專利名稱：長(zhǎng)效姜黃素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種姜黃素衍生物，特別是涉及一種長(zhǎng)效姜黃素衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素(curcuminoids， Cur)是從中藥姜黃的根、莖中提取出來(lái)的一種酚類色素，通常為姜黃素、去曱氧基姜黃素和去二曱氧基姜黃素三種物質(zhì)的混合物,現(xiàn)代藥理研究表明,其具有抗癌、抗炎、抗氧化、降血脂、抗抑郁等多種藥理活性,且毒副作用小。
姜黃是中藥復(fù)方逍遙散中的主要成分，姜黃素及其衍生物對(duì)抑郁動(dòng)物模型的抗抑郁作用研究已有文獻(xiàn)報(bào)道。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)來(lái)看，姜黃素具有治療多種疾病的功能，而且無(wú)毒，無(wú)副作用，應(yīng)用領(lǐng)域十分廣闊，其最主要原因是姜黃素多酚結(jié)構(gòu)的活性。從其化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，姜黃素主要包含三種物質(zhì)即姜黃素，去曱氧基姜黃素、雙去曱氧基姜黃素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
雙去甲氧基姜黃素
脂肪是人體的基本成分，人體吸收后主要以(3-氧化的方式進(jìn)行代謝，姜黃素的半衰期極短約1小時(shí)，導(dǎo)致生物利用度很低，且現(xiàn)有的姜黃素及其衍生 物的皆存在生物利用度很低，其水溶性、酯溶性較差的問(wèn)題。
有鑒于上述現(xiàn)有的姜黃素及其衍生物存在的缺陷，本發(fā)明人基于從事此類 醫(yī)藥產(chǎn)品多年豐富的實(shí)務(wù)經(jīng)驗(yàn)及專業(yè)知識(shí)，并配合學(xué)理的運(yùn)用，積極加以研究 創(chuàng)新，以期創(chuàng)設(shè)一種新的長(zhǎng)效姜黃素衍生物及其制備方法，能夠改進(jìn)一般現(xiàn)有 的姜黃素及其衍生物類物質(zhì)的藥效，使其更具有實(shí)用性。經(jīng)過(guò)不斷的研究、設(shè) 計(jì)，并經(jīng)反復(fù)試作及改進(jìn)后，終于創(chuàng)設(shè)出確具實(shí)用價(jià)值的本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有的姜黃素及其衍生物存在的缺陷，而提供一 種新的長(zhǎng)效姜黃素衍生物及其制備方法，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是使其在保證安 全性、無(wú)毒副作用的基礎(chǔ)上，力求達(dá)到增加酯溶性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，降低用藥 量的目的， >(人而更加適于實(shí)用。
本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題是采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。依據(jù)本發(fā)
明提出的一種長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其具有下列結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 5</formula>
R1和R2為氫或曱氧基；R3和R4各自獨(dú)立的選自Cl-C50的烷基，該烷 基包括直鏈或支鏈烷基，如乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。R3和R4還可以 各自獨(dú)立的選自C1-C50的不飽和鏈烴，包括例如烯基、多烯基、羥基、多羥 基等，或環(huán)狀芳族基團(tuán)。
本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其中該長(zhǎng)效姜黃素衍生物的碳4', 4〃位的基團(tuán) 為C1-C50的飽和脂肪酸類或其酰類與姜黃素類物質(zhì)的碳4',4"位羥基各自獨(dú)立 的發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類。
前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其中該長(zhǎng)效姜黃素衍生物的碳4', 4"位的基團(tuán) 為C1-C50的不飽和脂肪酸類或其酰類、芳香族脂肪酸類或其酰類與姜黃素類 物質(zhì)的碳4', 4"位羥基各自獨(dú)立的發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類。前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其中姜黃素類物質(zhì)是姜黃素、去曱氧基姜黃素 或雙去曱氧基姜黃素。
前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其中不飽和脂肪酸類包括棕櫚油酸、油酸、亞
油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)。 前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其中所述R3和R4各自獨(dú)立的為癸烷基、亞油 酸基或水楊酸基。
本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題是還可以采用以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。依 據(jù)本發(fā)明提出的一種長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，包括以下步驟l)稱取 2 4mmol姜黃素類物質(zhì)，溶解在二氧六環(huán)中，加入0.3~0.73克的吡啶，然后將 3.6-8.60 mmol的C1-C50的飽和脂肪酸類、不飽和脂肪酸類及芳香族類或其酰 類物質(zhì)逐滴加入到體系中，冰水浴反應(yīng)1 2小時(shí)；2)上述產(chǎn)物倒入到石油醚中 過(guò)濾，將沉淀溶解在乙酸乙酯中，用lmol/L的鹽酸溶液洗滌兩次，再用飽和石友 酸鈉溶液洗滌一次，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾，將濾液旋干，得粗產(chǎn)物 姜黃素烷基酯；3)將上述粗產(chǎn)物姜黃素烷基酯裝在硅膠柱中，使用7: 1的石 油醚和氯仿洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，真空干燥得姜黃素烷基酯。
本發(fā)明的目的及解決其技術(shù)問(wèn)題還可采用以下技術(shù)措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)。
前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，其中所述冰水浴反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC 監(jiān)測(cè)，3: l的氯仿和乙酸乙酯展開(kāi)。
前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，其中所述的脂肪酰類、不飽和脂肪 酰類或芳香族酰類物質(zhì)各自分別為癸酰氯、亞油酰氯或水楊酰氯。
前述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，其中姜黃素類物質(zhì)是姜黃素、去曱 氧基姜黃素^雙去曱氧基姜黃素、、， ,、，, ，
優(yōu)點(diǎn)
1 )藥效延長(zhǎng)；
2) 酯溶性增加，生物利用度提高；
3) 安全、無(wú)毒害作用；
上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù) 手段，而可依照說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本發(fā)明的上述和其他目的、 特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更明顯易懂，以下特舉較佳實(shí)施例，并配合附圖，詳細(xì)說(shuō)明如下。


圖1是本發(fā)明紫外吸收檢測(cè)圖。
圖2是本發(fā)明紅外檢測(cè)圖。
圖3是本發(fā)明核;茲共振^f企測(cè)圖。
圖4是本發(fā)明小鼠體內(nèi)姜黃素測(cè)定的曲線圖。圖5是本發(fā)明小鼠懸尾結(jié)果實(shí)驗(yàn)圖。
具體實(shí)施例方式
為更進(jìn)一步闡述本發(fā)明為達(dá)成預(yù)定發(fā)明目的所采取的技術(shù)手段及功效,以 下結(jié)合附圖及較佳實(shí)施例，對(duì)依據(jù)本發(fā)明提出的長(zhǎng)效姜黃素衍生物及其制備方 法其具體實(shí)施方式
、方法、步驟、特征及其功效，詳細(xì)說(shuō)明如后。
實(shí)施例1
本發(fā)明的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，是采用姜黃素類物質(zhì)與C1-C50的飽和脂肪 酸類物質(zhì)發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類，其反應(yīng)結(jié)構(gòu)式可表示成如下所示
其中n= 1 ~49
通過(guò)上述反應(yīng)所生成的姜黃素烷基酯，其制備方法包括如下步驟 稱取2~4 nimol姜黃素類物質(zhì)，溶解在50毫升的二氧六環(huán)中，加入0.3 0.73 克的吡咬，然后將3.6 8.60 mmol的癸酸逐滴加入到體系中，水水浴反應(yīng)2小 時(shí)，反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，3: 1的氯仿和乙酸乙酯展開(kāi)。
上述產(chǎn)物倒入到40毫升的石油醚中，過(guò)濾將沉淀溶解在30毫升的乙酸乙 酯中，用lmol/L的鹽酸溶液20毫升洗滌兩次，再用飽和石灰酸鈉溶液洗滌一次， 加入3克無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，然后過(guò)濾，將濾液旋干，得粗產(chǎn)物姜黃素癸 酸酯。
將上述粗產(chǎn)物姜黃素癸酸酯裝在硅膠柱中，4吏用7: 1的石油醚和氯仿洗脫， 收集目標(biāo)產(chǎn)物，真空干燥得1.07 ~ 1.67克終產(chǎn)物姜黃素癸酸酯。
本實(shí)施例中的姜黃素還可以是去甲氧基姜黃素或二去曱氧基姜黃素，其中 加入的原料癸酸僅僅是C1-C50的飽和脂肪酸類物質(zhì)的一種，是舉例性的，而 非限制性的，其它的飽和脂肪酸制備方法同上，只是在原料的加入量上有區(qū)別。
如圖1~3所示，本實(shí)施例制備的姜黃素癸酸酯，通過(guò)紫外吸收檢測(cè)、紅外 吸收檢測(cè)或核磁共振檢測(cè),證明所得產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為我們所需要的姜黃素癸酸酯。
實(shí)施例2
本發(fā)明的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，是采用姜黃素類物質(zhì)與C1-C50的飽和脂肪
7酰類物質(zhì)發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類，其反應(yīng)結(jié)構(gòu)式可表示成如下所示
C認(rèn)n
其中n=l~49, CnH2n+lCOOR中(R為卣素原子如Cl、 Br、 I等)。 通過(guò)上述反應(yīng)所生成的姜黃素烷基酯，其制備方法包括如下步驟 稱取2~4 mmol姜黃素類物質(zhì)，溶解在50毫升的二氧六環(huán)中，加入0.3-0.73 克的吡啶，然后將3.6~8.60 mmol的癸酰氯逐滴加入到體系中，冰水浴反應(yīng)2 小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，3: 1的氯仿和乙酸乙酯展開(kāi)。
上述產(chǎn)物倒入到40毫升的石油醚中，過(guò)濾將沉淀溶解在30毫升的乙酸乙 酯中，用lmol/L的鹽酸〉容液20毫升洗滌兩次，再用々包和碳酸鈉溶液洗滌一次， 加入3克無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，然后過(guò)濾，將濾液旋干，得粗產(chǎn)物姜黃素癸 酸酯。
將上述粗產(chǎn)物姜黃素癸酸酯裝在硅膠柱中，使用7: 1的石油醚和氯仿洗脫， 收集目標(biāo)產(chǎn)物，真空干燥得1.07 ~ 1.67克終產(chǎn)物姜黃素癸酸酯。
本實(shí)施例中的姜黃素還可以是去甲氧基姜黃素或二去曱氧基姜黃素，其中 加入的原料癸酰氯僅僅是C1-C50的飽和脂肪酰類物質(zhì)的一種，是舉例性的， 而非限制性的，其它的飽和脂肪酸制備方法同上，只是在原料的加入量上有區(qū) 別。
如圖1~3所示，本實(shí)施例制備的姜黃素癸酸酯，通過(guò)紫外吸收檢測(cè)、紅外 吸收檢測(cè)或核磁共振檢測(cè)，證明所得產(chǎn)物為姜黃素癸酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示
實(shí)施例3
本發(fā)明的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，是采用姜黃素類物質(zhì)與C1-C50的不飽和脂 肪酸類或其酰類物質(zhì)發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類，其反應(yīng)結(jié)構(gòu)式可表示成如下 所示
i
、
)
)
1
1
2
R
8其中n =1~49， C n H2(n-l)C O R中(R為由素原子如Cl、 Br、 I等)。 通過(guò)上述反應(yīng)方程式所生成的姜黃素蹄基酯，其制備方法包括如下步驟 稱取姜黃素類物質(zhì)2~4m mo 1、 二氯曱烷140 m 1和吡咬73. 4 m 1 ，室溫?cái)?拌下于1 h內(nèi)滴加亞油酰氯0. 229 mo 1的二氯曱烷100 m 1溶液，于5(TC保溫 反應(yīng)3h。反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，3: 1的氯仿和乙酸乙酯展開(kāi),到達(dá)終點(diǎn)后，攪 拌下將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)至水200 m 1和二氯甲烷200 m 1的混合液中，有才凡相依 次用lmol/L的鹽酸〉容液20毫升洗滌兩次，再用飽和石友酸鈉溶液洗滌一次，加 入3克無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，然后過(guò)濾，將濾液旋干，得粗產(chǎn)物姜黃素亞油 酸酯。
將上述粗產(chǎn)物姜黃素亞油酸酯裝在硅膠柱中，使用7: 1的石油醚和氯仿洗 脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，真空干燥得1.07- 1.67克終產(chǎn)物姜黃素亞油酸酯。
本實(shí)施例中的姜黃素還可以是去曱氧基姜黃素或二去甲氧基姜黃素，其中 加入的原料亞油酰氯還可以是人體所需的油酸、亞麻酸、花生四烯酸、DHA或 二十碳五烯酸(EPA)等的酰化物，其它的不飽和脂肪酸制備方法同上，只是 在原料的加入量上有區(qū)別。
本實(shí)施例中的原料亞油酰氯還可以是其他的支H或直鏈的不飽和脂肪酸以 及含有l(wèi)個(gè)到多個(gè)雙鍵、雙鍵處于不同的位置及順序的不飽和脂肪酸，已通過(guò)元 素分析、IR或FAB-MS確i正其結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)式如下所示
9實(shí)施例4
本發(fā)明的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，是采用姜黃素類物質(zhì)與C1-C50的芳香族脂 肪酸類物質(zhì)或其酰類發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類，其反應(yīng)結(jié)構(gòu)式可表示成如下 所示
通過(guò)上述反應(yīng)所生成的姜黃素芳香基酯，其制備方法包括如下步驟 稱取2~4 mmol姜黃素類物質(zhì)，溶解在50毫升的二氧六環(huán)中，加入0.3~0.73 克的吡啶，然后將3.6 8.60 mmol的水楊酸或水楊酰氯加入到體系中，冰水浴 反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)，3: l的氯仿和乙酸乙酯展開(kāi)。
上述產(chǎn)物倒入到40毫升的石油醚中，過(guò)濾將沉淀溶解在30毫升的乙酸乙 酯中，用lmol/L的鹽酸溶液20毫升洗滌兩次，再用飽和石友酸鈉溶液洗滌一次， 加入3克無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)，然后過(guò)濾，將濾液旋干，得粗產(chǎn)物姜黃素水 楊酸酯。
將上述粗產(chǎn)物姜黃素水楊酸酯裝在硅膠柱中，4吏用7: 1的石油醚和氯仿洗 脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，真空干燥得1.07 ~ 1.67克終產(chǎn)物姜黃素水楊酸酯。
本實(shí)施例中的姜黃素還可以是去曱氧基姜黃素或二去曱氧基姜黃素，其中 加入的原料水楊酸或水楊酰氯還可以是其它的芳香族脂肪酸或其酰類,制備方 法同上，只是在原料的加入量上有區(qū)別。
本實(shí)施例制備的姜黃素水楊酸酯，通過(guò)紫外吸收檢測(cè)、紅外吸收檢測(cè)或核 /磁共一展4僉測(cè),確i正結(jié)構(gòu)正確。
通過(guò)上述實(shí)施例1~6可知，本發(fā)明的姜黃素衍生物是由姜黃素類物質(zhì)與 C1-C50的飽和脂肪酸類或其酰類、C1-C50的不飽和脂肪酸類或其酰類以及 C1-C50的芳香族脂肪酸類或其酰類物質(zhì)酯化反應(yīng)所得。酯化后的姜黃素進(jìn)入體 內(nèi)將被分解為酯和姜黃素兩部分，酯進(jìn)入氧化途徑代謝，姜黃素可以發(fā)揮藥效 作用，酯化后的姜黃素在酯溶性上要強(qiáng)于單純的姜黃素類物質(zhì)，同時(shí)可達(dá)到維 持藥效的目的。本發(fā)明的姜黃素衍生物與現(xiàn)有技術(shù)的姜黃素類物質(zhì)一樣醫(yī)藥用 途廣泛，且其緩釋效果又優(yōu)于姜黃素，其可用于治療抑郁癥、癌癥、肝纖維化 或慢性腎功能衰竭等病癥。以下通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的姜黃素衍生物的醫(yī) 藥用途及其藥學(xué)效果。實(shí)驗(yàn)例1
小鼠血漿中姜黃素的測(cè)定
小鼠給藥方式皮下注射，給藥劑量100mg/kg體重，取樣給藥后分別 于5min 、 10min、 30min 、 45min、 lh 、 1.5h、 2h、 6h及第2、 3、 4、 5、 6、 7天小鼠摘眼球取血，每個(gè)取血點(diǎn)6只小鼠，將血液置于涂有肝素的采血管中， 樣品離心后取上清0.2ml，乙酸乙酯萃取兩次，冷凍真空抽干，曱醇溶解至0.2ml， 用于HPLC測(cè)定。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取0.5mg左右姜黃素，加入一定量的花生油使其濃度為 0.5mg/ml。取空白血漿，精密加入不同濃度的姜黃素。按血漿樣品制備方法一 起制備標(biāo)準(zhǔn) 品。
姜黃素HPLC-MS/MS測(cè)定方法i普條件色譜柱Waters XTrra C18反相 柱(2.1x150 mm, 5 jnm);流動(dòng)相乙腈比0.1%甲酸水;容液(97:3， v/v);流 速300jil/min;柱溫40 。C;進(jìn)樣量20 pl。質(zhì)譜條件ESI離子源，負(fù)離子 檢測(cè)，Curtain Gas (CUR): 10 L/min， Collision Gas(CAD): medium, lonSpray Voltage(IS): -4500 V , Temperature(TEM): 500 °C, Ion Source Gas l(GSl): 40 L/min， Ion Sourse Gas 2(GS2): 40 L/min。選擇性多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM )，用于定量 分斗斤的離子反應(yīng)及St應(yīng)Declustering Potential (DP)、 Collision Energy (CE)、 Entrance Potential (EP)分別為m/z 367.1—216.9， DP: — 50 V， CE: — 15 V， EP: -6 V。
如圖4所示,小鼠給藥后分別于5min 、 10min、 30min 、 45min、 lh 、 L5h、 2h、 6h及第2、 3、 4、 5、 6、 7天小鼠摘眼球取血，HPLC-MS/MS法姜黃素 在血漿中的含量。如圖4所示，通過(guò)一次性給藥后，在第一天血漿中姜黃素出 現(xiàn)峰值，之后進(jìn)入平緩期一直持續(xù)到第7天，仍然能夠在小鼠體血漿內(nèi)檢測(cè)的 姜黃素。
實(shí)驗(yàn)例2
急性抗抑郁作用實(shí)驗(yàn)(小鼠懸尾實(shí)驗(yàn))
請(qǐng)參閱圖5所示，實(shí)驗(yàn)分3個(gè)組(每組24只雄性ICR小鼠)對(duì)照組、姜 黃素組(10mg/kg )、長(zhǎng)效姜黃素組(18.4mg/kg ,—次性給入20天的量)分別于 給藥后3天、7天和14天進(jìn)行懸尾實(shí)驗(yàn)，姜黃素組不參與第14天的實(shí)驗(yàn)。距 小鼠尾尖部末梢約lcm的部位用膠帶粘在特制鐵架臺(tái)上，動(dòng)物距離地面高度為 50cm。觀察6min內(nèi)實(shí)-瞼動(dòng)物行為，并記錄最后4min內(nèi)小鼠的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。
小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)顯示，給藥后第3天、第7天10mg/kg的姜黃素劑量對(duì)減少 懸尾累計(jì)不動(dòng)時(shí)間沒(méi)有顯著性差異，18.4mg/kg的長(zhǎng)效姜黃素劑量與對(duì)照組相 比，給藥3天后小鼠累計(jì)不動(dòng)時(shí)間減少了 50.7%，給藥7天后小鼠累計(jì)不動(dòng)時(shí)
ii間減少了 59.5%，給藥14天后小鼠累計(jì)不動(dòng)時(shí)間減少了 31.8%,與對(duì)照組相比， *P<0.05, ** P<0.01 , ***P<0,001。
實(shí)驗(yàn)例3
姜黃素癸酸酯對(duì)體外培養(yǎng)的人胃癌SGC-7901細(xì)胞毒作用
指數(shù)生長(zhǎng)期的SGC-7901細(xì)胞培養(yǎng)液于含10。/。小牛血清的1640培養(yǎng)液中，將 其稀釋成4 5x 103細(xì)胞/ml，在;茲力攪拌條件下以8頭加樣槍接種于96孔培養(yǎng)板 中，每孔190jul，置于37度，5。/。C02孵育箱中，培養(yǎng)24小時(shí)待細(xì)胞帖壁后，實(shí) 驗(yàn)組各孔分別加入IO m l濃度為1.8 m g/ml的姜黃素務(wù)5酸酯生理鹽水溶液；陽(yáng)性對(duì) 照藥物組CY的濃度為15 ng/ml;每批實(shí)驗(yàn)同時(shí)設(shè)生理鹽水對(duì)照孑L。各組給藥后， 分別再繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)后，對(duì)姜黃素癸酸酯、CY陽(yáng)性對(duì)照藥物組以及溶劑對(duì)照 組各取8孔，每孔加濃度為5 mg/ml的MTT20n1,繼續(xù)培養(yǎng)4小時(shí)，然后棄去培 養(yǎng)基，力口150Ml的DMSO充分溶解10分鐘，8頭加樣槍移取DMSO溶液加于另一 全新微孔培養(yǎng)板中，按MTT法在酶標(biāo)儀中測(cè)定570nm各孔的光密度(A )值， 抑制率按下式計(jì)算
抑制百分率=(A對(duì)照組-A實(shí)驗(yàn)組)/A對(duì)照組x 100 %
由下表1可見(jiàn)姜黃素癸酸酯對(duì)SGC-7卯1細(xì)胞有明顯抑制作用，在姜黃素 癸酸酯的濃度在1.00-50.0間的抑制率分別為1.8~78.3%。
表1姜黃素癸酸酯對(duì)人的SGC-7901細(xì)胞的抑制作用
濃度(jug/ml) 抑制率(％)
1.01.8
2.012.1
姜黃素癸酸酯5.043.8
10.057.9
50.078.3
CY1573,4
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的 限制，雖然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟 悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭示的技 術(shù)內(nèi)容作出些許更動(dòng)或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技
變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技:案的范圍々內(nèi)。
'口,' "5
1權(quán)利要求
1、一種長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其特征在于其具有下列結(jié)構(gòu)式其中R1和R2為氫或甲氧基；R3和R4各自獨(dú)立的選自C1-C50的烷基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其特征在于其中該長(zhǎng)效姜黃素衍生物的碳4', 4"位的基團(tuán)為C1-C50的飽和脂肪酸類或其酰類與姜黃素類物質(zhì)的碳4', 4"位羥基各自獨(dú)立的發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其特征在于其中該長(zhǎng)效姜黃素衍生物的碳4'，4〃位的基團(tuán)為Cl-C50的不飽和脂肪酸類或其酰類、芳香族脂肪酸類或其酰類與姜黃素類物質(zhì)的碳4',4"位羥基各自獨(dú)立的發(fā)生酯化反應(yīng)所形成的酯類。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的長(zhǎng)效姜黃素^"生物，其特征在于所述姜黃素類物質(zhì)是姜黃素、去曱氧基姜黃素或雙去曱氧基姜黃素。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其特征在于所述不飽和脂肪酸類包括棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸或二十二^^六烯酸。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或5所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物，其特征在于所述R3和R4各自獨(dú)立的為癸烷基、亞油酸基或水楊酸基。
7、 一種制備如權(quán)利要求1所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的方法，其特征在于其包括以下步驟1)稱取2 4 mmol姜黃素類物質(zhì)，溶解在二氧六環(huán)中，力口入0.3~0.73克的吡咬，然后將3.6~8.60 mmol的C1-C50的脂肪酸類、不飽和脂肪酸類及芳香族類或其酰類物質(zhì)逐滴加入到體系中，冰水浴反應(yīng)1 2小時(shí)；2)上述產(chǎn)物倒入到石油醚中過(guò)濾，將沉淀溶解在乙酸乙酯中，用lmol/L的鹽酸溶液洗滌兩次，再用々包和-友酸鈉溶液洗滌一次，加入無(wú)水碌iJ吏鈉干燥，然后過(guò)濾，將濾液旋干，得粗產(chǎn)物姜黃素烷基酯；3)將上述粗產(chǎn)物裝在硅膠柱中，使用7: 1的石油醚和氯仿洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，真空干燥得終產(chǎn)物姜黃素烷基酯。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，其特征在于所述冰水浴反應(yīng)過(guò)程通過(guò)薄層層析法檢測(cè)，3: l的氯仿和乙酸乙酯展開(kāi)。
9、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，其特征在于所述的脂肪酰類、不飽和脂肪酰類或芳香族酰類物質(zhì)各自分別為癸酰氯、亞油酰氯或水楊酰氯。
10、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的制備方法，其特征在于姜黃素類物質(zhì)是姜黃素、去曱氧基姜黃素或雙去曱氧基姜黃素。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種長(zhǎng)效姜黃素衍生物及其制備方法，其中，所述長(zhǎng)效姜黃素衍生物具有上述的結(jié)構(gòu)式，其中R1和R2為氫或甲氧基；R3和R4各自獨(dú)立的選自C1-C50的烷基。本發(fā)明的長(zhǎng)效姜黃素衍生物的緩釋效果優(yōu)于單純的姜黃素類物質(zhì)釋放效果，這使得姜黃素在體內(nèi)的利用度大大提高，同時(shí)提高了姜黃素的藥物活性，具有較高的醫(yī)用價(jià)值。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101671248SQ20081022206
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2008年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月8日
發(fā)明者于鳳華, 周衛(wèi)東, 庫(kù)寶善 申請(qǐng)人:北京鼎國(guó)昌盛生物技術(shù)有限責(zé)任公司