專利名稱：：用于治療高血壓的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物，屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，高血壓治療的理念也在不斷的發(fā)展變化，對(duì)于高血壓的治療不僅僅局限在降壓治療上，有效的預(yù)防和治療高血壓引起的一系列并發(fā)癥是高血壓治療更為重要的方面?，F(xiàn)在對(duì)高血壓的治療，提高患者的長(zhǎng)期生存率是更為重要的內(nèi)容，否則，血壓降低了，反而高血壓患者的生存率不能提高甚至?xí)档突颊叩纳媛?，這也就使得降壓治療失去了最根本的意義。也就是說(shuō)，高血壓治療的最終目標(biāo)是保護(hù)器官，降低血壓只是其中的一個(gè)手段。然而在現(xiàn)有的降壓藥物中，還沒(méi)有十分理想的符合現(xiàn)在高血壓治療理念的藥物問(wèn)世。高血壓已曰益成為現(xiàn)代都市人的一大健康殺手，不能不引起我們重視。高血壓病主要損害人體血管，它能促使動(dòng)脈管壁變硬，管腔變狹窄——即平時(shí)所說(shuō)的"動(dòng)脈硬化"。若高血壓并發(fā)糖尿病，則會(huì)加速、加重血管損害，使病情迅速惡化，應(yīng)該積極預(yù)防和治療高血壓及并發(fā)癥。氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。心肌和平滑肌的收縮依賴于細(xì)胞外鈣離子通過(guò)特異性離子通道進(jìn)入細(xì)胞。本品選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞，對(duì)平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，因此藥理作用逐漸產(chǎn)生。本品有高度的血管選擇性，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，并改善側(cè)枝循環(huán)，而且維持時(shí)間長(zhǎng)，在單獨(dú)使用時(shí)對(duì)頑固性高血壓治療容易引起反射性的心動(dòng)過(guò)速。本品還是外周動(dòng)脈擴(kuò)張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。將胰島素增敏劑用于高血壓的治療，尤其是和氨氯地平或者左旋氨氯地平聯(lián)合使用來(lái)治療高血壓，還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道。目前的噻唑烷二酮類胰島素增敏劑主要是包括羅格列酮、吡格列酮，環(huán)格列酮等?，F(xiàn)今對(duì)于高血壓的治療，單一藥物往往不能夠取得理想的療效，并且對(duì)高血壓并發(fā)癥也得不到有效的控制和預(yù)防，臨床上常常將兩種或兩種以上藥物聯(lián)合使用。但將哪兩種或哪幾種藥物聯(lián)合使用，卻是需要好好進(jìn)行研究考察的！胰島素增敏劑有一個(gè)劑量依賴性的不良反應(yīng)就是水鈉潴留，而這可能會(huì)影響到其它降壓藥物的降壓效果。是否可以聯(lián)合使用，應(yīng)該進(jìn)行較為仔細(xì)和系統(tǒng)的研究?！哐獕褐委煹淖罱K目的是保護(hù)患者的重要生命器官，而不是將血壓的降低作為最終的目標(biāo)，所以降壓藥物的器官保護(hù)作用就顯得特別重要！
發(fā)明內(nèi)容通過(guò)對(duì)氨氯地平和噻哇垸二酮類胰島素增敏劑的長(zhǎng)期研究，以及對(duì)胰島素抵抗高血壓病的密切關(guān)注，我們將氨氯地平和噻唑垸二酮類胰島素增敏劑——吡格列酮進(jìn)行組合后，經(jīng)過(guò)對(duì)其進(jìn)行藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其治療胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓的效果最為理想，在協(xié)同性的降低收縮壓；減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)；有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。因此，本發(fā)明所提供的含有胰島素增敏劑的抗高血壓藥物組合物，突破了長(zhǎng)期以來(lái)臨床上抗高血壓治療的一個(gè)誤區(qū)，即單純追求降壓目標(biāo)，忽視了高血壓病人由于一些并發(fā)癥的存在而不能得到長(zhǎng)期生存率，使得對(duì)高血壓治療失去了其最根本的意義。通過(guò)氨氯地平分別與噻唑烷二酮類胰島素增敏劑羅格列酮、吡咯列酮，環(huán)格列酮的組合，并通過(guò)其藥效學(xué)試驗(yàn)，得出氨氯地平與吡咯列酮的組合效果最理想，副作用最小，所以首選此兩種藥物組合。氨氯地平與吡咯列酮的重量比為1:0.56。本發(fā)明組合物的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在下列幾個(gè)方面一、鈣拮抗劑氨氯地平或者左旋氨氯地平與胰島素增敏劑具有很好的協(xié)同降壓作用。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生，機(jī)制還不十分的清楚，與吡格列酮等的胰島素增敏作用沒(méi)有直接的關(guān)系。因?yàn)樵诎甭鹊仄交蛘咦笮甭鹊仄酱嬖诘那闆r下，胰島素增敏劑的降壓作用并不是和他們的劑量具有很好的線性關(guān)系。二、本發(fā)明的組合物與傳統(tǒng)的抗高血壓藥物相比較，可以較好的降低高血壓大鼠的血液粘度，調(diào)控凝血纖溶系統(tǒng)的活性，降低血栓形成和其它心腦血管病并發(fā)的幾率，作用機(jī)理還需進(jìn)一步研究。三、長(zhǎng)期使用本發(fā)明的組合物，對(duì)SHR大鼠長(zhǎng)期的卒中發(fā)作產(chǎn)生了積極的作用，這預(yù)示著對(duì)高血壓患者的長(zhǎng)期生存率必將產(chǎn)生有益的影響，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響，這也是本發(fā)明所解決的最具有意義的臨床治療問(wèn)題?？傊?，本發(fā)明含有胰島素增敏劑的抗高血壓組合物對(duì)于高血壓的治療具有革命性的意義，本發(fā)明的組合物所取得的長(zhǎng)期臨床療效在高血壓治療史上是前所未有的。研究結(jié)果表明，各組與模型組均有顯著性差異。復(fù)方2組和復(fù)方3組與氨氯地平組比較有顯著性差異，說(shuō)明氨氯地平和吡格列酮復(fù)方組對(duì)SHR大鼠有很好的協(xié)同降壓效果。結(jié)果表明，SHRsp發(fā)生卒中前常出現(xiàn)食量減少，體重減輕。由表2可見，6組大鼠在8周齡時(shí)體重?zé)o明顯差異。分組給藥后，氨氯地平組、復(fù)方2組和復(fù)方3組大鼠體重持續(xù)增加，與同期模型組比較有顯著差異，復(fù)方1組14周齡的體重與同期模型組比較有顯著差異。而且隨著腦卒中的發(fā)作，模型組3只SHR中途死亡，氨氯地平組有l(wèi)只死亡，吡格列酮組有2只死亡，其他各組未發(fā)生死亡。這充分表明了高血壓復(fù)方組，特別是復(fù)方2組和復(fù)方3組對(duì)于S服大鼠的體重減輕和腦卒中死亡率都有很好的作用。結(jié)果表明，各組與模型組均有顯著性差異。復(fù)方組與氨氯地平組、吡格列酮組比較有顯著性差異，說(shuō)明氨氯地平和吡格列酮復(fù)方組對(duì)原發(fā)性高血壓SHR大鼠的血液粘度水平有很好的控制效果，并能有效的調(diào)控凝血纖溶系統(tǒng)活性。具體實(shí)施例方式現(xiàn)通過(guò)以下制劑實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。制劑實(shí)施例1按照本領(lǐng)域已知的方法制備復(fù)合片，每片含有下述成分；高血壓復(fù)方片劑苯磺酸氨氯地平2.5g鹽酸吡咯列酮22.5g其余藥用輔料為片劑制備的常用輔料。注所用苯磺酸氨氯地平、鹽酸吡咯列酮重量分別以氨氯地平、吡咯列酮計(jì)算。制備工藝按照片劑的常規(guī)制備工藝制備。制劑實(shí)施例2高血壓復(fù)方片劑馬來(lái)酸氨氯地平5g鹽酸吡咯列酮2.5g其余藥用輔料為片劑制備的常用輔料。注所用馬來(lái)酸氨氯地平、鹽酸吡咯列酮重量分別以氨氯地平、吡咯列酮計(jì)算。制備工藝按照片劑的常規(guī)制備工藝制備。制劑實(shí)施例3高血壓復(fù)方顆粒劑氨氯地平5g吡咯列酮30g其余藥用輔料為顆粒劑制備的常用輔料。制備工藝按照顆粒劑的常規(guī)制備工藝制備，制劑實(shí)施例4高血壓復(fù)方片劑馬來(lái)酸氨氯地平10g鹽酸吡咯列酮15g其余藥用輔料為片劑制備的常用輔料。注所用馬來(lái)酸氨氯地平、鹽酸吡咯列酮重量分別以氨氯地平、吡咯列酮計(jì)算。制備工藝按照片劑的常規(guī)制備工藝制備。制劑實(shí)施例5高血壓復(fù)方緩釋片氨氯地平5g吡格列酮20g羥丙甲基纖維素50g聚乙烯吡咯垸酮10—20g乳糖5—85g微粉硅膠l一10g80%乙醇溶液適量制備工藝將處方量的氨氯地平、吡格列酮和緩釋劑混合均勻加入80%乙醇溶液制粒，6(TC左右干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，異型沖壓片即可。制劑實(shí)施例6高血壓復(fù)方緩釋片氨氯地平5g吡格列酮25g羥乙基纖維素10—50g微晶纖維素l一80g乳糖5—85g硬脂酸鎂1—50g80%乙醇溶液適量制備工藝同實(shí)施例4。如有需要，片劑可用羥丙基甲基纖維素，滑石粉和著色劑等進(jìn)行薄膜包衣。制劑實(shí)施例7高血壓復(fù)方膠囊氨氯地平5g吡格列酮20g制備工藝按照膠囊的常規(guī)制備工藝制備。制劑實(shí)施例8高血壓復(fù)方緩釋膠囊氨氯地平5g吡格列酮35g羥乙基纖維素20—100g微晶纖維素5—40g乳糖5—85g80%乙醇溶液適量制備工藝按照緩釋膠囊的常規(guī)制備工藝制備。實(shí)施例9高血壓復(fù)方對(duì)SHR鼠的治療效果1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物S冊(cè)大鼠，雌雄各半，7周齡，150200g,試驗(yàn)溫度(20±1)°C，濕度40%70%，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程飲用0.9%鹽水及進(jìn)食常規(guī)飼料。..2、實(shí)驗(yàn)方法將40只7周齡S服大鼠常規(guī)飼料詞養(yǎng)1周，稱重并用BP2006A型小動(dòng)物血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量，常規(guī)尾動(dòng)脈法測(cè)定清醒動(dòng)物收縮壓，按血壓水平隨機(jī)分為6組，每組8只。第l組為模型組，同體積0.9%鹽水灌胃；第2組為左旋氨氯地平組，0.5mg/(kg.d)左旋氨氯地平；第3組為吡格列酮組，1.0mg/(kg.d);第4組為復(fù)方1組(左旋氨氯地平+吡格列酮)，0.5mg/(kg.d)左旋氨氯地平+1.0mg/(kg.d)吡格列酮；第5組為復(fù)方2組(氨氯地平+吡格列酮)，1.0mg/(kg.d)氨氯地平+0.5mg/(kg.d)吡格列酮；第6組為復(fù)方3組(左旋氨氯地平+吡格列酮)。0.5mg/(kg.d)左旋氨氯地平+3.0mg/(kg.d)吡格列酮。各組均為灌胃給藥。所有動(dòng)物均飲用0.9%的鹽水。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每日觀察動(dòng)物飲食、存活情況及行為活動(dòng)，每日測(cè)量體重，根據(jù)體重調(diào)整藥物用量；每2周進(jìn)行一次尾動(dòng)脈血壓測(cè)定。最后進(jìn)行血液粘度和凝血纖溶系統(tǒng)活性指標(biāo)測(cè)定。用LG-R-80F型血液粘度計(jì)測(cè)定血液粘度；用MC-4000測(cè)定血凝指標(biāo)，MC-2000測(cè)定D-二聚體。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果1、高血壓復(fù)方對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血壓的影響結(jié)果表明，氨氯地平和吡格列酮聯(lián)合使用對(duì)于SHR大鼠的血壓有很好的協(xié)同降壓效果。表l高血壓復(fù)方對(duì)S冊(cè)大鼠血壓的影響(n=8)(kPa)8組別8周齡10周齡12周齡14周齡模型組16.8±3.428.1±4.231.3±4.133.6±3.7左旋氨氯地平組16.4±4.125.0±2.927.9±3.130.0±3.6吡格列酮組16.6±2.928.0±3.631.0±2.732.3±2.1復(fù)方l組16.8±3.719.6±5.5"TH23.5±3.4"""24.6±3.3'復(fù)方2組16.5±5.620.2±4.()'■■24.0±4.4"'，"25.7土2.9'復(fù)方3組16.7±3.922.6±6.5"25.l土5.2"26.8±5.6'"與模型組比較，p<0.05，"與模型組比較,p〈0.01;T與左旋氨氯地平組比較p<0.05;"與吡格列酮組比較P〈0.05，"與吡格列酮組比較，p<0.01。2.高血壓復(fù)方對(duì)SHR血液粘度的影響結(jié)果表明，氨氯地平和吡格列酮復(fù)方組能很有效的協(xié)同降低SHR高血壓大鼠的血液粘度水平，作用機(jī)理尚不清楚，還需進(jìn)一步研究。表2高血壓復(fù)方對(duì)S服'血液粘度的影響(n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與模型組比較p<0.05，與模型組比較p<0.01.3.高血壓復(fù)方對(duì)凝血系統(tǒng)活性的影響結(jié)果表明，氨氯地平和吡格列酮聯(lián)合用藥后，有效的改善了SHR大鼠血液的高凝和高纖溶狀態(tài)，說(shuō)明氨氯地平和吡格列酮聯(lián)合用藥對(duì)于高血壓SHR大鼠的凝血纖溶系統(tǒng)活性水平有很好的控制效果，作用機(jī)理還需進(jìn)一步研究。表3高血壓復(fù)方對(duì)凝血系統(tǒng)活性的影響(n=8)組別PT/sAPTT/sTT/sEH二聚體/lig-L1模型組13.5±2.5145.6±5.3119.2±2.62362.3±62.5氨氯地平13.1±2.0345.3±4.6218.8±2.53350.3±55.7吡格列酮12.2±2.3243.2±4.7618.2±2.48330.3±50.2復(fù)方l組10.5±2.28"41.1±5.01*17.5±2.23"307.3±45.3"復(fù)方2組10.1±2.01*41.9±4.31"17.7±2.39"310.3±38.6#復(fù)方3組9.2±2.16"39.3±4.85*16.3士2.51'301.3±58.9*與模型組比較p〈0.05"與模型組比較p〈0.01實(shí)施例10高血壓復(fù)方對(duì)SHRsp大鼠的治療效果1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SHRsp大鼠，雌雄各半，7周齡，150200g，試驗(yàn)溫度(20±1)。C，濕度40%70%，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程飲用0.9%鹽水及進(jìn)食常規(guī)飼料。；2、實(shí)驗(yàn)方法將40只7周齡SHRsp大鼠常規(guī)伺料詞養(yǎng)1周，稱重并用BP2006A型小動(dòng)物血壓測(cè)量?jī)x測(cè)量，常規(guī)尾動(dòng)脈法測(cè)定清醒動(dòng)物收縮壓，按血壓水平隨機(jī)分為6組，每組8只。第1組為模型組，同體積0.9%鹽水灌胃；第2組為氨氯地平組，0.5mg/(kg.d)氨氯地平；第3組為吡格列酮組，1.0mg/(kg.d);第4組為復(fù)方1組(氨氯地平+吡格列酮)，0.5mg/(kg.d)氨氯地平+1.Omg/(kg.d)吡格列酮；第5組為復(fù)方2組(氨氯地平+吡格列酮)，1.Omg/(kg.d)氨+0.5mg/(kg.d)吡；第6組為復(fù)方3組(氨氯地平+吡格列酮)。0.5mg/(kg.d)氨+3.0mg/(kg.d)吡。各組均為灌胃給藥。所有動(dòng)物均飲用0.9%的鹽水。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，每日觀察動(dòng)物飲食、存活情況及行為活動(dòng)，每日測(cè)量體重，根據(jù)體重調(diào)整藥物用量；每2周進(jìn)行一次尾動(dòng)脈血壓測(cè)定。記錄6周試驗(yàn)中各組動(dòng)物腦卒中發(fā)作次數(shù)及首次發(fā)作時(shí)間。3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果高血壓復(fù)方對(duì)S服sp體重及存活情況的影響結(jié)果表明，S服sp發(fā)生卒中前常出現(xiàn)食量減少，體重減輕。由表4可見，6組大鼠在8周齡時(shí)體重?zé)o明顯差異。分組給藥后，氨氯地平組、復(fù)方2組和復(fù)方3組大鼠體重持續(xù)增加，與同期模型組比較有顯著差異，復(fù)方1組14周齡的體重與同期模型組比較有顯著差異。而且隨著腦卒中的發(fā)作，模型組3只SHR印中途死亡，氨氯地平組有2只死亡，吡格列酮10組有4只死亡，聯(lián)合用藥各組未發(fā)生死亡。這充分表明了高血壓復(fù)方組對(duì)于SHRsp大鼠的體重減輕和腦卒中死亡率都有很好的作用。表4高血壓復(fù)方對(duì)SHRsp體重及存活情況的影響(n=8)(g)組別8周齡9周齡.10周齡11周齡模型組168.6±14.0(8)176.5±14.0(8)170.2土14.9(8)166.4±12.0(8)氨氯地平組171.5±11.7(8)170.9±16.7(8)167.6±15.9(8)180.5±12.3(8)吡格列酮組171.5±12.7(8)173.2±13.3(8)169.3±12.9(8)167.7±10.3(8)復(fù)方l組171.6±14.2(8)171.8±11.0(8)164.6±9.1(8)179.2±11.5(8)復(fù)方2組170.5±11.2(8)171.3±15.4(8)164.3±11,8(8)179.3±9.6(8)復(fù)方3組170.9±12.3(8)173.2±11.6(8)163.8±8.9(8)180.2±11.3(8)表4(續(xù))組別12周齡13周齡14周齡模型組165.2士6.7i〔7)160.1±6.9(6)155.4±5.6(5)氨氯地平組181.9±16.2(8)184.3±15.0(7)188.5±3.7(6)吡格列酮組166.5±13.2(7)161.3±10.2(6)157.6±9.7(4)復(fù)方l組176,3土12.5(8)170.3±12.1(8)170.6±10.0(8)復(fù)方2組183.6±16.3(8)186.7±11.5(8)190.2±10.5(8)復(fù)方3組190.5±15.4(8)，k198.6±16.3(8)204.8±4.5(8)"與模型組比較,p<0.05;"與模型組比較，p〈0.01;*與氨氯地平組比較？<0.0權(quán)利要求1.一種治療高血壓的藥物組合物，其特征在于它的活性成分包含氨氯地平或者左旋氨氯地平和噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于噻唑垸二酮類胰島素增敏劑是吡格列酮。3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于氨氯地平或左旋氨氯地平與吡格列酮的重量比為l:0.56。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于氨氯地平還包括其藥用形式可用的鹽。5..如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于吡咯列酮還包括養(yǎng)藥用形式可用的鹽。6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于氨氯地平藥用形式可用的鹽是馬來(lái)酸鹽、苯磺酸鹽或其混合物。7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于吡咯列酮藥用形式可用的鹽是鹽酸鹽。8.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于它是片劑、顆粒劑、膠囊劑、緩釋制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療高血壓的藥物組合物，它包含氨氯地平與噻唑烷二酮類胰島素增敏劑——吡咯列酮，其重量比為1∶0.5～6，可制備成片劑、顆粒劑、緩釋片、膠囊劑。通過(guò)對(duì)其藥理學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)其治療原發(fā)性高血壓的效果最為理想，在降低收縮壓，降低高血壓大鼠的血液粘度，調(diào)控凝血纖溶系統(tǒng)的活性，減輕降壓藥物引起的不良反應(yīng)，有效增加高血壓患者的生存率等方面，取得了意想不到的效果。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101632666SQ20081014451公開日2010年1月27日申請(qǐng)日期2008年7月24日優(yōu)先權(quán)日2008年7月24日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司