菲敵柯林甘氨酸鹽(aphidicolinglycinate);細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑；無噤呤核酸(apurinicacid);ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脫氨酶；素克林(asulacrine);阿他美i旦(atamestane);阿莫司汀(atrimustine);海洋環(huán)肽(axinastatin)1;海洋環(huán)肽2;海洋環(huán)肽3;阿扎司瓊(azasetron);阿扎毒素(azatoxin);氮雜酪氨酸(azatyrosine);巴卡丁(baocatin)III45衍生物；巴諾(balanol);巴馬司他(batimastat);BCR/ABL拮抗劑；笨并二氫卟吩(benzochlorins);苯甲?；切伪Ь?benzoylstaurosPorine);p內(nèi)酯胺衍生物；貝他真理素(beta-alethine);貝他霉素(betaclamycin)B;白樺月旨酸(betulinicacid);bFGF抑制劑；必卡他胺(bicalutamide);比生群(bisantrene);贊氮丙梵基精胺(bisaziridinylspermine);雙奈法德(bisnafide);雙酪胺A(bistrateneA);比折來新(bizelesin);比弗利(breflate);溴匹立明(bropirimine);布;^鈥(budotita股)；丁胱亞磺酰亞胺(buthioninesulfoximine);卡泊三醇(calcipotriol);卡弗斯、汀C(calphostinC);喜樹堿(camptothecin)矛斤生物；金絲雀痘病毒(canarypox)IL-2;截瘤達(dá)(capecitabine);甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑(carboxyamidotriazole);CaRestM3;CARN700;軟骨衍生抑制劑；卡折來新(carzelesin);酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);卡坦精胺(castanospermine);殺菌肽cecropin)B;欣得泰(cetrorelix);雙氬葉酚(chlorlns);氯喚鬼^Mt酰胺(chloroquinoxalinesulfonamide);西卡前列素(cicaprost);外汾(cisporphyrin);克拉屈濱(dadribine);氯米芬(clomifene)類似物；克霉唑(clotrimazole);克力霉素(collismycm)A;克力霉素B;康布瑞塔卡汀(combretastatin)A4;康布瑞塔卡汀類似物；康瑞寧(conagenin);克貝西定(crambescidin)816;克納妥(crisnatol);念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)8;念珠藻環(huán)肽A衍生物；克拉辛(curacin)A;環(huán)戊蒽載(cyclopentanthraquinones);環(huán)普坦(cycloplatam);賽本霉素(cypemycin);辛氟阿糖胞苦(cytarabineocfosfate);溶細(xì)胞因子(cytolyticfactor);細(xì)胞粘著抑制素(cytostatin);達(dá)昔單抗(dacliximab);地西他演(decitabme);脫氳膜海鞘素B(dehydrodidemninB);德舍瑞林(deslorelin);地塞美*〉(dexamethasone);右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide);右雷佐生(dexrazoxane);右維拉帕米(dexverapamil);亞胺醌(diaziquone);膜海鞘素(didemnin)B;迪多(didox);二乙基去甲基精胺(diethylnorspermine);二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇(9-dihydrotaxol);地索霉素(dioxamycin);二苯基螺莫司$丁(diphenylspiromustine);多烯紫杉醇(docetaxel);山侖醇(docosanol);多拉司瓊(dolasetron);去氧氟尿苷(doxifluridine);屈洛昔芬(droloxifene);卓那比諾(dronabinol);道格霉素(duocarmycin)SA;依布硒(ebselen);依考莫司$丁(ecomustine);依地福新(edelfosine);抑克麻(edrecolomab);依氟鳥氨酸(eflornithine);欖香烯(elemene);乙嘧替氟(emitefur);表阿霉素(epimbicin);愛普列特(epristeride);雌莫司汀(estramustine)類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝哇(etanidazole);滅必治(etoposide)磷酸鹽；依西美坦(exemestane);法屈峻(fadrozole);法扎拉濱(fazarabine);芬維A胺(fenretinide);非格司亭(filgrastim);柔沛(finasteride);夫拉平度(flavopiridol);夫奢斯汀(flezelastine);夫阿斯通(fluasterone);氟達(dá)拉濱(fludarabine);氟道諾霉素(fluorodaimorunicin)鹽酸鹽；福酴美克(forfenimex);福美斯坦(formestane);福司曲星(fostriecin);福莫司$丁(fotemustine);德克薩斯p卜淋禮(gadoliniumtexaphyrin);賄酸嫁(galliumnitrate)j加洛他演(galocitabine);加尼瑞克(ganirelix);明膠酶抑制劑；吉西他汀(gemcitabine);谷胱甘肽抑制劑；海素汾(h印sulfam);?？肆?heregulin);六亞甲基雙乙酰胺；金絲桃素(hypericin);伊班磷酸(ibandronicacid);艾達(dá)霉素(idarubicin):艾多昔芬(idoxifene);伊決孟酮(idramantone);伊莫福新(ilmofosine);伊洛馬司他(ilomastat);咪峻吖咬酮(imidazoacridones);咪會(huì)莫特(imiquimod);免疫刺激肽；胰島素樣生長(zhǎng)因子-l受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘節(jié)胍(iobenguane);械多柔比星(iododoxorubicin);4誦番薯酮醇(4-ipomeanol);伊羅普拉(iroplact);伊索拉定(irsogladine);伊苯加峻(isobengazole);伊赫根B(isohomohalicondrinB);伊他司瓊(itasetron);亞克萊得(jasplakinolide);卡萊得F(kahalalideF);層狀素N三乙酸鹽(lamellarin-Ntriacetate);蘭瑞肽(lanreotide);葡瑞霉素(leinalnycin);來格司亭(lenograstim);香菇多糖硫酸鹽(lentinansulfate);利特斯塔汀(leptolstatin);來曲唑(letrozole);白血病抑制因子；白細(xì)胞a-干擾素；柳培林(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin);左美素(levamisole);利阿喳(liarozole);線性聚胺類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑化物；利克酰胺7(lissoclinamide7);絡(luò)翁(lobaplatin);舨封l氨酸(lombricine);洛美曲索(lometrexol);氯尼達(dá)明(lonidamine);洛索蒽醌(Iosoxantrone);洛伐他丁(lovastatin);洛索立賓(loxoribine);勒托替康(lurtotecan);德克薩斯卟啉鎦(hitetiumtexaphyrin);利索靈(lysofylline);溶胞肽(lyticp印tides);美坦生(maitansine);甘露斯汀A(mannostatinA);馬立馬司他(marimastat);馬羅羅酚(masoprocol);絲氨酸蛋白酶抑制素(maspin);基質(zhì)溶解素(matrilysin)抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(meiiogaril);美巴龍(merbarone);美特林(meterdin);甲硫氨酸酶(methioninase);甲氧氯普胺(metoclopramide);MIF抑制劑；美服培酮(mifepristone);滅特復(fù)星(miltefosine);米立司亭(mirimostim);錯(cuò)配雙鏈RNA;米托胍腙(mitoguazone);米二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol);絲裂霉素類似物；米托蔡胺(mitonafide);棟裂毒素絨維母細(xì)胞生畏因子-茶皂素(mitotoxinfibroblastgrowthfactor-saporin);米托蒽敏(mitoxantrone);莫法羅汀(mofarotene);莫拉司亭(molgramostim);人類絨毛膜促性腺激素單克隆抗體；單磷酰化脂質(zhì)A(monophosphoryllipid)+分枝桿菌(mycobacterium)細(xì)胞壁sk;莫旅達(dá)醇(mopidamol);多重抗藥性基因抑制劑；多重肺瘤抑制素1(muitipietumorsupressorl)為主的療法；氮芥抗癌劑；印度洋海錦(mycaperoxide)B;分枝桿菌細(xì)胞壁提出物(mycobacterialcellwallextract);邁普隆(myriaporone);N畫乙酖地那林(N-acetyldhmline);N國(guó)取代苯甲酰胺(N-substitutedbenzamides);那法瑞林(nafarelin);那法利奇(nagrestip);納洛酮(naloxone)+潘他唑新(pentazocine);納帕吩(napavin);納帕平(naphterpin);那托司亭■(nartograstim)，.奈達(dá)4白(nedaplatin);奈莫柔比星(nemorubicin);奈立膦酸(neridronicacid);中性內(nèi)切肽酶(neutralendopeptidase);尼魯米特(nilutamide);尼賽霉素(nisamycin);氧4t氮調(diào)節(jié)劑；氮氧化物抗氧化劑；尼舒林(nitrullyn);06-苯甲基鳥噤呤；奧曲肽(octreotide);抗癌抗生素62b(okicenone):寡核苷酸；抗孕酮(onapristo股)；奧丹亞龍(ondansetron);奧拉辛(oracin);口服細(xì)胞因子謙導(dǎo)劑；依絡(luò)翁(ormaplatin);奧沙特隆(osaterone);奧沙利鉑(oxaliplatin);奧沙霉素(oxaunomydn):紫杉醇(taxel);紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；帕拉胺(palauamine);棕櫚醜利索素(palmitoylrhizoxin);帕米膦酸(pamidronicacid);人參三醇(panaxytriol);帕諾米芬(panomifene);副菌鐵素(parabactin);帕折普汀(pazelliptine);培門冬酶(pegaspargase);培地新(peldesi股)；戊聚糖聚硫酸鈉鹽(pentosanpolysulfatesodium);噴司他丁(pentostatin);噴他峻(pentrozole);普氟隆(perflubron);派磷酰胺(perfosfamide);紫蘇醇(perillylalcohol);吩肼霉素(phenazinomycin);乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌制劑(picibanil);毛果蕓香堿(pilocarpine)鹽酸鹽；p比柔比星(pirarubicin);甲氧卡吡嘧咬(piritrexim);普西汀(placetin)A;普西汀B;胞漿素原5舌4匕劑抑制劑(plasminogenactivatorinhibitor);賴復(fù)合物；賴4b物；賴-三胺復(fù)合物；福得靈(porfimer)鈉鹽；泊非霉素(porfiromycin);強(qiáng)體爭(zhēng)>(prednisone);雙吖酮丙酯(propylbis-acridone);前列腺素J2;蛋白酶體(proteasome)抑制劑；以蛋白質(zhì)A為主的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白質(zhì)激酶C抑制劑；蛋白質(zhì)激酶C抑制劑，微藻(microalgal);蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸酶抑制劑；紅紫素(purpurins);吡唑并吖咬(pyrazoloacridine);吡咬氧基化(pyridoxylated)球蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed);雷莫司瓊(ramosetron);ras法尼基轉(zhuǎn)移酶(farnesylproteintransferase)抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制剖；脫甲基利特汀(retelliptinedeme也ylated);鞋乙麟酸錸186(rheniumRe186etidronate);利索新(rhizoxin);核糖酶(ribozymes);RII視黃酰胺(retinamide);羅谷亞胺(rogletimide);羅希吐械(rohitukine);羅莫肽(romurtide);羅會(huì)美克(roquinimex);羅比酮(mbiginone)Bl;羅比西(ruboxyl);沙芬戈(safmgol);沙脫平(saintopiri);SarCNU;賽菲醇A(sarcophytolA);沙格司亭(sargramostim);Sdil模擬物；司莫司汀(senmstine);衰老抑制素1(senescencederivedinhibitor1);正義(sense)寡核普酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亭調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃(sizofiran);索布佐生(sobuzoxane);硼卡鈉(sodiumborocaptate);苯乙酸鈉5索菲醇(solverol);生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素(somatomedin)結(jié)合蛋白；索納明(sonermin);斯帕福斯酸(sparfosicacid);斯必霉素D(spicamycinD);螺莫司汀(spiromustine):脾臟五肽(splenopentin);海綿抑制素"spongistatin1);鯊胺(squalamine);干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；史比酰胺胺(stipiamide);基質(zhì)分解素(stromelysin)抑制劑；舒活辛(sulfinosine);超活性血管活性腸肽拮抗劑；色地塔(suradista);蘇拉明(suramin);苦馬豆素(swainsonine);合成性糖胺多糖(syntheticglycosaminoglycans);他莫司汀(tallimustine);泰莫西芬曱橫^ffc物(tamoxifenmethiodide);?；悄就?tauromustine);他4L羅汁(tazarotene);特加蘭(tecogalan)鈉鹽；替加氟(tegafur);特弗林(tellurapyrylium);端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfm);替莫唑胺(temozolomide);替尼泊香(teniposide);四氯十氧4匕物(tetrachlorodecaoxide):特索明(tetrazomine);^#、汀(tha編astine);迪卡林(thiocoraline);^!jfe小板生成素(thrombopoietin);^jk小板生成素模擬物；胸腺素(tfeymalfasin);促胸腺生成素(thymopoietin)受體激動(dòng)劑；胸腺曲南(thymotrinan);甲狀腺刺激素(也yroidstimulatinghormone);乙基錫初紫紅素(tine也yletiopurpurin);替拉扎明(tirapazamine)■:二氯替丹諾辛(titanocenebichloride);妥生汁(topsentin);托瑞米芬(toremifene);全能千細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維生素A酸(tretinoin);三乙酰尿苷(triacetyluridine);曲西立濱(triciribine);三甲曲沙(trimetrexate);曲普瑞林(triptorelin);托烷司瓊(tropisetron);妥羅雄脲(turosteride);酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸蛋白激酶阻斷(tyrphostins);UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex);泌尿生殖竇源的生長(zhǎng)抑制因子(urogenitalsinus-derivedgrowthinhibitoryfactor);尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide);瓦洛林B(variolinB);栽體系統(tǒng)、紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol);藜，a月(veramine);菲咬(verdins);維替泊芬(verteporfin);溫諾平(vinordbine);溫賽';丁(vinxaltine);整合蛋白抗體(vitaxin);氟氯峻■(vorozole);參特隆(zanoterone);折尼拍(zeniplatin);亞卡維C(zilascorb)和凈司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)其他癌癥療法包括單克隆杭體，如利希美(rituximab)、曲妥珠(trastuzumab)和賽西美(cetuxima)。生長(zhǎng)激素促分泌素/ghrelin激動(dòng)劑本文所用的"生長(zhǎng)激素促分泌素"是指促進(jìn)(誘導(dǎo)或加強(qiáng))生長(zhǎng)激素促分泌受體(GHS受體)的至少一種功能特性的物質(zhì)(例如分子、化合物)。生長(zhǎng)激素促分泌素的一個(gè)實(shí)例是ghrelin模擬物，如ghrelin激動(dòng)劑。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，該生長(zhǎng)激素促分泌素化合物或ghrelin激動(dòng)劑會(huì)結(jié)合至GHS受體或ghrelin受體(也就是ghrelin受體或GHS受體的激動(dòng)劑)，并誘導(dǎo)分泌生長(zhǎng)激素?？捎萌魏魏线m方法識(shí)別具有GHS受體激動(dòng)劑活性的化合物(例如GHS受體或ghrelin受體激動(dòng)劑)并評(píng)估其活性。例如可用受體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定GHS受體激動(dòng)劑與GHS受體的結(jié)合親50和力，并可如美國(guó)專利No.6,919,315所述測(cè)試生長(zhǎng)激素的刺激作用，所述專利以引用的方式納入本文中。GHS受體和ghrelin受體在下丘腦、垂體和胰臟等組織中表達(dá)。垂體中的這些受體的活化會(huì)誘導(dǎo)生長(zhǎng)激素的分泌。除誘導(dǎo)分泌生長(zhǎng)激素外，最近的研究還顯示生長(zhǎng)激素促分泌素還可提高食欲和體重。還己知生長(zhǎng)激素促分泌素在通常劑量下可誘導(dǎo)IGF-1的分泌。美國(guó)專利No.6，303，620、6,576,648、5,977,178、6，566，337、6，083，卯8、6，274，584和美國(guó)專利6,919，315中描述了生長(zhǎng)激素促分泌素化合物的實(shí)例，這些專利都以引用的方式整體納入本文中。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式I所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>其中W為氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Cw烷基；a和d獨(dú)立地為0、1、2或3;b和c獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5,但需滿足b+c為3、4或5;D為R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)rM-(CHRs)g-(CH2)h-其中R2、R3、R"和RS獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的d-6烷基；或W和R3、！^和I^或RS和I^可任選地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l或2，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；h和f獨(dú)立地為0、1、2或3;g和e獨(dú)立地為0或ljM為價(jià)鍵、-CR6=CR7-、亞芳基、亞雜芳基、-O-或-S-;議6和117獨(dú)立地為氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C"烷基；G為-0畫(CH2)k曙R8、R8R9R8J為-0-(CH2)廣R13、R，3R13其中R8、R9、R1。、R11、R12、R13、R14、R1S、R"和R"獨(dú)立地為氬、囟素、芳基、雜芳基、CM烷基或d-6烷氣基；k和l獨(dú)立地為0、l或2;E為-CONR18R19、國(guó)COOR19、-(CH2)m-NR18S02R20、(CH2)m-NR18COR20、-(CH2)mOR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CONR19R21;或E為-CONRMNR"R24，其中R^為氳，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Cw烷基,或任選地被一個(gè)或多個(gè)d，6烷基取代的芳基或雜芳基;R23為任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C"烷基，或Cw53耽基；并且1124為氫，任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C"烷基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基取代的芳基或雜芳基；或r"與rw可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)CL6烷基、卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；或r^與r"可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d，6烷基、鹵素、M、羥基、芳基或雜芳基取代；或rm與r"可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；其中，m為0、1、2或3,R18、1119和議21獨(dú)立地為氬，或任選地被鹵素、-]^(1125)1126取代的d_6烷基、羥基、C"烷氧基、d-6烷ltj^羰基、d-6烷基羰基氧或芳基，其中，R"和R"獨(dú)立地為氫或d.6烷基；其中Q為-CIK或-N〈，K和L獨(dú)立地為-CHr、-CO-、-O-、-S-、^議27-或價(jià)鍵，其中R27為氫或C^烷基；n和o獨(dú)立地為0、1、2、3或4;R20為C"烷基、芳基或雜芳基；前提是如果M為價(jià)鍵，則E為-CONR22NR23R24。Ri可為d,6烷基，a可為1。d可為1或b+c為4。d為r2誦NH誦(CR3r4)e-(CH2)fM-(CHRs)g-(CH2)h-其中r2、r3、r"和rs獨(dú)立地為氫或任選地被卣素、氨基、羥基、芳基或或議19為雜芳基取代的Cw烷基；或R2和R3、R2和R4或R3和R4可任選地形成-(CH2)rU-(CH2)j-,其中i和j獨(dú)立地為l或2，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；h和f獨(dú)立地為0、1、2或3;g和e獨(dú)立地為0或l;M為-CR、CR7-、亞芳基、亞雜芳基、-O-或-S-;以及W和117獨(dú)立地為氫或Cw烷基。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，D為R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)「M-(CHR5)g-(CH2)h-其中R2、R3、議4和115獨(dú)立地為氬或任選地被卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的Cw烷基；或R2和R3、R2和R4或R3和R4可任選地形成-(CH2)rU-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l或2，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；h和f獨(dú)立地為0、1、2或3;g和e獨(dú)立地為0或l;M為價(jià)鍵。G可為其中R8、R9、R1()、R"和R^獨(dú)立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C^烷基或C^烷氧基；且k為0或2。J可為R16其中R13、R"、R15、R"和R"獨(dú)立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、Cw烷基或C"烷IL^。E可為誦CONR"R19、-COOR19、或隱(CH2)m-OR19、其中R"和R"獨(dú)立地為氫或任選地被面素、-]^(1^5)1126取代的Cw烷基、羥基、d—6烷氧基、d-6烷氧基羰基、烷基羰基氧或芳基，其中R25和R26獨(dú)立地為氫或Cw烷氧。E也可為-CONR22NR23R24,其中R"為氫，任選地被芳基或雜芳基取代的d，6烷基，或任選地被d一6烷基取代的芳基或雜芳基；R^為任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的d-6烷基，或d.7酰基；以及R^為氫，任選地被芳基或雜芳基取代的C^6烷基，或任選地被C^烷基取代的芳基或雜芳基；或j^與R"可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被C^烷基、囟素、a、羥基、芳基或雜芳基取代；或R"與1124可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)d—6烷基、鹵素、M、羥基、芳基或雜芳基取代；或R23與R24可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)d-6烷基、鹵素、n、羥基、芳基或雜芳基取代。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素由結(jié)構(gòu)式II所示另一種生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式IV所示;或其藥學(xué)上可接受的鹽:一個(gè)結(jié)構(gòu)式II化合物的實(shí)例在結(jié)構(gòu)式II中用星號(hào)(*)標(biāo)記的手性碳原子具有(R)構(gòu)型。在標(biāo)記的手性碳原子具有(R)構(gòu)型的式II化合物的化學(xué)名稱為2-氨基-4-{(111)-2-[3-苯甲基-3-(N，N，，N，-三甲基肼基羰基)哌咬-l-基卜(1H-丐l咮-3-基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺，如結(jié)構(gòu)式III所示；及其藥學(xué)上可接受的鹽H/Nz(CHR5)dR&/\(CR6R7)f『其中W為氫或C^烷基；112為氫或C^烷基；L為IV其中R4為氫或C^烷基；p為O或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為1;q+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、Rlft、R"和RU獨(dú)立地為氫或d-6烷基;其中o為0、1或2;58T為-N(R")(R")或羥基；R13、R15和R16獨(dú)立地為氫或Cw烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；或L為其中p為0或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為0或1;q+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、Rlfl、RH和R^獨(dú)立地為氫或d-6烷基;0為>]^-1113或其中o為0、l或2;T為-N(R")(R")或羥基；R13、R15和R16彼此獨(dú)立地為氫或d_6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；G為-O-(CH;0誦R17、R20其中R17、R18、R19、112(|和Rn獨(dú)立地為氫、卣素、芳基、雜芳基、C烷基或C^烷氧基；K為0、l或2;J為-0-(CH2)rR22、R22其中R22、R23、R24、R"和1126獨(dú)立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C烷基或C^烷氧基；l為0、l或2;a為0、l或2;60b為0、l或2;c為0、l或2;d為0或1;e為0、1、2或3;f為0或1;Rs為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；議6和117獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；Rs獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的CM烷基；W和R7、RS和RS或I^和RS可任選地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l、2或3，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；M為亞芳基、亞雜芳基、-O-、-8-或-0127=0128-;R"和IP獨(dú)立地為氯或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Ci-6坑基。W可為C^烷基；R2可為C^烷基；L可為其中1^4為氫或C^烷基；p為0或1;q、s、t、u彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為0或l;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>其中o為0、l或2;T為-N(R")(R")或鞋基；R13、R"和R"彼此獨(dú)立地為氫或C^烷基;并且R"為氫、芳基或雜芳基。G可為R17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中R22、R23、R24、1125和1126彼此獨(dú)立地為氫、卣素、芳基、雜芳基、C^烷基或CL6烷氧基。M可為亞芳基或-CR"-CR28-,其中R"和1128彼此獨(dú)立地為氫或任選地被芳基或雜芳基取代的Cw烷基。116和Ff彼此獨(dú)立地為氬或d—6烷基。議6和！^也可形成-(CH2)rU-(CH2)j-，其中i和j彼此獨(dú)立地為1、2或3，且U為-O國(guó)、隱S-或價(jià)鍵。RS可為氫或Cw烷基。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素化合物由結(jié)構(gòu)式V所示。式V化合物的化學(xué)名稱為(2￡)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-]\-((1R)-l(N-[(lR)-l-苯甲基-2-(4羥基哌咬-l-基)-2-氧代乙基-]\-曱基氨曱酰}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺，并由結(jié)構(gòu)式V表示；及其藥學(xué)上可接受的鹽其他感興趣的化合物包括以下化合物1-{(211)-2-[]^((2￡)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰基)-^甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；鶀-4-苯曱基哌咬-4-羧酸甲基酰胺l-((lR)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-N-甲基氨基-3-(2-萘基)丙?；鶀-4-苯甲基哌咬-4-羧酸甲基酰胺/、一//\N、ZNH、、CHCH3O1-{(211)-2-[]^((2￡)-5-絲-5-曱基己-2-烯?；?-]^曱基氨基卜3-(聯(lián)苯-4-基)丙?；鶀-4-苯甲基哌咬-4-羧酸甲基酰胺l畫((2R)-2-N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰基)-^甲基氨基]畫3-(聯(lián)苯-4-基)丙?；鶀-4-苯曱基哌咬-4-羧酸甲基酰胺65l-((m)-:2-(N-[(犯)4-(l-氨基環(huán)丁基)丁—2-烯酰基卜N-甲基氨基}-3-(聯(lián)苯-4-基)丙?；?-4-苯曱基哌咬-4-羧酸甲基酰胺H，N'2-氨基-N-"lR)-2-[4-苯曱基-4-(N，，N，誦二甲基肼基絲)哌咬-l誦基]-((1H-丐l哚-3-基)甲基)2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺2-氨基隱]\-{(1議)-2-[(311)-3隱苯甲基誦3-(N，，N，-二甲基肼基羰基)哌咬-基-1-苯甲基氧甲基-2-氧代-乙基}-2-甲基丙酰胺2國(guó)絲陽(yáng)]\-{(111)國(guó)2陽(yáng)[(31^-3誦苯甲基-3-(N，，N，誦二甲基肼基j基卜l-((1H-吲咮-3-基)曱基)2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺)旅咬隱l-1-{(2議)-2-]\-((2￡)-5-氨基-5-甲基己-2-烯耽基)-]\-甲基絲1-3-(聯(lián)苯-4-基)丙酰基}-4-苯甲基哌咬-4-羧酸乙酯l-(PR)-:2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯?；?-豚曱基氨基-3-(聯(lián)苯-4-基)丙?；鶀-4-苯甲基哌咬-4-羧酸乙酯o=c.cl-{(2R)-2-[N-((2E)-5-t^-5-甲基己-2-烯?；?誦豚甲基氨基曙3-(2畫萘基)丙酰基}-4-苯甲基哌咬-4-羧酸乙酯l-((2R)-2-N-((2E)-5-氨基-3，5-二曱基己-2-烯?；?-]\-曱基氨基-3-(2-萘基)丙?；鶀-4-苯甲基哌咬-4-羧酸乙酯(38)曙1-(211)誦2-(2￡)-5-氨基畫3，5國(guó)二甲基己-2-烯?；z)-3-(1H-丐1哚-3-基)丙?；?3-苯甲基哌咬-3-羧酸乙酯(3S)-l畫[(2R)-2畫(2E)-5-猛-5-甲基己-2-烯?；鵡J0隱3-(1H-,咪誦3-基)丙酰基-3-苯甲基哌咬-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(3S)-l-[(2R)-2-(3-(氨曱基)苯甲?；z)-3-(1H-吲哚-3-基)丙跣基l-3-苯甲基哌咬-3-羧酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((lR)-2-4-苯甲基-4-(N，，N，-二甲基肼基絲)哌咬-l-基l-l-((2-萘基)甲基)-2-氧代乙基)-N-甲基酰胺(2妃)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((lR)-2-3-苯甲基-3-(N，，N，-二甲基肼基羰基)哌咬-l-基]-l-((1H-吲咮-3-基)甲基)-2-氧代乙基}酰胺(2￡)-5-氨基-5-曱基己-2-烯酸-豚{(111)-2-[3-苯甲基-3-(N，，N，-二甲基肼基絲)哌咬-l-基H-((2-萘基)甲基)-2-氧代乙基}-]\-甲基酰胺(2￡)-5-氨基-5-曱基己-2-烯酸{(111)-2-[3-苯甲基-3-(N，，N，-二甲基肼基羰基)哌咬-l-基l-l-((苯甲基氧曱基)-2-氧代乙基}酰胺2國(guó)絲-N-(2-3-苯曱基陽(yáng)3-(N，，N，-二甲基肼基織)哌咬誦l誦基-l-((2-萘基)甲基)-2-氧代-乙基}-2-甲基丙酰胺h3c;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-絲-N-((lR)-2-[3-苯甲基畫3-(N，，N，-二甲基肼基絲)哌咬-l-基小((1H-吲咪-3-基)甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>2-氨基-N畫((lR)-2-[3-苯曱基國(guó)3國(guó)(N，，N，-二曱基肼基羰基)哌咬誦l-基-l.((聯(lián)苯-4-基)甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺2畫氨基-]\-{2-[3-苯甲基-3-(N，，N，-二甲基肼基絲)哌咬-1-基-1-(苯甲基氧甲基)-2-氧代乙基}-2-曱基丙酰胺2-氨基-N-((lR)-2-[3-苯甲基-3-(N，，N，-二甲基肼基羰基)哌咬-l-基]誦l-(苯甲基氧甲基)-2-氧代乙基}-2-甲基丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>。(2E)-5國(guó)絲-5-甲基己^烯酸-N"(1R)-l-(N畫(lR)-l-苯曱基-2-(二_(二甲,絲)甲基)哌梵小基)-2-氧代乙基得甲基氨甲?；鶀_2_(2_蔡基)乙基)-N-曱基酰胺'、l-[(2R)-2-(2-氨基曙2國(guó)甲基丙?；被?誦3隱(lH誦W哚-3國(guó)基)丙酰基國(guó)3畫苯甲基哌咬-3-羧酸(吡咯咬-l-基)酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸-N-((IR)-I-(N-[(IR)-I-苯甲基-2-((3S)-3-(二甲基氨曱基)哌咬-l-基)-2-氧代乙基-]^-甲基氨曱?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(2E)-(l-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸-N-((1R)-l-(N-[(lR)-l-苯曱基畫2-((3S)-3-(二甲基氨甲基)哌咬-l-基)-2-氧代乙基1-]\-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>(2E)-5-氨基-5-曱基己-2-烯酸-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苯甲基-2-((2S)-2-(二甲基絲)曱基)吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基-]\-甲基氨曱?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>N-((111)-1-{]\-(111)-1-苯甲基-2-((2S)-2-(二甲基絲)甲基)吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基-]^-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-]^-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯甲酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-l-(N-(lR)-l-苯甲基-2-(4-(二曱基氨基)哌咬-l-基)-2-氧代乙基-]\-甲基氨曱酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-曱基酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(lR)-l-(N-曱基-N-((lR)小N-曱基-N-(l-曱基哌咬-4-基)胺甲?；?-苯乙基}氨甲?；?-2-(2-萘基)乙基l酰胺3-氨甲基-]\-((1R)-l-(N-[(lR)-l-苯曱基-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-氧代乙基1-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸]\4111)-1-{]^(111)-1-苯甲基-2-(4-甲基哌溱-l-基)-2-氧代乙基-]^-甲基氨曱?；鶀-2-(2-萘基)-N-甲基酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((lR)-l-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基小((2，2，6，6-四甲基哌咬-4-基)氨甲?；?乙基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺3-氨甲基-N-曱基-N-((111)-1-{^甲基-]^(111)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基艱咬-4-基)氨甲?；?乙基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯曱酰胺(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((漢)1-{]^-[(111)1-苯曱基-2-(4誦甲基哌嗪-l-基)-2-氧代乙基-]^-甲基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺H3C(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R-1-{N-甲基-^[(1議)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲?；?乙基l氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>(2￡)-5-^-3，5-二甲基己-2-烯酸]^-((111)1-{]^-[(111)1-苯甲基誦2-(4-甲基哌溱-l國(guó)基)-2-氧代乙基曙>[畫甲基氨甲?；鶀國(guó)2-(2-萘基)乙基)國(guó)N-曱基酰胺(2E)-4(l-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-(N-[(1R)小苯甲基畫2畫(4-羥基哌咬-1-基)-2-氧代乙基1-]^-甲基氨甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((111)-1-{]\-[(1議)小苯甲基-2-(4-羥基哌咬畫l-基)陽(yáng)2-氧代乙基-N-曱基氨甲酰基l誦2畫(2誦萘基)乙基)-N-曱基酰胺(2E)-4-(l-絲環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((111)-1-{]\-[(111)-1-苯甲基-2-(4-羥基哌啶-l-基)-2-氧代乙基]-N-甲基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-l-(N-[(lR)-l-苯甲基-2-(4-羥基哌啶-l-基)-2-氧代乙基1-]^-甲基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-絲誦5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-(1R)-1-(4-氟苯甲基)-2-(4-羥基哌咬-l-基)-2-氧代乙基]-]\-甲基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-曱基酰胺(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苯甲基)_2-(4-羥基哌咬小基)-2-氧代乙基1-]^-甲基氨曱?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-^J^-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-(1R)-1-(3-羥基環(huán)己基氨甲?；?-2-苯基乙基1-^甲基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2￡)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸]\[-((1R)-l-(N-[(lR)-l-苯甲基-2-(4-羥基-4-(2-瘞汾基)哌咬-l-基)-2-氧代乙基-^甲基氨曱?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺H-廣d4、一2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>4-(l-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸N-((111)-1-{]\-(111)-1-苯曱基-2-(4-(二甲基M)哌咬-l-基)-2-氧代乙基-!\-甲基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)-N-曱基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>(2E)-5-樣-5-甲基己-2-烯酸N-((lR)-l-{N-[(2R)-2-(4-羥基哌啶-l-基)畫2-氧代-l畫((噻吩基)甲基)乙基-N畫甲基氨甲?；?隱(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>(2E)-5-^J^-5-甲基己-2誦烯酸N-((lR)-2-(聯(lián)苯謹(jǐn)4-基)-l-{N-(2R)-2-(4-羥基哌咬-l-基)-2-氧代-1-((蓉汾基)甲基)乙基-N-甲基氨甲酰基}乙基)-N-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>(2E)-5-氨基國(guó)3，5-二甲基己-2-烯酸N誦((lR)-l-{N-[(2R)-2-(4誦羥基派咬-;!-基)-2-氧代-1-((噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲?；鵋-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((lR)-2-(聯(lián)苯-4-基)-l-{N-[(lR)-2-(4國(guó)羥基哌淀小基)-2國(guó)氧代畫1-((瘞吩基)甲基)乙基]國(guó)N-甲基氨甲酰基}乙基)-N-曱基酰胺(2丑)-5-甲基-5-(甲基絲)己-2-烯酸N-((1R)-l-(N-[(lR)-l-苯曱基-2-(4-羥基哌咬-l-基)-2-氧代乙基-!\-甲基氨甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺及它們藥學(xué)上可接受的鹽。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素是結(jié)構(gòu)式VI表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和水合物。結(jié)構(gòu)式VI所示化合物的化學(xué)名稱為(2E)-4-(1-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸]\-((1議)-1-{]\-(111)-1-苯曱基-2-U-羥基哌啶-l-基)-2-氧代乙基1-]\-甲基氨基甲酰}-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)-N-甲基酰胺。(2E)-4-(l-氨基環(huán)丁基)丁-2-烯酸((111)-1-{]\-[(111)-1-苯甲基-2-(4-羥基哌啶-l-基)-2-氧代乙基-]^-甲基氨甲?；鶀-2-(聯(lián)苯-4-基)乙基)酰胺示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和水合物。結(jié)構(gòu)式￥11所示化合物的化學(xué)名稱為(2￡)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((lR)-l-{N-甲基-N-[(lR)-2-苯基-l-(N，N，，N，-三曱基肼基羰基)乙基氨曱酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺。另一種生長(zhǎng)激素促分泌素是結(jié)構(gòu)式VIII表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物和水合物。結(jié)構(gòu)式VIII所示化合物的化學(xué)名稱為(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N誦甲基-N畫((1R)-l-(N-甲基-N-(lR)畫2-苯基-l國(guó)(N，N，，N，-三甲基肼基羰基)乙基氨甲?；鶀-2-(2-萘基)乙基)酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>VIII另一種生長(zhǎng)激素促分泌素是結(jié)構(gòu)式IX表示的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物或水合物。結(jié)構(gòu)式IX所示化合物的化學(xué)名稱為2-氨基-N-(2國(guó)(2國(guó)(N國(guó)((2R)畫2畫(N國(guó)((2E)畫5畫氨基-5-曱基己畫2-烯?；?-N-甲基絲)-3-(2-萘基)丙?；?-N-曱基絲)乙基)苯基)乙酰胺。其他生長(zhǎng)激素促分泌素的實(shí)例可選自GHRP-l(結(jié)構(gòu)式X)、GHRP-2(結(jié)構(gòu)式XI)、GHRP-6(結(jié)構(gòu)式XII)、NN703(結(jié)構(gòu)式XIII)、抑普瑞林(Ipamorelin)(結(jié)構(gòu)式XIV)、康普瑞林(Capromorelin)(結(jié)構(gòu)式XV)和MK-677(結(jié)構(gòu)式XVI)以及任何上述化合物的類似物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>本文所用術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞增生疾病"是指受試者體內(nèi)的細(xì)胞發(fā)生異常不可控的增生的疾病。因此，"癌癥"是一種細(xì)胞增生疾病。癌癥的實(shí)例包括但不限于實(shí)體瘤如肉瘤和癌(carcinoma)(如纖維瘤、粘液肉瘤、脂肉肉瘤、軟骨肉瘤、骨原肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑液膜瘤、間皮瘤、歐文氏(Ewing，s)瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、嚢腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、尼羅河導(dǎo)管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎瘤、威廉氏(Wilm，s)瘤、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)。^^巴增生疾病也視為增生疾病。優(yōu)選的癌癥包括肺癌、結(jié)腸癌和直腸癌。"癌癥"、"贅生物(neoplasm)"和"腫瘤"等術(shù)語(yǔ)可交換使用，且不論是單數(shù)還是復(fù)數(shù)形式均指經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化從而對(duì)宿主生物造成疾病的細(xì)胞。本文所用"受試者"一詞是指動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類(如人類)、乳牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠或其他牛類、羊類、馬類、狗類、貓類、嚙齒類或鼠類。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物為人類。本文所用"治療"是指減少或消除受試者的癌細(xì)胞。本文所用"治療有效量"是指足以引起所需的生物反應(yīng)的量。本發(fā)明中，所述所需的生物>^應(yīng)為治療細(xì)胞增生疾病，如癌癥。所述治療有效量或劑量要按照患者的年齡、性別和體重、以及患者當(dāng)前的身體情況決定。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠按照這些及其他因素來決定達(dá)到所需生物反應(yīng)所需的合適劑量。生長(zhǎng)激素促分泌素的每日合適劑量可在約1ng到約10000mg、約5ng到約9500mg、約10ng到約卯00mg、約20ng到約8500mg、約30ng至!]約7500mg、約40ng多』約7000mg、約50ng至'』約6500mg、約100ng到約6000mg、約200ng到約5500mg、約300ng到約5000mg、約400ng至!]約4500mg、約500ng至'j約4000mg、約1ng至'』約3500mg、約5jig到約3000mg、約10照到約加00mg、約加將到約25"mg、約30將到約2550mg、約40照到約2500mg、約50照到約24"mg、約100照到約2450mg、約200jig到約2425mg、約300pg到約2000mg、約400jig到約1175mg、約500照到約1150mg、約0.5mg到約1125mg、約1mg到約1100mg、約1.25mg到約1075mg、約1.5mg到約1050mg、約2.0mg到約1025mg、約2.5mg到約1000mg、約3.0mg到約975mg、約3.5mg到約950mg、約4.0mg到約925mg、約4.5mg到約900mg、約5mg到約875mg、約10mg到約850mg、約20mg到約825mg、約30mg到約800mg、約40mg到約775mg、約50mg到約750mg、約100mg到約725mg、約200mg到約700mg、約300mg到約675mg、約400mg到約650mg、約500mg或約525mg到約625mg的范圍內(nèi)。生長(zhǎng)激素促分泌素的其他合適的每天劑量包括約或大于1ng、約5ng、約10ng、約20ng、約30ng、約40ng、約50ng、約100ng、約200ng、約300ng、約400ng、約500ng、約1ng、約5嗎、約10jig、約20照、約30照、約40jig、約50照、約100照、約200照、約300照、約400fig、約500fig(0.5mg)、約1mg、約1.25mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg、約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg、約1500mg、約1525mg、約1550mg、約1575mg、約1600mg、約1625mg、約1650mg、約1675mg、約1700mg、約1725mg、約1750mg、約1775mg、約1800mg、約1825mg、約1850mg、約1875mg、約1900mg、約1925mg、約1950mg、約1975mg、約2000mg、約2025mg、約2050mg、約2075mg、約2100mg、約2125mg、約2150mg、約2175mg、約2200mg、約2225mg、約2250mg、約2275mg、約2300mg、約2325mg、約2350mg、約2375mg、約2400mg、約2425mg、約2450mg、約2475mg、約2500mg、約2525mg、約2550mg、約2575mg、約2600mg、約3000mg、約3500mg、約4000mg、約4500mg、約5000mg、約5500mg、約6000mg、約6500mg、約7000mg、約7500mg、約8000mg、約8500mg、約9000mg或約9500mg的劑量。生長(zhǎng)激素促分泌素的合適的每天劑量可在約1到150mg的范圍內(nèi)，如約10mg到約100mg，例如約20mg到約80mg，如約30mg到約60mg/天，例如約50mg/天。優(yōu)選劑量為50-100mg/天。所述劑量可為單次或多次給藥劑量，如每天1到4次或更多次。采用多次給藥時(shí)，每次的劑量可相同或不同。其他治療劑的合適劑量范圍可與上述生長(zhǎng)激素促分泌素的范圍相同。生長(zhǎng)激素促分泌素和其他治療劑的劑量可相同或不同，其他治療劑的合適劑量可參考文獻(xiàn)。癌癥惡病質(zhì)癌癥受試者也常患有惡病質(zhì)。惡病質(zhì)是一種漸進(jìn)性體重下降，主要是由于脂肪和骨骼肌流失。癌癥患者的存活主要和總體重流失量有關(guān)，也和體重流失率有關(guān)。本發(fā)明提供抑制及逆轉(zhuǎn)癌癥受試者的惡病質(zhì)的方法。具體地，本發(fā)明提供治療癌癥惡病質(zhì)受試者的方法，其通過給予所述受試者生長(zhǎng)激素促分泌素。如實(shí)施例3所證實(shí)，接受RC-1291給藥的受試者的瘦體重和總體重兩者與對(duì)照組相比均有提高。組合給藥生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥可在用其他治療劑(例如一種或多種其他抗癌劑，如本文所公開的那些抗癌劑)治療之前、之后或同時(shí)進(jìn)行。藥物組合物和給藥模式本發(fā)明生長(zhǎng)激素促分泌素(本文中也稱為"活性化合物，，)可加入藥物組合物中。這些組合物通常包括生長(zhǎng)激素促分泌素和藥學(xué)上可接受的載體。本文所用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"包括溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和延遲吸收劑等可適用于藥學(xué)給藥的物質(zhì)。組合物中還可包括輔助性的活性化合物。所述藥物組合物可和給藥說明書一起置于容器、包裝或分裝(dispenser)中。藥物組合物可根據(jù)其設(shè)計(jì)給藥途徑而配制。所述給藥途徑的實(shí)例包括胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、經(jīng)口給藥(如吸入)、經(jīng)皮(局部)給藥、經(jīng)粘膜給藥和直腸給藥。用于胃腸外、皮內(nèi)或皮下給藥的溶液或懸浮液可包括下列組分無菌稀釋液，如注射用水、生理鹽水、非揮發(fā)性油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細(xì)菌劑，如苯甲醇或?qū)π綍跛峒柞ィ豢寡趸瘎?，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖液，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用于調(diào)整強(qiáng)度的試劑，如氯化鈉或右旋糖?？墒褂盟峄驂A如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)整pH。胃腸外制劑可包裝在玻璃或塑料制的小瓶、一次性注射器或多次劑量瓶中。用于本發(fā)明方法的化合物可被配制用于任何合適途徑的給藥，如經(jīng)口或胃腸外給藥，例如經(jīng)皮給藥、經(jīng)粘膜(例如舌下、經(jīng)舌、(穿)頰)給藥、陰道(例如經(jīng)陰道和陰道周邊)給藥、鼻(內(nèi))和(穿)直腸)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、皮內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、吸入給藥和局部給藥。合適的組合物和劑型包括片劑、膠嚢、錠劑、丸劑、膠丸、糖錠、分散液、懸浮液、溶液、糖漿、粒劑、珠粒、經(jīng)皮貼劑、明膠、粉劑、粒錠(pellet)、漿劑(magmas)、菱形錠劑(lozenge)、乳劑、糊劑、膏劑、洗劑、藥片(disc)、栓劑、噴液、干粉或氣霧化制劑。優(yōu)選經(jīng)口給予所述化合物。合適的經(jīng)口給藥劑型包括如按照慣用方法通過藥學(xué)上可接受的賦形劑如結(jié)合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮或幾丙基甲基纖維素)、填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鉤)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)、崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉)或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸納)制備的片劑、膠嚢或錠劑。如需要，可用合適方法包覆片劑，例如使其更容易吞服或延緩釋放活性成份。經(jīng)口給藥的液體制劑可為溶液、糖漿或懸浮液形式。液體制劑(例如溶液、懸浮液和糖漿)也適于經(jīng)口給藥，且可按照慣用方法，使用藥學(xué)上可接受的添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氬化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒介(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)以及防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸曱酯或丙酯或山梨酸)來制備。本文所用術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸制備的用于給藥的化合物的鹽類，所述無毒酸包括無機(jī)酸、有機(jī)酸、其溶劑合物、水合物或包合物。這些無機(jī)酸的實(shí)例為鹽酸、氳溴酸、氬碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可選自例如脂系酸、芳香系酸、羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，其實(shí)例為甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸、2-羥乙磺酸、乳酸、芊果酸、粘酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、馬來酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、苦杏仁酸、亞甲基雙羥萘酸(樸酸)、曱磺酸、乙磺酸、泛酸、笨璜酸(besylate)、硬脂酸、磺胺酸、藻酸、半乳糖醛酸，等等。本發(fā)明所公開的生長(zhǎng)激素促分泌素可制成其水合物如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等以及溶劑合物形式。應(yīng)理解，生長(zhǎng)激素促分泌素化合物可通過例如使用合適方法篩選分子庫(kù)或集來鑒定。所需化合物的另一種來源為包括許多結(jié)構(gòu)不同的各種分子的組合庫(kù)?？捎盟鼋M合庫(kù)來鑒定主要化合物或使已經(jīng)鑒定出的主要化合物最優(yōu)化。這些文庫(kù)可用慣用組合化學(xué)方法制作并按照合適方法篩選。立體化學(xué)本文所述的許多化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可出現(xiàn)不同對(duì)映異構(gòu)體。如需要，手性碳可用星號(hào)(*)標(biāo)記。當(dāng)本發(fā)明的化學(xué)式以直線代表和手性碳的化合鍵時(shí)，應(yīng)了解是指該手性碳的(R)和(S)兩種構(gòu)型，因此該化學(xué)式同時(shí)包括對(duì)映異構(gòu)體和其混合物。如本領(lǐng)域所采用的，當(dāng)需要指明該手性碳的絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，手性碳的一個(gè)化合鍵可以楔形表示(與平面上方的原子的化合鍵)，另一個(gè)則以一連串或楔形短平行線表示(與平面下方原子的化合鍵)?？捎酶适?英格-普列格(Cahn-Inglod-Prelog)系統(tǒng)說明該手性碳的(R)或(S)構(gòu)型。當(dāng)本發(fā)明化合物具有二個(gè)或多個(gè)手性碳時(shí)，其可具有兩個(gè)以上光學(xué)異構(gòu)體，且以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。例如當(dāng)有兩個(gè)手性碳時(shí)，該化合物可有最多至4種光學(xué)異構(gòu)體，及2對(duì)對(duì)映異構(gòu)體((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。每對(duì)對(duì)映異構(gòu)體(例如(S，S)/(R，R))互為彼此的鏡像立體異構(gòu)體。不互為鏡像的立體異構(gòu)體(例如(S，S)和(R，S))則為非對(duì)映異構(gòu)體。該非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如層析法或結(jié)晶法分離，且每一對(duì)中的各對(duì)映異構(gòu)體可如上述分離。本發(fā)明包括這些化合物的各種非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。變量的定義上述結(jié)構(gòu)式和通篇本iJL明書中，以下術(shù)語(yǔ)定義如下上述的Cw烷基、d-6亞烷基、d-4烷基或d-4亞烷基旨在包括那些具有指定長(zhǎng)度的可為直鏈或支鏈或環(huán)狀的烷基或亞烷基。直鏈烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)，如次乙基。支鏈烷基的實(shí)例為異丙基、仲丁基、叔丁基、異戊基和異己基及其相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)，如次異丙基。環(huán)狀烷基的實(shí)例為C^6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基及其相應(yīng)的二價(jià)基團(tuán)，如次環(huán)丙基。上述d-6烷氧基包括那些具有指定長(zhǎng)度的可為直鏈或支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的烷氧基。直鏈烷氧基的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氣基、戊氧基和己氡基。支鏈烷氧基的實(shí)例為異丙氡基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基和異己氧基。環(huán)烷氡基的實(shí)例為環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氣基。上述d_7?；荚诎切┚哂兄付ㄩL(zhǎng)度的可為直鏈或支鏈或環(huán)狀構(gòu)型的酰基。直鏈酰基的實(shí)例為曱?；⒁阴；?、丙?；?、丁酰基、戊?；?。支鏈?；膶?shí)例為異丁酰基、異戊?；?、特戊?；?pivaloyl)等。環(huán)?；鶎?shí)例為環(huán)戊基羰基、環(huán)己基叛基，等等。本文中，術(shù)語(yǔ)"芳基"旨在包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的單價(jià)碳環(huán)系芳香環(huán)部分基團(tuán)，例如苯基和萘基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)CL6烷基、烷氧基、鹵素、氨基或芳基取代。本文中，術(shù)語(yǔ)"亞芳基，，旨在包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的二價(jià)碳環(huán)系芳香環(huán)部分基團(tuán)，例如次苯基和次萘基，其可任選地^L一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、C^6烷氧基、鹵素、氨基或芳基取代。本文中，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"旨在包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的單價(jià)雜環(huán)系芳香環(huán)部分基團(tuán)，例如吡咬基、l-H-四唑-5-基、瘞唑基、咪哇基、巧1哚基、嘧咬基、瘞二唑基、吡喳基、噁哇基、異噁喳基、噁二哇基、噻吩基、喹啉基、吡溱基或異噻喳基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、d-6烷氧基、卣素、M或芳基取代。本文中，術(shù)語(yǔ)"亞雜芳基"旨在包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的二價(jià)雜環(huán)系芳香環(huán)部分基團(tuán)，例如吡咬二基、l-H-四喳-二基、瘞唑二基、咪喳二基、吲咮二基、嘧咬二基、噻二唑二基、吡唑二基、噁唑二基、異噁哇二基、噁二唑二基、噢吩二基、會(huì)啉二基、吡溱二基及異瘞哇二基，其可任選地被一個(gè)或多個(gè)C^烷基、d-6烷氧基、鹵素、M或芳基取代。本文中，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)系"旨在包括單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)的芳香系及非芳香系環(huán)部分基團(tuán)，并且其環(huán)結(jié)構(gòu)可包含至少一個(gè)(如1、2或3個(gè))氮原子，并可任選地包含一個(gè)或多個(gè)(如l或2個(gè))其他雜原子，例如硫或氧原子。該雜環(huán)系優(yōu)選地選自吡唑、歧溱、三溱、丐1唑、肽溱、噌啉、吡唑啶、吡唑啉、氮丙啶、二瘞噪、吡咯、咪唑、吡唑、異丐l咪、丐1哚、吲唑、噤呤、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啶(imidazolidine)、咪唑啉、吡唑101咬、吡唑淋、哌啶、哌秦、吲咮啉、異吲咮淋或嗎淋。術(shù)語(yǔ)"囟素，，旨在包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(1)。實(shí)施例下列實(shí)施例將例示本發(fā)明，但非意圖以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1設(shè)計(jì)以安慰劑為對(duì)照組的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)來研究生長(zhǎng)激素促分泌素用于治療細(xì)胞增生疾病的能力受試者分成兩組安慰劑組和RC-1291組。RC-1291組接受50mgRC-1291,方式為一天服用兩粒25mg膠嚢。膠嚢為含微晶纖維素、硬脂酸鎂和RC-1291HC1(25mg)的硬明膠嚢。安慰劑組每天接受兩粒安慰劑膠嚢。安慰劑膠嚢為含微晶纖維素的硬明膠嚢。受試者前一晚空腹，在早餐前1小時(shí)服用兩粒膠嚢。研究中的參與者情況列于表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>在三個(gè)月試驗(yàn)期的不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定安慰劑和RC-1291組的IGFBP-3和IGF-1的水平。結(jié)果示于圖1和表1。RC-1291使IGFBP-3和IGF-1兩者的水平均在統(tǒng)計(jì)上有顯著的提高。RC-1291對(duì)IFGBP-3的作用比對(duì)IGF-1的作用高出3倍(以摩爾計(jì))。IFGBP-3/IGF-l的摩爾比的提高表明RC-1291具有抗肺瘤潛力。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)是IGF的主要循環(huán)載體蛋白，并在細(xì)胞環(huán)境中還具有強(qiáng)力抗增生劑的活性(Baxter，RC.(2001)MolPa也o1.54(3):145-48)。因此，此實(shí)施例的結(jié)果表明將生長(zhǎng)激素促分泌素如RC-1291給予受試者可有效提高IGFBP-3的水平，因此適用于治療細(xì)胞增生疾病如癌癥。實(shí)施例2設(shè)計(jì)第二個(gè)以安慰劑為對(duì)照組的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)來研究生長(zhǎng)激素促分泌素用于治療細(xì)胞增生疾病的能力。研究中的參與者情況列于表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>受試者分成兩組，分別給予安慰劑或RC-1291(結(jié)構(gòu)式III)。各組接受適量膠嚢給藥。膠嚢為含微晶纖維素、硬脂酸鎂和RC-1291HC1(25mg)的硬明膠嚢。安慰劑膠嚢為含微晶纖維素的硬明膠囊。RC-1291組每天接受50mg或100mg的RC-1291。在門診時(shí)取得血清，清楚標(biāo)記并在-20。C冷凍，然后置于干冰上運(yùn)送到CRL，Lenexa，KS進(jìn)行分析。分析樣本的IGF-1和IGFBP-3。結(jié)果匯總于表3，詳細(xì)結(jié)果分別示于圖4到圖9的表4到表9中。其結(jié)果分別以圖2和圖3圖解i兌明。<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>此實(shí)施例的結(jié)果顯示RC-1291使IGFBP-3和IGF-1的水平與安慰劑組的相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著的提高。RC-1291對(duì)IGFBP-3的作用比對(duì)IGF的作用高2到3倍(以摩爾計(jì))。因此，這些實(shí)施例的結(jié)果表明將生長(zhǎng)激素促分泌素例如RC-1291給予受試者，可使IGFBP-3的水平與IGF-1的水平相比得到更有效地提高，因此適用于治療細(xì)胞增生疾病如癌癥。實(shí)施例3:用生長(zhǎng)激素促分泌素治療癌癥惡病質(zhì)用上述以安慰劑為對(duì)照組的隨機(jī)試驗(yàn),研究生長(zhǎng)激素促分泌素治療患癌癥惡病質(zhì)的受試者的能力。其結(jié)果示于圖10、11和12中。測(cè)定實(shí)施例1中所述受試者的總體重和瘦體重(分別參見圖10和圖11)。用雙能量X-射線吸收光謙儀(DEXA)測(cè)定痩體重和總體重。測(cè)定實(shí)施例2中所述受試者的總體重(參見圖12)。示于圖10、11和12的結(jié)果表明接受RC-1291(安瑞靈)給藥的受試者不僅阻止了瘦體重和總體重的改變，而且使這些受試者的瘦體重和總體重增加。權(quán)利要求1.一種治療細(xì)胞增生疾病受試者的方法，包括對(duì)所述受試者給予有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療所述受試者，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式I所示其中R1為氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6烷基；a和d獨(dú)立地為0、1、2或3；b和c獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5，但需滿足b+c為3、4或5；D為R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-其中R2、R3、R4和R5獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C1-6烷基；或R2和R3、R2和R4或R3和R4可任選地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；h和f獨(dú)立地為0、1、2或3；g和e獨(dú)立地為0或1；M為價(jià)鍵、-CR6＝CR7-、亞芳基、亞雜芳基、-O-或-S-；R6和R7獨(dú)立地氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6烷基；G為-O-(CH2)k-R8、J為-O-(CH2)l-R13、其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17獨(dú)立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；k和l獨(dú)立地為0、1或2；E為-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CONR19R21；或E為-CONR22NR23R24，其中，R22為氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代的芳基或雜芳基；R23為任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，或C1-7酰基；并且R24為氫、或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C1-6烷基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基取代的芳基或雜芳基；或R22與R23可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；或R22與R24可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；或R23與R24可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷基、鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；其中，m為0、1、2或3，R18、R19和R21獨(dú)立地為氫或任選地被鹵素、-N(R25)R26取代的C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧或芳基，其中，R25和R26獨(dú)立地為氫或C1-6烷基；或R19為其中Q為-CH＜或-N＜，K和L獨(dú)立地為-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或價(jià)鍵，其中R27為氫或C1-6烷基；n和o獨(dú)立地為0、1、2、3或4；R20為C1-6烷基、芳基或雜芳基；前提是如果M為價(jià)鍵，則E為-CONR22NR23R24。2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式II所示或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物.3.如權(quán)利要求1的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式III所示:III或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物,4.如權(quán)利要求1的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式IV所示:IVNRZ\(CR6R7)fWi、Y或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中W為氫或C^烷基;R2為氫或Ch6烷基;L為其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R4為氫或C^烷基；P為0或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為ljq+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、R1G、R"和RU獨(dú)立地為氫或Cw烷基;其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>o為0、1或2;T為-N(R")(R")或羥基；R13、R15和R16獨(dú)立地為氫或d.6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；或L為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中p為0或l5q、s、t、u獨(dú)立地為O、1、2、3或4;r為l;q+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、R1G、RU和RU獨(dú)立地為氬或d-6烷基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中o為0、1或2;T為-N(R,(R")或羥基；R13、R15和R16獨(dú)立地為氳或d.6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>G為-0-(CH2)-R17、其中R17、R18、R19、R加和R"獨(dú)立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C"烷基或d—6烷氧基；K為0、l或2;J為-0-(CH2)廣R22、,R22，N，其中R22、R23、R24、R"和R"獨(dú)立地為氫、卣素、芳基、雜芳基、C"烷基或C^烷氧基；l為0、l或2;a為0、l或2;b為0、l或2;c為0、l或2;d為0或1;e為0、1、2或3;f為0或1;RS為氫或4壬選地被一個(gè)或多個(gè)幾基、芳基或雜芳基取代的C^烷基；W和W獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；RS為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的Cw烷基；R6和R7、R6和R8或R7和R8可任選地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l、2或3，且U為-O-、-8-或^^鍵；M為亞芳基、亞雜芳基、-O-、-S-、-CR27=CR28-;R"和1128獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Ci-6坑基。5.如權(quán)利要求4的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式V所示；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物6.如權(quán)利要求1的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素選自如結(jié)構(gòu)式VI、VII、vin、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI所示的4匕合物;及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>7.如權(quán)利要求1的方法，其中所述細(xì)胞增生疾病為癌癥。8.如權(quán)利要求7的方法，其中所述癌癥為實(shí)體瘤癌癥。9.如權(quán)利要求8的方法，其中所述實(shí)體瘤癌癥選自肺癌、結(jié)腸癌和直腸癌。10.如權(quán)利要求7的方法，還包括對(duì)所述受試者給予一種或多種其他抗癌劑。11.如杈利要求1的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為25-150mg/天。12.如權(quán)利要求11的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為50-100mg/天。13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為約50mg/天。14.一種治療實(shí)體瘤癌癥受試者的方法，包括對(duì)所述受試者給予有效量的結(jié)構(gòu)式III所示的生長(zhǎng)激素促分泌素以治療所述受試者15.如權(quán)利要求14的方法，其中所述癌癥為肺癌、結(jié)腸癌或直腸癌。16.如權(quán)利要求14的方法，還包括對(duì)所述受試者給予一種或多種其他抗癌劑。17.如權(quán)利要求14的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為25-150mg/天。18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為50-100mg/天。19.如權(quán)利要求18的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為約50mg/天。20.—種治療患有肺癌、結(jié)腸癌或直腸癌或有患所述癌癥風(fēng)險(xiǎn)的受試者的方法，包括對(duì)所述受試者給予有效量的結(jié)構(gòu)式III所示的生長(zhǎng)激素促分泌素以治療所迷受試者21.如權(quán)利要求20的方法，還包括對(duì)所述受試者給予一種或多種其他抗癌劑。22.如權(quán)利要求20的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為25-150mg/天。23.如權(quán)利要求22的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為50-100mg/天。24.如權(quán)利要求23的方法，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素的給藥量為約50mg/天。25.—種藥物組合物，包括生長(zhǎng)激素促分泌素、一種或多種其他抗癌劑以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式I所示；或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中:W為氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的CL6烷基;a和d獨(dú)立地為0、1、2或3;b和c獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5，但需滿足b+c為3、4或5;d為r2-NH-(CR3r"e-(CH2)「M-(chr5V(ch2)h-其中R2、R3、R"和R5獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的d—6烷基；或W和R3、W和議4或RS與R4可任選地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為1或2，且U為-O-、-S-或價(jià)鍵；h和f獨(dú)立地為0、1、2或3;g和e獨(dú)立地為0或ljM為價(jià)鍵、-CR6=CR7、亞芳基、亞雜芳基、-O-或畫S-;R6和R7獨(dú)立地氫，或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的d_6烷基5G為-0-(CH2)k-R8、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Rls、R"和R"獨(dú)立地為氫、卣素、芳基、雜芳基、C^烷基或d-6烷氧基；k和l獨(dú)立地為0、l或2;E為-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18S02R20、(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)mOR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、(CH2)m誦NR"誦CS畫NR"R"或曙(CH2)m-NR18-CONR19R21;或E為-CONR"NlpR24,其中，R"為氫、或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C"烷基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)C^烷基取代的芳基或雜芳基;R23為任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C"烷基，或?；?；并且R^為氫，任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的C"烷基,或任選地被一個(gè)或多個(gè)Cm烷基取代的芳基或雜芳基；或R^與R^可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)Cw烷基、鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；或R^與RM可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；或!^與R^可與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)雜環(huán)系統(tǒng)，所述雜環(huán)系統(tǒng)任選地被一個(gè)或多個(gè)d-6烷基、鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代；或其中，m為0、1、2或3,R18、R"和R"獨(dú)立地為氳或任選地被卣素、-(1125)1126取代的Cm烷基、羥基、CM烷氧基、d-6烷氧基羰基、C^烷基羰基氧或芳基，其中，R25和R26獨(dú)立地為氫或d_6烷基；或R"為其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>Q為-CIK或-N^K和L別獨(dú)立地為-CHr、-CO-、-O-、-S-、-1127-或價(jià)鍵，其中R27為氫或C^烷基；n和o獨(dú)立地為0、1、2、3或4;R20為d_6烷基、芳基或雜芳基；前提是如果M為價(jià)鍵，則E為-CONR22NR23R24。26.如權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式II所示或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。27.如權(quán)利要求26的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式III所示或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。28.如權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式IV所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽；其中W為氫或C"烷基；R2為氫或C^烷基;L為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R4為氫或C^烷基；P為0或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為1;q+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、R1()、RH和RU獨(dú)立地為氫或d-6烷基;0為>^1113或o為0、1或2.，T為-N(R^)(R,或羥基；R13、R"和R"獨(dú)立地為氫或CL6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；或L(為其中p為0或1;q、s、t、u獨(dú)立地為0、1、2、3或4;r為ljq+r+s+t+u的總和為0、1、2、3或4;R9、R1()、R"和RU獨(dú)立地為氳或d-6烷基;Q為〉N-R"或其中o為0、l或2;T為-N(R")(R^)或羥基；R13、R15和R16獨(dú)立地為氬或d_6烷基;R"為氫、芳基或雜芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>，其中R17、R18、R19、議2()和議21獨(dú)立地為氫、鹵素、芳基、雜芳基、C^烷基或C"烷氧基；K為0、l或2;J為-0隱(CH2)廣R22、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中R22、R23、R24、R"和RM獨(dú)立地為氫、卣素、芳基、雜芳基、CL6烷基或d-6烷氧基；l為0、l或2;a為0、l或2;b為0、l或2;c為0、l或2;d為0或1;e為0、1、2或3'，f為0或1;R5為氫或任選地凈皮一個(gè)或多個(gè)羥基、芳基或雜芳基取代的C^烷基;116和117獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；RS獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)卣素、氨基、羥基、芳基或雜芳基取代的C"烷基；W和R7、！^和R8或I^和RS可任選地形成-(CH2)rU-(CH2)j-，其中i和j獨(dú)立地為l、2或3，且U為-O-、-8-或^^鍵；M為亞芳基、亞雜芳基、-O-、-8-或-0127=0128-;R"和R^獨(dú)立地為氫或任選地被一個(gè)或多個(gè)芳基或雜芳基取代的Ci墨6坑基。29.如權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素如結(jié)構(gòu)式V所示；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物30.如權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)激素促分泌素選自如結(jié)構(gòu)式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV和XVI所示的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物VI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>和31.如權(quán)利要求25的藥物組合物，還包括一種或多種其他抗癌劑。32.如權(quán)利要求31的藥物組合物，包含約10-150mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。33.如權(quán)利要求32的藥物組合物，包含約25-125mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。34.如權(quán)利要求33的藥物組合物，包含約25-100mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。35.如權(quán)利要求34的藥物組合物，包含約10-50mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。36.如權(quán)利要求25的藥物組合物，包含約50-100mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。37.—種用于治療細(xì)胞增生疾病的藥物組合物，包含如結(jié)構(gòu)式III所示的生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物；一種或多種抗癌劑；以及藥學(xué)上可接受的栽體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>38.如權(quán)利要求37的藥物組合物，包含約10-150mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。39.如權(quán)利要求38的藥物組合物，包含約25-125mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。40.如權(quán)利要求39的藥物組合物，包含約25-100mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。41.如權(quán)利要求40的藥物組合物，包舍約25-75mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。42.如權(quán)利要求37的藥物組合物，包含約50-100mg所述生長(zhǎng)激素促分泌素。43.—種用于治療細(xì)胞增生疾病的試劑盒，包含如權(quán)利要求25-42中任一項(xiàng)的藥物組合物和使用說明書。44.如權(quán)利要求43的試劑盒，其用于治療實(shí)體瘤癌癥。45.如權(quán)利要求44的試劑盒，其中所述實(shí)體瘤癌癥為肺癌、結(jié)腸癌或直腸癌。全文摘要本發(fā)明涉及一種通過對(duì)受試者給予有效量的生長(zhǎng)激素促分泌素化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物來治療細(xì)胞增生疾病的方法。文檔編號(hào)A61K31/435GK101686966SQ200880011801公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年2月8日優(yōu)先權(quán)日2007年2月13日發(fā)明者W·J·波維諾申請(qǐng)人:赫爾辛醫(yī)療(美國(guó))有限公司